碳青霉烯類抗生素

1、碳青霉烯類抗生素的碳青霉烯類抗生素的個性特點個性特點wdx碳青霉烯類抗生素歷史碳青霉烯類抗生素歷史 1976 年默克公司的科學家在卡特利鏈霉菌發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)天然的碳青霉烯類抗生素-硫霉素（thienamycin） 硫霉素化學極不穩(wěn)定，在溶液濃度較高及固態(tài)下極易分解失活 1979年獲得純度90%硫霉素樣品并確定其分子結構，成功判定其屬- 內酰胺類抗生素 1980年，將硫霉素氨基用亞胺甲基取代后，第一個可用于臨床的硫霉素瞇衍生物N-亞氨甲基硫霉素（亞胺培南）問世，與硫霉素相比， N-亞氨甲基硫霉素化學穩(wěn)定性及抗菌活性有明顯提升 1985年，亞胺培南正式上市，從此開啟了碳青霉烯類抗生素用于臨床的時代碳

2、青霉烯類抗生素歷史碳青霉烯類抗生素歷史 亞胺培南雖然較硫霉素化學穩(wěn)定，但仍易被腎脫氫肽酶I（DPH-I）滅活，需要與DPH-I抑制劑西司他汀合用 1993年，第二個碳青霉烯類抗生素帕尼培南上市 帕尼培南雖然對DPH-I穩(wěn)定性增加，但易在腎皮質蓄積導致腎毒性，需與促排劑倍他米隆合用 1994年，第一個對DPH-I穩(wěn)定，可單獨使用的碳青霉烯類抗生素美羅培南上市 研究發(fā)現(xiàn)，在碳青霉烯的1位上導入甲基，可使其對DPH-I穩(wěn)定性提高，從此，新開發(fā)的碳青霉烯均可單獨碳青霉烯類抗生素歷史碳青霉烯類抗生素歷史 Approved for clinical use Meropenem (FDA approval

3、1996) Ertapenem (FDA approval 2001, since approved for multiple indications) Doripenem (FDA Approval 2007) Panipenem/betamipron (Japanese approval 1993) Biapenem (Japanese approval 2001) Tebipenem（ Japanese approval 2009) Unapproved/experimental Lenapenem Tomopenem Benapenum(百納培南百納培南 ) 我國的1.1類新藥 前期研

4、究提示 Benapenem 有強大的體內外抗菌活性及良好的安全性 半衰期長，可一天一次給藥 抗菌作用與 Meropenem相當，但劑量及給藥次數(shù)較Meropenem少 化學穩(wěn)定性較 ertapenem穩(wěn)定，常溫儲存即可 目前處于 I 期臨床研究（2015年） 。State Food and Drug Administration Grants Approval for Clinical Studies to Sihuan Pharmaceuticals Innovative Drug - Benapenem 碳青霉烯分類碳青霉烯分類 尚未有公認，文獻上常見分類有 按1位上是否導入甲基分為： 1

5、位甲基化碳青霉烯：美羅培南、厄他培南等 1位無甲基碳青霉烯 ：亞胺培南、帕尼培南 按抗非發(fā)酵菌活性大小分為： 抗非發(fā)酵菌碳青霉烯(2組）：多尼培南、亞胺培南、美羅培南、比阿培南（有爭議，有文獻將其劃歸1組，多數(shù)認為有中等活性） 抗非發(fā)酵菌較弱碳青霉烯（1組）：厄他培南、帕尼培南 口服碳青霉烯：泰吡培南酯 按對DPH-I 穩(wěn)定性及C2位側鏈修飾結構分為： 第一代：亞胺培南、帕尼培南 第二代：美羅培南、比阿培南 新型：厄他培南、 多尼培南碳青霉烯分類碳青霉烯分類tomopenem, 未上市碳青霉烯類碳青霉烯類(carbapenem)與青霉烯與青霉烯(penem)目前國內臨床常用的法羅培南屬青霉烯類

6、，其與碳青霉烯類區(qū)別在于C4（C1)位為硫，抗綠膿桿菌活性明顯降低法羅培南碳青霉烯類抗生素的構效關系碳青霉烯類抗生素的構效關系 6位羥乙基側鏈的反式構象使該類化合物具有超廣譜的、極強的抗菌活性，以及對-內酰胺酶高度的穩(wěn)定性，對頭孢菌素耐藥菌仍可發(fā)揮優(yōu)良抗菌作用 C2位氨基與抗包括綠膿桿菌在內的革蘭氏陰性桿菌活性有關，也與其中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、腎毒性及化學穩(wěn)定性有關臨床常用的碳青霉烯化學結構差異臨床常用的碳青霉烯化學結構差異 美羅培南、厄他培南： 1位甲基化 美羅培南：2位為吡咯烷醚，其中的仲胺為堿性基團 厄他培南：間位羧基苯胺取代美羅培南的二甲氨基，減少堿性 亞胺培南、帕尼培南： 1位無甲基化

7、2位側鏈都含瞇基，帕尼培南為環(huán)瞇基，末端均含有亞胺基團。比阿培南比阿培南美羅培南美羅培南多尼培南多尼培南厄他培南厄他培南臨床常用的碳青霉烯藥動學參數(shù)臨床常用的碳青霉烯藥動學參數(shù)臨床常用的碳青霉烯抗菌譜臨床常用的碳青霉烯抗菌譜 抗菌譜包括 Gram-positive bacteria 及Gram negatives 和 anaerobic species 對MRSA、 屎腸球菌 及 嗜麥芽窄食單胞菌 無效 厄他培南、帕尼培南無抗 Pseudomonas 及 Acinetobacter baumannii 活性 對糞腸球菌 Ertapenem無效，其他品種不確定臨床常用的碳青霉烯與臨床常用的碳青霉

8、烯與PBP結合力結合力 imipenem 與PBP 1a and 1b親和力比其他品種強2-4倍 對PBP2， 均有良好親和力，但以doripenem較佳 meropenem 與PBP3 親和力最高，其次為 doripenem，imipenem 最差 PBP5: imipenem最強 PBP6: meropenem最強 Imipenem 較其他品種更易穿過細菌細胞壁，更快與 PBP結合 所有品種均不能與MRSA的 PBP2a很好結合 ，與 屎腸球菌 PBP5結合性也較差臨床常用的碳青霉烯抗革蘭氏陰性菌區(qū)別臨床常用的碳青霉烯抗革蘭氏陰性菌區(qū)別 一般說來，對于革蘭氏陰性菌，doripenem 與

9、meropenem 的MICs 較ertapenem 及 imipenem 低4-8倍 對 奇異變形桿菌 及 沙雷氏菌 ，doripenem 的抗菌活性不及 meropenem 及 ertapenem 但優(yōu)于 imipenem 對于A. baumannii ，imipenem 較 meropenem稍強，但對于產OXA-58碳青霉烯酶的 A. baumannii ， doripenem 抗菌活性較 imipenem 及 meropenem強 Doripenem 體外抗P. aeruginosa 活性較 meropenem強，有研究顯示，對meropenem耐藥的P. aeruginosa 中，

10、約30%菌株對Doripenem 仍敏感臨床常用的碳青霉烯體外抗菌活性臨床常用的碳青霉烯體外抗菌活性臨床常用的碳青霉烯體外抗菌活性臨床常用的碳青霉烯體外抗菌活性臨床常用的碳青霉烯體外抗菌活性臨床常用的碳青霉烯體外抗菌活性臨臨床床常常用用的的碳碳青青霉霉烯烯體體外外抗抗菌菌活活性性產氣腸桿菌 陰溝腸桿菌 臨臨床床常常用用的的碳碳青青霉霉烯烯體體外外抗抗菌菌活活性性弗羅因德（氏）枸櫞酸桿菌 氣單胞菌屬 粘質沙雷菌 多形類桿菌 普雷沃菌屬 梭桿菌 產氣莢膜梭狀芽胞桿菌 腐生性葡萄球菌 普通變形桿菌 雷特格氏變形桿菌 普羅威登斯菌 結腸炎耶爾森桿菌 NoImage臨床常用的碳青霉烯對產酶菌區(qū)別臨床常用

11、的碳青霉烯對產酶菌區(qū)別 對產酶菌，Imipenem, meropenem 及ertapenem略有不同 ertapenem 似乎對酶欠穩(wěn)定：對產 ESBL的E. coli 及 Klebsiella pneumoniae，imipenem, meropenem及doripenem 的MICs 無變化，但 ertapenem 會升高1-2倍，對產 AmpC 的腸桿菌屬細菌及 粘質沙雷菌, ertapenem 的 MIC盡管仍屬敏感范圍，但可升高4倍臨床常用的碳青霉烯對產酶菌區(qū)別臨床常用的碳青霉烯對產酶菌區(qū)別碳青霉烯聯(lián)合用藥的體外試驗結果碳青霉烯聯(lián)合用藥的體外試驗結果洋蔥伯克霍爾德菌洋蔥伯克霍爾德菌

12、 合成抗菌肽黏菌素E 碳青霉烯聯(lián)合用藥的體外試驗結果區(qū)別碳青霉烯聯(lián)合用藥的體外試驗結果區(qū)別表中顯示： 亞胺培南與氨基糖甙類或多粘菌素聯(lián)合使用對不動桿菌無協(xié)同作用，亞胺培南或美羅培南與抗菌肽聯(lián)合使用對銅綠假單胞菌無協(xié)同作用 亞胺培南與替加環(huán)素或氨基糖甙類對產ESBL的大腸桿菌及克雷伯肺炎桿菌無協(xié)同作用 與喹諾酮類、糖肽類藥物、大環(huán)內酯及舒巴坦存在協(xié)同作用doripenem和各種抗菌藥物 如amikacin、SMZco 、levofloxacin、daptomycin 及 linezolid聯(lián)合使用顯示出良好安全性及協(xié)同作用碳青霉烯耐藥差異碳青霉烯耐藥差異 Imipenem受膜通透性改變、OprD

13、 porin 缺失影響最大，導致耐藥出現(xiàn)；其他品種也可因OprD porin 缺失出現(xiàn)MIC升高，但可能仍在敏感范圍，但若同時存在OXA beta-lactamases產生，則表現(xiàn)出耐藥 Meropenem是外排泵（MexA-MexB-OprM pump system）的底物， MexA-MexB-OprM過度表達可出現(xiàn)低水平耐藥，但若同時存在OprD porin 缺失，則表現(xiàn)出高水平耐藥； Imipenem不受外排泵存在的影響碳青霉烯給藥方法區(qū)別碳青霉烯給藥方法區(qū)別 厄他培南半衰期長，可一天一次給藥，其他品種需每天給藥2次以上 Imipenem穩(wěn)定性欠佳，因此不能輸注時間過長，應3060-m

14、in 輸注完碳青霉烯碳青霉烯CNS 毒副作用毒副作用 亞胺培南引起癲癇發(fā)作在危重患者中發(fā)生率為3%, 在兒童腦膜炎患者中達33%。帕尼培南驚厥發(fā)生率0.3%; 致意識障礙發(fā)生率為0. 01%, 較亞胺培南低。 美羅培南和艾他培南一般不引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性 。 有文獻認為，比阿培南與其他已上市的碳青霉烯類抗生素相比，其腎毒性幾乎為零，且無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性亞胺培南亞胺培南/西司他丁與美羅培南用藥病例的癲癇發(fā)作率西司他丁與美羅培南用藥病例的癲癇發(fā)作率Ref.: Am. J. Med., 84: 911-918, 1988中樞神經(jīng)疾病中樞神經(jīng)疾病史史腎功能障礙腎功能障礙亞胺培南給藥量亞胺培南給藥量癲癇

15、發(fā)作率癲癇發(fā)作率2g/天0.5g q6h32.120.02g/天0.5g q6h24.411.32g/天0.5g q6h11.8 2.62g/天0.5g q6h1.30.3亞胺培南亞胺培南/西司他丁與美羅培南用藥病例的癲癇發(fā)作率西司他丁與美羅培南用藥病例的癲癇發(fā)作率亞胺培南在較高劑量的時候，無法保持良好的安全性，癲癇發(fā)作率明顯升高出于安全性的考慮，美平每日最大使用劑量出于安全性的考慮，美平每日最大使用劑量6g，亞胺培南每日最大使用劑量亞胺培南每日最大使用劑量4gImipenem未被 US FDA 批準用于腦膜炎在腎衰及有結構性腦病者中易引起驚厥抗 P. aeruginosa and Acine

16、tobacter spp.活性強，抗 Gram-positive bacteria 作用較其他碳青霉烯略強成人腎功正常者推薦劑量 250 mg to 1 g，每 68 h1次.肌酐清除率小于 50 mLmin 或體重小于 70 kg者需調整劑量不得與阿昔洛韋聯(lián)用Imipenem 用于治療P. aeruginosa期間可出現(xiàn)carbapenem-specific OprD porin 缺失而出現(xiàn)耐藥， 發(fā)生率可達25% 以上，從而導致難治性感染。腸桿菌屬也可在治療期間也可發(fā)生OprD 缺失，但不常見 在體內組織及體液中分布廣泛 ，70%經(jīng)腎排泄，10 h 完全排出，即使每6小時給藥一次，也無體內

17、蓄積發(fā)生 穩(wěn)定性欠佳（10% degradation at 25度 after 3.5 h），因此不能輸注時間過長，應3060-min 輸注完Meropenem抗菌活性及抗菌譜與Imipenem類似 (包括P. aeruginosa and Acinetobacter spp.)，但對Gram-negative aerobic bacteria 活性稍強獲US FDA 批準可用于3個月以上兒童及成人腦膜炎成人腎功能正常者推薦劑量為 500 1000 mg，每 8 h一次,，每日劑量達6 g也屬安全肌酐清除率小于 50 mLmin者應調整劑量是P. aeruginosa的多藥外排系統(tǒng)MexAB

18、OprM底物，外排系統(tǒng)過度表達可升高 MIC of meropenem ，porin OprD 下調也可升高MIC of meropenem，但常不會表達出嚴重耐藥 b-lactamase、 outer membrane proteins, like OprD下調及 efflux system, such as MexAB OprM同時存在可導致meropenem 明顯耐藥美羅培南與丙戊酸鈉合用可使后者的血藥濃度降低, 導致癲癇發(fā)作Meropenem Meropenem 主要經(jīng)腎排泄, with 5075% 為原形排泄， 25% 為無抗菌活性的開環(huán)b-lactam 代謝物 有人通過使用mero

19、penem as a 3-h infusion 來試圖改善對耐藥菌的療效Ertapenem 約80%經(jīng)腎排泄，半數(shù)為原形，半數(shù)為開環(huán)代謝物，約 10% 經(jīng)糞排泄 較imipenem and meropenem半衰期長，可方便地一天給藥一次 是兒童及成人復雜社區(qū)獲得性細菌感染的重要經(jīng)驗用藥 無抗 non-fermenting Gram-negatives such as P. aeruginosa and Acinetobacter spp.活性，所以 不能用于某些院內感染 Ertapenem 有研究提示可作為腹部手術的潛在術前預防手術部位感染藥物 體外藥敏顯示，與其他碳青霉烯類不同，對某些產E

20、SBLs 細菌活性下降 腸桿菌科對ertapenem耐藥最常見的方式為AmpC production and porin loss并存 ，在 ESBL-producing Klebsiella pneumoniae 株常見Ertapenem 有抗厭氧菌活性，特別適用于多種微生物混合感染的單藥治療方案 雖然可進入腦脊液，但未獲批準用于細菌性腦膜炎 不會增加 imipenem-resistant P. aeruginosa 腎功能正常的成人推薦劑量為1000 mg, intravenously or intramuscularly, once daily，對肌酐清除率小于 30 mLmin 或透析

21、病人，500 mg ，once daily Doripenem 體外兼具 imipenem against Gram-positive pathogens 及 meropenem against Gram negative pathogens 特點 類似meropenem ，24 h 75%經(jīng)腎清除 對ESBL- 及AmpC-producing腸桿菌科細菌有較好活性 對 P. aeruginosa的 MICs 較其他antipseudomonal agents低，有相當部分對其他 碳青霉烯耐藥的P. aeruginosa （MIC4 mgL）仍對本品敏感Doripenem 與其他 antips

22、eudomonal agents（ including other carbapenems）相比， 體外試驗顯示細菌自發(fā)對doripenem 耐藥率低，當和 aminoglycoside 聯(lián)合使用， doripenem 選擇出的P. aeruginosa 耐藥情況進一步降低 和各種antimicrobial agents如amikacin、SMZco 、 levofloxacin、 daptomycin 及 linezolid)聯(lián)合使用顯示出良好安全性及協(xié)同作用 發(fā)生驚厥風險性較imipenem低 穩(wěn)定性好，適合延長滴注(3 h)以減少耐藥性出現(xiàn)及提高療效Razupenem (PTZ-601) 廣譜注射用碳青霉烯類，屬第三組別 主要目的在于作為對常用抗菌藥物耐藥菌的替代藥物 顯示出良好的廣譜抗菌活性，但因Phase II clinical trials出現(xiàn)較高毒副反應而引發(fā)是否有必要開發(fā)的爭議Tomopenem(RO4908463/CS-023) 屬第三組別 體外顯示出強大的廣譜抗菌活性，包括 beta-lactam-敏感及耐藥的細菌、 MRSA、 ceftazidime-resistant Pseudomonas aeruginosa及 ex