肝內膽汁淤積的診斷步驟與治療要點

1、肝內膽汁淤積的診斷步驟與治療要點賈繼東慢性肝病伴肝內膽汁淤積（IHC)發(fā)生率M. Bartolini, I P. Almasio,et,al.Multicentre Survey of the Prevalence of Intrahepatic Cholestasis in 2520 Consecutive Patients with Newly Diagnosed Chronic Liver Disease.Drug Investigation 4 (Suppl. 4): 83-89, 1992膽汁淤積發(fā)生機制BA健康志愿者(nmol/L)膽汁淤積患者(nmol/L)CDCA2575684

2、60TCDCA12022165784370GCDCA776112285355734CCA180475448713419GCA233565622215714UDCA138252011TUDCA517522 未妊娠婦女妊娠婦女正常膽汁淤積(n=20)(n=38)(n=39)總膽汁酸(mol/L) 5.70.46.60.362.18.2膽酸的比率 甘氨酸/牛磺酸1.60.21.40.10.80.1 初級膽酸/次級膽酸1.80.12.00.17.10.7 三羥基膽酸/二羥基膽酸0.50.10.60.12.40.2 膽酸/鵝去氧膽酸 0.90.11.10.14.00.3膽汁酸潴

3、留是膽汁淤積的共同病理機制未妊娠婦女、妊娠婦女、妊娠期肝內膽汁淤積患者的血清膽汁酸比例構成健康志愿者和肝外膽汁淤積患者的血清主要膽汁酸比例構成常見慢性肝內膽汁淤積的分類慢性肝內膽汁淤積原發(fā)性膽汁淤積繼發(fā)性膽汁淤積 原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC) 原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC) IgG4相關膽管炎(IAC) ABCB4基因突變 進行性家族性肝內膽汁淤積 (PFIC) 妊娠期肝內膽汁淤積 (ICP) 酒精性肝病 (ALD) 非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 慢性病毒性肝炎 藥物性肝損傷（DILI)繼發(fā)性硬化性膽管炎（SSC)Christoph Jngst, Thomas Berg, Jun Chen

4、g, Richard M. Green, Jidong Jia,et,al,Intrahepatic cholestasis in common chronic liver diseases, Eur J Clin Invest. 2013 Oct;43(10):1069-83.ALP異常證實ALP異常為肝源性GGT和/或直接膽紅素升高病史、查體、超聲超聲正常，無明確臨床線索超聲異常膽管擴張或局部病變，和/或明確的臨床線索強烈提示診斷進一步行特異性檢查明確診斷AMA-ANAAMA和PBC特異性ANA(-)AMA或PBC特異性ANA(+)(PBC)用藥史(-)用藥史(+)肝活檢停藥觀察正常膽管或

5、其他損傷MRCP超聲內鏡正常狹窄(硬化性膽管炎)不懷疑硬化性膽管炎 懷疑硬化性膽管炎觀察ERCP成人膽汁淤積性疾病常規(guī)診斷路徑第一步第二步第三步第四步第五步段維佳 摘譯 ，賈繼東審校，2009年歐洲肝病學會膽汁淤積性肝病的診治指南簡介臨床肝膽病雜志 2009年第25卷第6期自身抗體 AIH PBCPSCAMA陰性PBC一般自身抗體ANA 抗SMA 00000120%30% 20%30% +抗 LKM13%-4% pANCA60%90% 95% RF 50% 50%肝臟相關自身抗體 抗-ASGPR 80% 90%抗-SLA/LP30%抗-LC120%25%自身抗體比較ANA：抗核抗體(anti-

6、nuclear antibody)SMA：抗平滑肌抗體(smooth muscle antibody)LKM1：I型肝-腎微粒體抗體(type 1 liver-kidney microsomal antibodies)pANCA：抗中性粒細胞胞質抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies)ASGPR：肝唾液酸糖蛋白受體(hepatic asialoglycoprotein receptor)SLA/LP：可溶性肝抗原(soluble liver antigen)LC1： 肝細胞質抗原 (liver cytosolic antigen)自身免疫性抗體檢測的

7、應用獲取AMA和ANA樣本AMA+/ANA-AMA+/ANA+AMA-/ANA-AMA-/ANA+膽管造影膽管造影初步診斷 PBC考慮肝活檢肝活檢考慮PBC/重疊綜合征正常異常異常正常藥物引起病毒性肝炎全身性疾病感染結節(jié)病淀粉樣變淋巴瘤PSC繼發(fā)性硬化性膽管炎艾滋病 膽管疾病自身免疫性膽管疾病肝活檢T.Perez Fernandez,P.Lopez Serrano elt.Diagnostic and therapeutic approach cholestatic liver disease.Revista Espanola DE Enfermedades Digestivas Copyri

8、ght 2004 Aran Ediciones,S.L.肝內膽汁淤積性肝病的治療肝內膽汁淤積的常見治療方法 膽汁酸藥物（TUDCA、UDCA) S-腺苷蛋氨酸( SAMe) 磷脂酰膽堿 免疫抑制劑 肝酶誘導劑 (PFIC) 考來烯胺 （減輕瘙癢癥狀） 受體拮抗劑阿片受體拮抗劑(如納洛酮、納曲酮、納美芬等) 中藥茵梔黃、苦黃、巖黃連等具有消炎利膽、清熱利濕） 病因治療（針對性） 癥狀治療（分階段、個體化） 藥物治療 其他方式 ERCP 肝移植 血液凈化消除膽汁酸潴留是對癥治療重要目標免疫或化學機制導致的膽管損傷疏水性膽汁酸潴留疏水性膽汁酸加重膽管損傷細胞損傷、凋亡、壞死纖維化、肝硬化肝移植肝移植

9、 膽汁酸藥物等PBC的治療PBC的確診PBC診斷需至少符合以下3條標準中2條以上：存在膽汁淤積的生化學表現，主要為AKP水平升高；特異性自身抗體： AMA滴度1:100(國內標準)，陽性率超過90%； AMA對于診斷PBC的特異性超過95%； M2型AMA（抗PDC-E2）； 特異性ANA抗體：抗Sp100或gp210抗體。 組織學改變：典型改變?yōu)榉腔撔云茐男阅懝苎滓约靶∪~間膽管破壞PBC的治療UDCA、TUDCA是最有效的藥物早期生化應答對預測遠期療效有重要意義 應答標準： 巴黎標準： 治療1年后 Tbil1mg/dl(17mol/L) ALP 3ULN AST 2ULN 巴塞羅那標準：

10、治療1年后 ALP下降40%或降至正常對UDCA應答不佳需新藥物新方法PBC-AIH可加用糖皮質激素UDCA和TUDCA長期以來UDCA作為PBC的一線治療藥，取得較好臨床評價新藥TUDCA是UDCA與牛磺酸酰胺化的結合產物保護：低轉化率，較少被腸菌轉化吸收：主動轉運吸收活性：生理活性，直接起效極性：更強，水溶性，親水性更好側鏈牛磺酸基團的作用TUDCA結構式?；撬峄鶊F結合型膽汁酸具有一定優(yōu)勢，更好的新一代膽汁酸藥物1.Frank Dombrowski1, et al,Tauroursodeoxycholic acid inserts the bile salt export pump int

11、o canalicular membranes of cholestatic rat liver，Laboratory Investigation (2006) 86, 1661742.Ursodeoxycholic Acid in Cholestatic Liver Disease: Mechanisms of Action and Therapeutic Use Revisited3.Ulrich Beuers,Tauroursodeoxycholic Acid Stimulates Hepatocellular Exocytosis and Mobilizes Extracellular

12、 Ca+ Mechanisms Defective in Cholestasis,liver Center and department of internal medicine, Yale university school of medicine.上調上調表達表達增強增強活性活性促進促進內插內插TUDCA可促進毒性膽汁酸以及結合型膽紅素的轉運與排泌Bsep:膽鹽輸出泵，轉運膽汁酸 Mrp2：多耐藥相關蛋白2，轉運膽汁酸和結合型膽紅素膽汁酸藥物調控膽汁排泌的分子機制膽汁酸藥物可抑制疏水性膽汁酸毒性1.Schoelmerich J, et al. Influence of hydroxylat

13、ion and conjugation of bile salts on their membrane-damaging properties.Studies on isolate hepatocytes and lipid membrane vesicles. Hepatology 4,6661,19842.Cohen DE,Structure alterations in lecithin-cholesterol vesicles following interactions with monomeric and micellar bile salts: J.Lipid Research

14、31:55-70,19903.Heuman DM, et al. Ursodeoxycholate conjugated protect against disruption of cholesterol-rich membranes by bile salts. Gastroenterology 1994;106:1333-13414. Leuschner U,TUDCA and UDAC are incorporated into hepatocyte membranes:different sites,but similar effects.Ital.J.Gastroenterol.19

15、95;27:376-3775. Beuers U. Drug Insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis， Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006 Jun;3(6):318-28. 6.Marieke H. Schoemaker,Laura Conde de la Rosa,et al, Tauroursodeoxycholic Acid Protects Rat Hepatocytes From Bile Acid-Induced A

16、poptosis via Activation of ，Survival Pathways,H EPATOLOGY, June 2004大鼠肝細胞培養(yǎng)研究，以GCDCA為凋亡誘導劑，細胞培養(yǎng)體系分別加入不同類型膽汁酸進行測試細胞凋亡標志物活性6。1.TUDCA具有穩(wěn)定細胞膜結構的作用1，2，3，42.TUDCA通過不同的分子信號通道抑制疏水性膽汁酸誘導的凋亡5TUDCA治療PBC的臨床研究現有研究顯示：TUDCA改善PBC患者的生化指標,至少和UDCA一樣有效，并有較好的藥代數據。研究者設計受試者人數給藥方案評價標準結果不良反應Crosigniani等人隨機劑量效應研究24名患者500mg10

17、00mg1500mg三個劑量組治療6個月血清肝酶（AST、ALT、GGT、ALP）水平、血漿甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇以及膽汁酸組成測定以1000 mg/天和1500 mg/天的劑量治療后，高密度脂蛋白膽固醇顯著下降；以1000-1500 mg/天的劑量治療后，AST、ALT、GGT和ALP的水平顯著降低無嚴重不良反應Setchell等人隨機劑量效應研究藥物代謝動力學研究24名患者500 mg1000mg1500mg三個劑量組治療6個月膽汁和血清中膽汁酸測定膽汁中TUDCA含量從2.5%分別增至34.4%、32.8%和41.6%（500、1000、1500mg）甘氨酸/?；撬岜嚷蕪?/p>

18、1：9降至1：1（1500 mg TUDCA），石膽酸沒有增加未發(fā)現不良反應Invemizzi等人有關膽汁酸組成的與UDCA交叉對照研究12名患者日劑量為750 mg的TUDCA治療2個月+2個月洗脫+日劑量為750 mg的 UDCA治療2個月肝功能測定以及膽汁和糞便中膽汁酸的測定對比于UDCA，TUDCA引起膽汁酸組成發(fā)生更有利的變化，替換疏水性膽汁酸，增加親水性。TUDCA比UDCA更適于原發(fā)性膽汁性肝硬化的長期治療。未發(fā)現不良反應Larghi等人UDCA對照、交叉研究20名患者TUDCA -UDCA 12名UDCA -TUDCA 8名日劑量為500 mg的TUDCA治療6個月+3個月洗脫

19、+UDCA治療6個月血清肝酶定量測定結果證明，TUDCA在短期治療中與UDCA一樣安全有效未發(fā)現副作用TUDCA/UDCA治療PBC有效性和安全性的雙盲雙模擬、隨機、平行對照、多中心臨床試驗 從2009年9月至2012年7月，由首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院國家藥品臨床研究基地負責，北京、上海、廣州、杭州、武漢、昆明、成都和西安共計24家試驗中心參加，采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥平行對照方法進行III期臨床試驗，評價其臨床療效和安全性。 研究目的：以UDCA為對照，評價TUDCA治療PBC的有效性及安全性試 驗 組：?；切苋パ跄懰崮z囊，飯后口服，每日3次，每次1粒 熊去氧膽酸膠囊模擬藥，

20、飯后口服，每日3次，每次1粒 n=129對 照 組：熊去氧膽酸膠囊，飯后口服，每日3次，每次1粒 ?；切苋パ跄懰崮z囊模擬藥物，飯后口服，每日3次， 每次1粒，n=68 試驗藥物與對照藥物均為250mg/粒（有效成分）周 期：24 周TUDCA/UDCA治療PBC有效性和安全性的雙盲雙模擬、隨機、平行對照、多中心臨床試驗經過24周TUDCA或UDCA治療后，其有效率（ALP水平較基線下降40%以上）分別為55.81%和52.94%。n=129n=68結果和結論經過24周治療后試驗組和對照組血清ALP、血清膽紅素、GGT、ALT和AST水平較基線均有顯著下降次要療效指標對照基線均有顯著下降。ALP

21、總膽紅素GGTALTALP試驗組基線454.1225.41544.61105.25105.9324周287.6022.34305.7873.7170.37對照組基線466.9627.99545.88100.6095.9624周265.9221.43231.4061.5062.12結果和結論整個試驗過程中，試驗組和對照組均未發(fā)生嚴重不良事件，治療前后的血常規(guī)、腎功能和凝血功能的生化指標無顯著變化，這表明TUDCA治療劑量是安全的。牛磺熊去氧膽酸膠囊TUDCA治療PBC療效肯定，安全性好。結果和結論PSC的治療PSC治療的要點治療的主要目標：為PSC的相關并發(fā)癥，包括：脂溶性維生素缺乏、骨質疏松、

22、大膽管狹窄、膽管癌。肝移植是終末期PSC惟一有效的治療手段。藥物治療：1.UDCA（可改善生化指標，對PSC死亡率及肝移植率無改善， 2010AASLD 未推薦） 原因：可能與其低吸收率，石膽酸產生 TUDCA（主動吸收，代謝產物石膽酸較少）新的希望？2.免疫抑制劑（AASLD和EASL均不推薦，合并重疊綜合征除外）3.內鏡治療4.手術治療5.肝移植PBC和PSC臨床特征區(qū)別PBC和PSC的特征參數PBCPSC年齡年齡中位數50 歲(30-70)年齡中位數 30 歲性別90% 女性70% 男性臨床進程不斷進展不可預測但不斷進展相關疾病干燥綜合癥 (70%)炎性腸病(70%)硬皮病(5%)胰腺炎

23、 (25%)甲狀腺疾病 (20%)特發(fā)性纖維化疾病 (特發(fā)性腹膜后纖維化)血清學95% AMA 陽性0% to 5% AMA 陽性 (低滴度)20% ANA 陽性6% ANA 陽性60% ANCA 陽性82% ANCA 陽性放射影像學正常肝內、外膽管多發(fā)性狹窄和不規(guī)則擴張。彌漫性狹窄和狹窄段之間的擴張膽管形成典型的“串珠樣”改變膽管損傷小膽管增生,小葉間膽管消失匯管區(qū)小膽管消失伴輕度纖維化,AIH的治療AIH的治療 未達到指征：綜合評估、 個體化治療 抗炎保肝 甘草酸類藥物、水飛薊素 可降低ALT、AST及膽紅素水平，確切療效待證實 中藥1 白勺總苷 其它藥物 UDCA 、TUDCA1.張廣，

24、周金漢，自身免疫性肝炎中醫(yī)藥治療現狀，世界中醫(yī)藥，2010,5（1）75-6 標準治療：免疫抑制劑：潑尼松（或潑尼松龍）和硫唑嘌呤指標 絕對指征相對指征無1ALT 或AST 10ULN 10ULN 正?；蜉p度升高2ALT或AST 5ULN5ULN3丙種球蛋白2ULN2ULN 輕度升高4組織學改變 橋接壞死多小葉性壞死門脈周圍性肝炎 無活動性肝炎5癥狀明顯中度無6病情進展持續(xù)進展AIH的治療治療方案（劑量mg.d-1)療程療程聯合治療聯合治療單獨治療單獨治療強的松（龍）硫唑嘌呤強的松（龍）第一周305060第二周205040第三周155030第四周155030維持2年105020PBC和AIH臨

25、床特征區(qū)別自身免疫性肝炎原發(fā)性膽汁性肝硬化AIHPBC年齡中年女性中年女性抗原HLA-DR4HLA-DR8自身免疫性抗體檢測抗核抗體 ANA抗線粒體抗體AMA抗平滑肌抗體 ASMA生化檢查檢查血清IgG血清IgM膽酶升高并發(fā)癥各種自身免疫性疾病干燥綜合征類風濕關節(jié)炎慢性甲狀腺炎硬皮病治療類固醇激素TUDCA,UDCA肝移植用藥禁忌 類固醇激素PBC-AIH重疊綜合征的參考診斷標準藥物性膽汁淤積的治療藥物性膽汁淤積的治療 藥物幾乎可以引起所有類型的肝損傷，其中20%25%為膽汁淤積型肝損傷，其特點為AKP 2 ULN或R值（R為ALT/ULN與AKP/ULN的比值） 2，預后相對良好。 病史詢問

26、較困難，應反復追問近6周內的用藥史。 治療關鍵是停用和避免再次應用該種或同類的致肝損傷藥物，多數患者停藥后可逐漸恢復。 治療用藥可以選擇SAMe、UDCA、TUDCA1抗氧化劑（如還原型谷胱甘肽等）。對于免疫介導的藥物性膽汁淤積，可以考慮使用激素治療。藥物性膽汁淤積的治療張貝，?；切苋パ跄懰嶂委熌懼俜e型藥物性肝病的臨床療效，醫(yī)學信息2013臨 床 醫(yī) 學 年12月第26卷第12期(上) Medical Information. Dec. 2013. Vol. 26. No. 121.2方法兩組患者一旦確診為膽汁淤積型藥物性肝病，立即停用可疑的致病藥物。對照組：給予護肝、降酶等對癥治療，對照組給予維生素、多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽（GSH），靜脈滴注治療，劑量：1.