執(zhí)業(yè)中藥師輔導(dǎo)精華——中藥藥劑學(xué)第八章注射劑(附眼用溶液劑)

1、執(zhí)業(yè)中藥師輔導(dǎo)精華中藥藥劑學(xué)第八章 注射劑（附：眼用溶液劑)考試大綱：（一）基本要求特點(diǎn)與分類（1）特點(diǎn)（2）分類（二）熱原1.熱原及其基本性質(zhì)（1）熱原（2）基本性質(zhì)2.注射劑中污染熱原的途徑與去除方法（1）污染熱原的途徑（2）熱原的去除方法3.熱原與細(xì)菌內(nèi)毒素的檢查方法熱原檢查法與細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法的特點(diǎn)及應(yīng)用（三）注射劑的溶劑注射劑溶劑的種類（1）制藥用水的種類及其應(yīng)用（2）注射用水的制備及質(zhì)量要求（3）注射用油的質(zhì)量要求與精制（四）注射劑的附加劑常用附加劑的性能與選用（1）增加主藥溶解度常用附加劑的選用（2）防止主藥氧化常用附加劑的選用（3）調(diào)節(jié)滲透壓的常用附加劑、調(diào)節(jié)滲透莊的方法及計(jì)算

2、（4）常用的調(diào)整pH附加劑、抑菌劑、止痛劑（五）中藥注射劑的制備1.中藥注射用提取物的要求中藥注射用提取物的基本要求2.中藥注射劑提取物的制備方法（1）蒸餾法、水醇法與醇水法（2）去除藥液中鞣質(zhì)的方法（3）注射用中藥提取物的常用精制方法3.中藥注射劑的制備（1）制備工藝流程（結(jié)合典型品種）（2）注射劑容器的種類、規(guī)格及質(zhì)量要求（3）安瓿處理、藥液配制、濾過、灌封、滅菌、檢漏的方法與要點(diǎn)（六）輸液劑1.輸液劑的特點(diǎn)與種類（1）特點(diǎn)（2）種類2.輸液劑的制備（1）容器的處理（2）制備方法（七）其他注射劑1.注射用無菌粉末（1）質(zhì)量要求（2）制法2.混懸液型注射劑（1）質(zhì)量要求（2）制法3.乳狀液型

3、注射劑（1）質(zhì)量要求（2）制法（八）注射劑的質(zhì)量要求與檢查質(zhì)量檢查項(xiàng)目與要求（1）注射劑的質(zhì)量檢查項(xiàng)目（2）裝量、可見異物、不溶性微粒、注射用提取物的重金屬限度及無菌要求（九）眼用溶液劑眼用溶液劑的制備、質(zhì)量要求及影響療效的因素（1）質(zhì)量要求及附加劑（2）影響眼用溶液藥物療效的因素（3）制備要點(diǎn)第一節(jié) 概述學(xué)習(xí)要點(diǎn)：（1）特點(diǎn)（2）分類一、注射劑的含義與特點(diǎn)注射劑：藥材經(jīng)提取、純化后制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。優(yōu)點(diǎn)：注射劑藥效迅速，作用可靠。注射給藥適用于不宜口服的藥物，或不能口服給藥的病人；可以產(chǎn)生局部定位或延長(zhǎng)藥效的作用，有些注射液可用于疾病

4、診斷。缺點(diǎn)：使用不便且注射時(shí)會(huì)產(chǎn)生疼痛，使用不當(dāng)時(shí)，有一定危險(xiǎn)性；制備過程比較復(fù)雜，制劑技術(shù)和設(shè)備要求較高。二、注射劑的分類注射劑可分注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液。1.注射液 系指供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液或乳液型注射液。肌內(nèi)注射靜脈注射靜脈滴注：靜脈滴注用的大體積（除另有規(guī)定外，一般不小于100ml)注射液，又稱為輸液劑。2.注射用無菌粉末：供臨用前用適宜的無菌溶液配制成溶液的無菌粉末或無菌塊狀物。可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注。3.注射用濃溶液：系指臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。第二節(jié) 熱原學(xué)習(xí)要點(diǎn)：1.熱原及其基本性質(zhì)；2.注射劑中污染熱

5、原的途徑與去除方法；3.熱原與細(xì)菌內(nèi)毒素的檢查方法一、熱原的含義與基本性質(zhì)1.熱原的含義熱原：是一種能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。藥劑學(xué)上的“熱原”通常是指細(xì)菌性熱原，是微生物的代謝產(chǎn)物致熱能力最強(qiáng)的是革蘭陰性桿菌所產(chǎn)生的熱原。真菌以至病毒也能產(chǎn)生熱原。廣義的熱原尚包括內(nèi)源性及化學(xué)性熱原等。含熱原的輸液注入人體約半小時(shí)后，病人所出現(xiàn)的發(fā)冷、寒顫、高熱、出汗和惡心嘔吐，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、休克，甚至危及生命的現(xiàn)象稱之為熱原反應(yīng)。由微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素是導(dǎo)致熱原反應(yīng)的最主要致熱物質(zhì)。內(nèi)毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成的高分子復(fù)合物，存在于細(xì)菌的細(xì)胞膜和固體膜之間，其中脂多糖（LPS)是內(nèi)毒素的主

6、要成分，具有特別強(qiáng)的致熱活性。2.熱原的基本性質(zhì)（1)耐熱性 在通常的滅菌條件下，熱原往往不能被破壞。一般采用180，34小時(shí)；250，3045分鐘；或650，1分鐘可徹底破壞熱原。（2)濾過性 熱原直徑為15nm，可通過一般濾器，甚至是微孔濾膜，孔徑小于1nm的超濾膜可除去絕大部分甚至全部熱原。（3)水溶性 熱原可溶于水，其濃縮的水溶液帶有乳光。（4)不揮發(fā)性 熱原具有不揮發(fā)性，但可溶于水蒸氣所夾帶的霧滴而帶入注射用水中。因此，蒸餾水器上附有隔沫裝置。（5)被吸附性 熱原可被活性炭、離子交換樹脂、石棉板等吸附。（6)其他 熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲波等所破壞。二、注射劑中污染熱原的途

7、徑與去除方法1.污染熱原的途徑（1)從溶劑中帶入 這是注射劑污染熱原的主要原因。如蒸餾器結(jié)構(gòu)不合理、操作不當(dāng)，或注射用水貯放時(shí)間過長(zhǎng)，可導(dǎo)致注射用水含有熱原。（2)從原輔料中帶入 生物制品，如右旋糖酐常因熱原去除不徹底而引起熱原反應(yīng)。易滋生微生物的原、輔料貯存時(shí)間過長(zhǎng)或包裝損壞均易污染熱原。（3)從容器、用具、管道與設(shè)備中帶入 配制注射劑的容器、用具、管道、濾器等，使用前清洗不徹底或滅菌不完全，均可污染熱原。（4)制備過程中污染 環(huán)境的潔凈級(jí)別達(dá)不到規(guī)定要求，或操作時(shí)間過長(zhǎng)，滅菌不及時(shí)或滅菌不徹底，包裝不嚴(yán)密等，都可能使注射劑污染熱原。（5)從輸液器中帶入 由于輸液用具污染熱原而發(fā)生熱原反應(yīng)。

8、2.熱原的去除方法（1)高溫法 耐熱器具潔凈干燥后于250維持30分鐘以上可以破壞熱原。（2)酸堿法 玻璃器具可采用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉溶液處理破壞熱原。（3)吸附法 活性炭具有較強(qiáng)的吸附熱原作用，同時(shí)兼有脫色、助濾作用。應(yīng)選用針用規(guī)格活性炭，常用量為0.10.5。此外，活性炭與白陶土合用也可除去熱原。（4)離子交換法 熱原分子上含有負(fù)電荷的磷酸根與羧酸根，強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂可吸附除去溶劑中的熱原。（5)凝膠濾過法 用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠濾過可除去注射用水中熱原。（6)反滲透法選 用三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜進(jìn)行反滲透可除去熱原。（7)超濾法 在常溫條件下，相對(duì)分子質(zhì)量較大的熱原能

9、被超濾膜截留除去。三、熱原與細(xì)菌內(nèi)毒素的檢查方法1.熱原檢查法 該法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判斷供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。其測(cè)定結(jié)果客觀準(zhǔn)確，是目前藥典法定的熱原檢查法，適用于大多數(shù)制劑的熱原檢查，但不宜用于放射性藥劑、腫瘤抑制劑等，且操作繁瑣、費(fèi)時(shí)。詳見2005年版中國(guó)藥典（一部)附錄A“熱原檢查法”。2.細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法（鱟試劑法) 系利用鱟試劑檢測(cè)或量化細(xì)菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法。該法快捷、簡(jiǎn)便、靈敏，適用于生產(chǎn)過程中的熱原控制以及不能應(yīng)用家兔進(jìn)行熱原檢測(cè)的品種。試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意防止產(chǎn)生假

10、陽(yáng)性或假陰性。詳見2005年版中國(guó)藥典（一部)附錄D“細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法”。第三節(jié) 注射劑的溶劑注射劑所用溶劑必須安全無害，并不得影響療效和質(zhì)量，一般分為水性溶劑和非水性溶劑。水性溶劑最常用的為注射用水，也可用0.9氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液。非水性溶劑常用植物油，主要為供注射用的大豆油，其質(zhì)量應(yīng)符合“大豆油（供注射用)”標(biāo)準(zhǔn)；其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。一、制藥用水的種類及其應(yīng)用1.飲用水 為天然水經(jīng)凈化處理所得的水?？勺鳛樗幉膬糁茣r(shí)的漂洗、制藥器具的粗洗用水，不得用作中藥注射劑、滴眼液等滅菌制劑用藥材的提取溶劑。2.制藥純水 系指飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜

11、方法制成的制藥用水，常用作中藥注射劑、眼用溶液等滅菌制劑所用藥材的提取溶劑；口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑；非滅菌制劑用器具的精洗用水。必要時(shí)亦用作非滅菌制劑用藥材的提取溶劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。3.注射用水 系指純化水經(jīng)蒸餾制得的制藥用水，可作為配制注射劑的溶劑或稀釋劑，靜脈用脂肪乳劑的水相及注射用容器的精洗。亦可作為眼用溶液配制的溶劑。4滅菌注射用水 為注射用水經(jīng)過滅菌所得的制藥用水，主要用作注射用無菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。二、注射用水（一)注射用水的制備注射用水制備的一般工藝流程：飲用水細(xì)過濾器電滲析裝置或反滲透裝置陽(yáng)離子樹脂床脫氣塔陰離子樹脂床混合樹脂床純化水多效

12、蒸餾水器熱貯水器（80) 注射用水。1.純化水的制備 常采用離子交換法、電滲析及反滲透法等方法。目前，國(guó)內(nèi)常采用電滲析法與反滲透法進(jìn)行原水的預(yù)處理，以減輕離子交換樹脂的負(fù)擔(dān)。（1)離子交換法 系指利用陽(yáng)、陰離子交換樹脂上的H+或0H-分別與水中存在的陽(yáng)離子（K+、Na+、Ca2+、M2+等)和陰離子（SO42-、Cl-、HCO3-、HSiO3-等)交換，除去這些離子，達(dá)到純化水的目的。（2)電滲析法 系指在特制的電滲析器中，水中的陰、陽(yáng)離子在外加電場(chǎng)的作用下，分別通過具有選擇透過性及良好導(dǎo)電性的陰、陽(yáng)離子交換膜（陰離子交換膜顯示強(qiáng)烈正電場(chǎng)，排斥陽(yáng)離子，只允許陰離子透過；而陽(yáng)離子交換膜則顯示強(qiáng)烈

13、的負(fù)電場(chǎng)，排斥陰離子，只允許陽(yáng)離子透過)，從而使水得到純化。（3)反滲透法 常用的反滲透膜有醋酸纖維膜（如三醋酸纖維素膜)和聚酰胺膜。反滲透膜在與飲用水相接觸時(shí)，表面選擇性地吸附水分子而排斥離子。這樣，在膜與飲用水的界面上將形成一層純水層，在施加壓力的情況下，界面上純水層中的純水便不斷通過毛細(xì)管而滲出，而制得純化水。2.注射用水的制備 目前制備注射用水常用多效蒸餾器。多效蒸餾器由多個(gè)蒸餾水器單體組成。通過汽化、冷卻、汽化、再冷卻等多次反復(fù)的過程制得注射用水。此種蒸餾水器出水溫度80以上，有利于蒸餾水的保存，符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)，且制備過程中不斷進(jìn)行熱交換，可連續(xù)操作，熱能利用率高。注射用水一般應(yīng)在

14、無菌條件下保存，并在制備12小時(shí)內(nèi)使用。（二)注射用水的質(zhì)量要求1.性狀 本品為無色的澄明液體；無臭，無味。2.pH 應(yīng)為5.07.0。3.細(xì)菌內(nèi)毒素 每1ml中含細(xì)菌內(nèi)毒素應(yīng)小于0.25EU。4.微生物限度 細(xì)菌、霉菌和酵母菌每100ml不得醫(yī)學(xué)敎育網(wǎng)搜集整理超過10個(gè)。5.其他 氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、二氧化碳、易氧化物、不揮發(fā)物與重金屬檢查應(yīng)符合規(guī)定。三、注射用（大豆)油本品系由豆科植物大豆種子提煉制成的脂肪油。1.質(zhì)量要求 大豆油（供注射用)應(yīng)為淡黃色的澄明液體，無臭或幾乎無臭，相對(duì)密度0.9160.922，折光率為1.4721.476，酸值不大于0.1，皂化值為1

15、88195，碘值為126140。（1)酸值 系指中和1g大豆油中含有的游離脂肪酸所需氫氧化鉀的重量（mg)。酸值的高低說明了油中游離脂肪酸的多少，反映出油的酸敗程度。（2)碘值 系指100g大豆油充分鹵化時(shí)所需的碘量（g)。碘值反映了油中不飽和鍵的多少，碘值高，則油中不飽和鍵多，易氧化，不適合注射用。（3)皂化值 系指中和并皂化1g大豆油中游離脂肪酸和所結(jié)合成酯類所需氫氧化鉀的重量（mg)。皂化值反映了油中游離脂肪酸和結(jié)合成酯的脂肪酸的總量，標(biāo)示著油的種類和純度。2.精制方法 植物油的精制過程為中和脫酸（加入氫氧化鈉溶液，保溫?cái)嚢?，至油皂分開)脫色除臭（加活性白陶土及活性炭保溫?cái)嚢瑁瑸V過至油液

16、完全澄明) 滅菌（150干熱滅菌12小時(shí))，并放冷至適宜溫度。第四節(jié) 注射劑的附加劑配制注射劑時(shí)，可根據(jù)藥物的性質(zhì)和配制要求，加入適宜的附加劑。所用附加劑應(yīng)不影響藥物療效，不干擾檢驗(yàn)，使用濃度不得引起毒性或過度的刺激。常用的主要有滲透壓調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、乳化劑等。一、增加主藥溶解度的附加劑為了提高注射液的澄明度，在確保注射劑安全有效的前提下，可考慮調(diào)節(jié)適宜的pH或添加適量的增溶劑或助溶劑，或使用混合溶劑。除另有規(guī)定外，供靜脈用的注射液，慎用增溶劑；椎管注射用的注射液，不得添加增溶劑。常用的增溶劑有聚山梨酯80、膽汁等；常用的潛溶劑有丙二醇、甘油、聚乙二醇300或400等。甘油是鞣質(zhì)和酚性

17、成分良好的溶劑，常使用一定濃度的甘油水溶液溶解該類成分。二、防止主藥氧化的附加劑1.抗氧劑 常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉和硫代硫酸鈉，一般用量為0.10.2。其中亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉常用于偏堿性藥液，亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉常用于偏酸性藥液。2.惰性氣體 常采用高純度的N2或C02置換藥液或容器中的空氣。使用C02時(shí)，應(yīng)注意其對(duì)藥液pH的影響。3.金屬離子絡(luò)合劑 如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉等。三、抑制微生物增殖的附加劑多劑量包裝的注射劑可加適宜抑菌劑，加有抑菌劑的注射液仍應(yīng)用適宜方法滅菌。靜脈輸液與腦池內(nèi)、硬膜外、椎管內(nèi)用的注射液，均不得加用抑菌劑。除另有規(guī)定外，.一次注

18、射量超過15ml的注射液，不得添加抑菌劑。常用抑菌劑為0.5苯酚、0.3甲酚、0.5三氯叔丁醇等。四、調(diào)整pH的附加劑一般注射液的pH允許在49之間，但同一品種注射劑的pH允許差異范圍應(yīng)不超過2.0，大量輸入的注射液pH應(yīng)近中性。常用調(diào)節(jié)pH的附加劑有鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。五、調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑凡與血漿、淚液滲透壓相同的溶液稱為等滲溶液。大量注入低滲溶液，可能導(dǎo)致溶血，因此大容量注射液應(yīng)調(diào)節(jié)其滲透壓。常用的調(diào)節(jié)滲透壓的附加劑有氯化鈉、葡萄糖等。調(diào)節(jié)滲透壓的方法有冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法、氯化鈉等滲當(dāng)量法和溶血測(cè)定法。1.冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法 血漿的冰點(diǎn)為-0.5

19、2，故冰點(diǎn)降低為-0.52的溶液即與血漿等滲。常用藥物的1水溶液的冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)，可查表得到。根據(jù)公式可以計(jì)算所需要加入滲透壓凋節(jié)劑的量，計(jì)算公式如下：式中，W配成100ml等滲溶液所需加入等滲調(diào)節(jié)劑的量，gml；未經(jīng)調(diào)整的藥物溶液引起的冰點(diǎn)下降度；b1（g/ml)等滲調(diào)節(jié)劑溶液所引起的冰點(diǎn)下降度。例1：配制1000ml冰點(diǎn)下降度為0.05某中藥注射液，問需要加多少氯化鈉才能調(diào)整為等滲溶液?根據(jù)題意，代入公式8-1：結(jié)果表明，需加8.1g的氯化鈉，可使該注射液成為等滲溶液。2.氯化鈉等滲當(dāng)量法 氯化鈉等滲當(dāng)量系指1g藥物相當(dāng)于具有相同等滲效應(yīng)的氯化鈉的克數(shù)，通常用E表示。如硼酸的E值為0.47，

20、即0.47g氯化鈉與1g硼酸呈相等的滲透壓效應(yīng)。根據(jù)以下公式計(jì)算：式中，G1、G2藥物的百分濃度；E1、E2藥物的氯化鈉等滲當(dāng)量。3.溶血測(cè)定法 系將紅細(xì)胞放在各種不同低濃度的氯化鈉溶液中，同時(shí)也放入某種待測(cè)藥物的不同濃度溶液中，凡溶血情況相同者則認(rèn)為它們的滲透壓也相同。溶血法測(cè)得的等滲溶液即為等張溶液。等張溶液系指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液。等張溶液能使紅細(xì)胞保持正常體積和形態(tài)。按冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計(jì)算出的等滲溶液，仍可能出現(xiàn)溶血現(xiàn)象。這是因?yàn)榧t細(xì)胞膜并非典型的半透膜，不僅溶劑分子能出入，有些溶質(zhì)（藥物)分子也能自由透過。只有注射液與紅細(xì)胞膜的張力相等，才不會(huì)產(chǎn)生溶血。0.9氯化

21、鈉溶液既是等滲溶液也是等張溶液。六、減輕疼痛的附加劑經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射時(shí)易產(chǎn)生疼痛的注射劑，為減輕其藥物本身或其他原因引起的刺激性，可酌加止痛劑。常用的止痛劑有苯甲醇、鹽酸普魯卡因等。第五節(jié) 中藥注射劑的制備一、中藥注射用提取物（一)中藥注射用提取物的要求中藥注射用提取物通常包括從中藥材中提取的有效成分、有效部位或復(fù)方的總提取物。按照中藥天然藥物注射劑基本技術(shù)要求（國(guó)食藥監(jiān)注2007743號(hào)規(guī)定）以有效成分制成的中藥注射劑，其純度應(yīng)達(dá)到90以上；以多成分制備的中藥注射劑，在測(cè)定總固體量（mgml)基礎(chǔ)上，要求結(jié)果明確成分的含量應(yīng)不低于總固體量的60%。（二)中藥注射用提取物的制備方法1.蒸餾法

22、含有揮發(fā)性成分的中藥注射劑的制備常采用水蒸氣蒸餾或直接水上蒸餾或與水共蒸餾，收集餾出液，必要時(shí)可重蒸餾一次，以提高餾出液的純度或濃度。2.水醇法和醇水法 根據(jù)有效成分的性質(zhì)，可用水醇法或醇水法進(jìn)行提取分離，并可選擇以下方法進(jìn)一步精制：（1)溶劑萃取法 系指利用有機(jī)溶劑選擇性地將有效成分進(jìn)一步分離富集的方法。（2)酸堿沉淀法 利用某些中藥有效成分與雜質(zhì)在酸、堿水溶液中溶解度不同的性質(zhì)，而除去水提液中的雜質(zhì)。（3)大孔樹脂吸附法 將中藥提取液經(jīng)大孔樹脂吸附，先用水或稀乙醇洗除雜質(zhì)，再用規(guī)定濃度的乙醇洗脫，獲得有效部位。（4)超濾法 將中藥浸提液預(yù)處理后，進(jìn)一步選擇適宜的超濾膜超濾精制。中藥注射液中

23、的鞣質(zhì)常用的去除方法有：改良明膠法（膠醇法)：即在水提濃縮液中加入明膠后，不濾過，而直接加乙醇處理，可減少明膠對(duì)某些有效成分的吸附；醇溶液調(diào)pH法：利用鞣質(zhì)可與堿成鹽，在高濃度乙醇中難溶而沉淀除去的方法；聚酰胺吸附法：系利用聚酰胺分子內(nèi)存在的酰胺鍵，可以與酚類、酸類、醌類、硝基化合物等形成氫鍵而有吸附作用的性質(zhì)，以達(dá)到去除鞣質(zhì)的目的。二、中藥注射劑的制備（一)制各工藝流程圖8-1 可滅藹小容量注射荊工藝流程示意圖（二)制備要點(diǎn)1.注射劑容器的種類、規(guī)格及質(zhì)量要求（1)種類 注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶（袋)等。（2)規(guī)格 按盛裝劑量分為單劑量、多劑量和大劑量容器。單劑量玻

24、璃小容器，俗稱安瓿，其形狀分為有頸安瓿和粉末安瓿，其容積通常有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml等規(guī)格。此外，還有曲頸安瓿。粉末安瓿供分裝注射用粉末或結(jié)晶性藥物用。多劑量容器系指玻璃瓶以橡膠塞封口。瓶口膠塞上另加鋁蓋密封，常用的有5ml、10ml、20ml、30ml及50ml等規(guī)格。大劑量容器常見的為輸液瓶，有500ml或1000ml等規(guī)格。（3)質(zhì)量要求 除另有規(guī)定外，容器應(yīng)符合有關(guān)藥用玻璃容器和塑料容器的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。容器用膠塞特別是多劑量注射液用的膠塞應(yīng)有足夠的彈性，其質(zhì)量應(yīng)符合有關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。2.安瓿的處理安瓿的處理工序：切割圓口灌水蒸煮洗滌干燥與滅菌。（1)安瓿的切割與圓口

25、 空安瓿切割時(shí)，要求瓶口整齊，無缺口、裂口、雙線，長(zhǎng)短符合要求。切割后可用火焰噴燒使截面熔融光滑。大量生產(chǎn)一般采用安瓿自動(dòng)割圓機(jī)。目前國(guó)內(nèi)使用的易折安瓿，瓶口已經(jīng)處理好，不需切割與圓口。（2)安瓿的洗滌 一般采用甩水洗滌法或加壓噴射氣水洗滌法。必要時(shí)在安瓿洗滌之前加0.10.5的鹽酸溶液，100蒸煮30分鐘，以除去微量的堿和金屬離子。（3)安瓿的干燥與滅菌 洗凈的安瓿應(yīng)倒置在鋁盤中，及時(shí)于120140干燥。用于無菌操作或低溫滅菌的安瓿需在200以上干熱滅菌45分鐘或180干熱滅菌1.5小時(shí)或170干熱滅菌2小時(shí)，以殺滅微生物和破壞熱原。安瓿干燥滅菌后，應(yīng)密閉保存并及時(shí)應(yīng)用。3.配制與濾過（1)

26、注射液的配制 將含量、指紋圖譜及重金屬等均符合要求的注射用提取物加入溶劑中一次配成注射劑所規(guī)定的濃度（稀配法)，或加入部分溶劑中，配成濃溶液，加熱濾過后再加溶劑至全量（濃配法)。為提高注射劑的澄明度和穩(wěn)定性，配制時(shí)常采取以下措施：水處理，冷藏：即將中藥提取液加一定量注射用水后，破壞了原提取液中成分之間所形成的增溶體系，而使部分被增溶的雜質(zhì)進(jìn)一步沉降；熱處理，冷藏：即將配制的注射液加熱至95以上，并維持30分鐘，冷卻后再冷藏，使呈膠體分散狀態(tài)的雜質(zhì)沉淀；活性炭處理：選用針用活性炭，使用前經(jīng)150干燥活化34小時(shí)，用量宜少不宜多，一般為0.11.0，并注意考察其對(duì)有效成分吸附的影響；加入附加劑：如

27、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑和止痛劑等。配制注射用油性溶液時(shí)，注射用油應(yīng)先在150干熱滅菌12小時(shí)，并放冷至適宜溫度后使用。注射劑在配制過程中，應(yīng)嚴(yán)密防止微生物的污染及藥物的變質(zhì)。已經(jīng)調(diào)配好的注射液應(yīng)在當(dāng)日完成濾過、灌封、滅菌。（2)注射液的濾過注射液的濾過一般是先粗濾再精濾。粗濾常用的濾材有濾紙、長(zhǎng)纖維脫脂棉、綢布、紙漿、濾板等。常用的濾器有布氏漏斗、板框壓濾機(jī)等。精濾常用濾器有垂熔玻璃濾器，其中G3用于常壓過濾，G4用于加壓或減壓過濾，G6可用于濾過除菌；微孔濾膜濾器，常用0.8m、0.45m的微孔濾膜，0.22m以下的微孔濾膜也可用于濾過除菌。一般少量藥液濾過采用減壓過濾；大量制備常采用加壓濾過。

28、加壓濾過壓力穩(wěn)定，濾速快，濾層不易松動(dòng)，外界空氣不易漏入濾過系統(tǒng)中產(chǎn)生污染。4.灌封（1)灌注 灌裝標(biāo)示裝量不大于50ml的注射劑時(shí)，應(yīng)按規(guī)定適當(dāng)增加裝量，如標(biāo)示裝量為2ml的注射液，灌裝易流動(dòng)液體時(shí)應(yīng)增加裝量0.15ml。除另有規(guī)定外，多劑量包裝的注射劑，每一容器的裝量不得超過10次注射量，增加裝量應(yīng)能保證每次注射用量。接觸空氣易變質(zhì)的藥物，在灌裝過程中，應(yīng)排除容器內(nèi)空氣，可填充二氧化碳或氮等氣體，立即用適宜的方法熔封或嚴(yán)封。（2)熔封 安瓿的熔封應(yīng)嚴(yán)密，無縫隙，不漏氣，頂端圓整光滑，無尖銳易斷的尖頭及易破碎的球狀小泡。5.滅菌和檢漏 熔封或嚴(yán)封后，一般應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)選用適宜的方法和條件及時(shí)

29、滅菌，以保證成品無菌。注射劑在滅菌時(shí)或滅菌后，應(yīng)采用減壓法或其他適宜的方法進(jìn)行容器檢漏。6.印字與包裝 注射劑經(jīng)質(zhì)量檢測(cè)合格后方可印字、包裝。每支注射液均需印上品名、規(guī)格、批號(hào)等。第六節(jié) 輸液劑一、概述1.輸液劑的含義與特點(diǎn) 靜脈輸液系指靜脈滴注用的大體積（除另有規(guī)定外，一般不得小于100ml)無菌水溶液或以水為連續(xù)相的乳狀液。輸液劑能夠補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、熱量和水分，糾正體內(nèi)電解質(zhì)代謝紊亂；維持血容量以防治休克；調(diào)節(jié)體液酸堿平衡；解毒，用以稀釋毒素、促使毒物排泄；抗生素、強(qiáng)心藥、升壓藥等多種注射液加入輸液劑中靜脈滴注，起效迅速，療效好，且可避免高濃度藥液靜脈推注對(duì)血管的刺激。2.輸液劑的種類（1)電解

30、質(zhì)輸液 用于補(bǔ)充體內(nèi)水分或電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡，如氯化鈉注射液。（2)營(yíng)養(yǎng)輸液 營(yíng)養(yǎng)輸液有糖類輸液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等。糖類輸液最常用的是葡萄糖輸液。氨基酸輸液可提供機(jī)體合成蛋白質(zhì)所需的氨基酸，并確保氨基酸有效應(yīng)用。脂肪乳劑輸液可為患者提供全靜脈營(yíng)養(yǎng)，亦稱完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)。（3)膠體輸液 膠體輸液有多糖類、高分子聚合物等，如右旋糖酐。二、輸液劑的制備1.容器的處理 輸液瓶常用中性硬質(zhì)玻璃制成。此外，尚有采用聚丙烯塑料瓶或由無毒聚氯乙烯制成的輸液袋，后者應(yīng)用較少。輸液容器要求其物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，質(zhì)量符合國(guó)家規(guī)定。輸液瓶的洗滌應(yīng)視其潔凈程度選擇相應(yīng)的處理方法，一般新瓶及潔凈度較好的輸液瓶

31、可先用水洗去表面灰塵，然后用沖瓶機(jī)以70左右約3的碳酸鈉沖洗10秒以上，再以純水沖去堿液，注射用水沖洗，最后再以微孔濾膜濾過的注射用水洗凈。橡膠塞能耐高溫高壓滅菌，并具有高度的化學(xué)穩(wěn)定性、吸附性小等性能。橡膠塞的處理方法：用制藥純水洗凈，0.5氫氧化鈉煮沸30分鐘，制藥純水洗去堿液，注射用水洗凈，再用1鹽酸煮沸30分鐘，用制藥純水洗去酸液，最后用注射用水洗凈。滌綸薄膜和聚丙烯薄膜作襯墊薄膜，可使藥液與橡膠塞隔離，以防藥液被膠塞污染。其處理方法如下：用注射用水煮沸或115加熱處理30分鐘，再用濾清的注射用水動(dòng)態(tài)漂洗至漂洗水澄明；臨用時(shí)以濾過的注射用水逐張沖洗后覆蓋在瓶口上，立即加上膠塞。2.制備

32、方法（1)配制 選用優(yōu)質(zhì)注射用規(guī)格的原輔料，加新鮮注射用水配制。配制時(shí)常采用濃配法，即先將原料加注射用水配制成較高濃度的溶液，經(jīng)過濾過等處理后再稀釋至規(guī)定體積。原料質(zhì)量好的藥物可采用稀配法，即將原料藥物直接加注射用水配制成所需濃度。（2)濾過 濾過應(yīng)在密閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，以減少污染。先用一般濾器粗濾，再用垂熔玻璃濾器（G4)或微孔濾膜（0.45m、0.65m)等精濾。（3)灌封 輸液瓶用濾過的注射用水倒沖后再灌入藥液，蓋上用注射用水沖洗過的襯墊薄膜，再用注射用水沖洗的橡膠塞塞緊，最后加上鋁蓋軋緊使之密封。（4)滅菌 多采用熱壓滅菌法，灌封后應(yīng)立即滅菌。滅菌條件一般為68.7kPa、115、30分鐘

33、?？筛鶕?jù)輸液劑的品種及裝量，酌定滅菌溫度與時(shí)間。（5)質(zhì)檢與包裝 按照2005年版中國(guó)藥典（一部)附錄有關(guān)規(guī)定進(jìn)行檢查，應(yīng)符合規(guī)定。質(zhì)量檢查合格的輸液，應(yīng)逐瓶貼上標(biāo)簽，再裝箱。第七節(jié) 其他注射劑一、注射用無菌粉末（一)含義與質(zhì)量要求注射用無菌粉末系指供臨用前用適宜的無菌溶劑配制成溶液的無菌粉末或無菌塊狀物?？捎糜谧⑸洌渺o脈輸液配制的也可用于靜脈滴注。注射用無菌粉末的質(zhì)量要求除按照注射劑的一般要求外，還需進(jìn)行裝量差異和不溶性微粒檢查。（二)制備方法注射用無菌粉末用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得，供直接分裝；無菌塊狀物用冷凍干燥法制得。1.無菌水溶液冷凍干燥法 將濾過除菌的藥液，在無菌醫(yī)學(xué)敎育網(wǎng)搜集

34、整理操作條件下，直接按劑量分裝于注射容器中，經(jīng)冷凍干燥，得干燥粉末或海綿狀塊狀物。其中冷凍干燥過程主要包括以下階段：（1)預(yù)凍 一般要求預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共熔點(diǎn)-10-20。預(yù)凍方法有速凍法和慢凍法。前者系無菌溶液置于-45以下，急速冷凍形成細(xì)微的冰晶，所得產(chǎn)品疏松易溶。慢凍法形成的冰晶粗，但干燥效率高。（2)升華干燥 其方法有：一次升華法，適用于低共熔點(diǎn)-10-20的藥物，且溶液的濃度、黏度不大，裝量厚度在1015mm的制品；反復(fù)冷凍升華法，適用于熔點(diǎn)較低，或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的黏稠藥物。（3)再干燥 目的是進(jìn)一步除去殘余水分，再干燥溫度根據(jù)藥物性質(zhì)確定，如0或25。2.無菌粉末直接分裝法 將符合

35、注射用要求的藥物粉末，在無菌操作條件下直接分裝于潔凈無菌的容器中，密封而成。其制備包括以下過程：（1)無茵粉末的制備及包裝容器的處理 無菌原料可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備，必要時(shí)在無菌條件下粉碎、過篩，制得無菌原料粉末。（2)分裝 分裝必須在高度潔凈的無菌室中按無菌操作法進(jìn)行。分裝后，小瓶立即加塞密封，安瓿立即熔封。（3)滅菌和異物檢查 對(duì)于耐熱的藥物可進(jìn)行補(bǔ)充滅菌，對(duì)于不耐熱的藥物應(yīng)嚴(yán)格無菌操作。（4)印字包裝二、混懸液型注射劑1.含義與質(zhì)量要求 將不溶性固體藥物分散于液體分散媒中制成的，可供肌內(nèi)或靜脈注射的藥劑稱為混懸液型注射劑。對(duì)于無適當(dāng)溶劑溶解的不溶性固體藥物；在水溶液中不穩(wěn)定而制成

36、的水不溶性衍生物；藥物需在機(jī)體內(nèi)定向分布及發(fā)揮長(zhǎng)效作用時(shí)，可制成混懸液型注射劑?；鞈倚妥⑸鋭┎坏糜糜陟o脈注射或椎管注射。除另有規(guī)定外，混懸型注射液的微粒粒徑應(yīng)控制在15m以下，含1520m微粒者，不應(yīng)超過10，若有可見沉淀，振搖時(shí)應(yīng)容易分散均勻。2.制備方法 將采用適宜方法制備的藥物微晶混懸于溶有分散穩(wěn)定劑（潤(rùn)濕劑及助懸劑等)的溶液中，分散均勻，濾過，調(diào)pH，灌封，滅菌即得。常用的制備方法有：以無菌操作技術(shù)將無菌藥物粉末分散在滅菌溶劑中；用滅菌溶液微粒結(jié)晶法制備而成。三、乳狀液型注射劑1.含義與質(zhì)量要求 以脂溶性藥物（揮發(fā)油、植物油等)為原料，加入乳化劑和注射用水經(jīng)乳化制成的油水（0W)型或復(fù)

37、合（W0W)型的可供注射給藥的乳狀液，稱乳狀液型注射劑。供靜脈注射用的乳狀液，簡(jiǎn)稱靜脈注射乳劑。因其具有對(duì)某些臟器的定向分布作用以及對(duì)淋巴系統(tǒng)的指向性，故可將抗癌藥物制成靜脈注射用乳劑以增強(qiáng)藥物與癌細(xì)胞親和力，提高抗癌療效。乳狀液型注射液應(yīng)穩(wěn)定，不得有相分離現(xiàn)象，不得用于椎管注射。在靜脈用乳狀液型注射劑分散相球粒的粒度中，有90應(yīng)在1m以下，不得有大于5m的球粒。2.制備方法 將精制卵磷脂或大豆磷脂與甘油、注射用水經(jīng)高速攪拌分散成磷脂分散液，加入油性藥物或精制植物油經(jīng)高速勻化、減壓濾過、分裝密塞、熱壓滅菌、質(zhì)量檢查、包裝即得。第八節(jié) 注射劑的質(zhì)量要求與檢查一、注射劑的質(zhì)量要求除另有規(guī)定外，藥材

38、應(yīng)按各品種項(xiàng)下規(guī)定的方法提取、純化，制成提取物投料配制注射液。提取物應(yīng)在有機(jī)破壞后進(jìn)行重金屬和砷鹽檢查。除另有規(guī)定外，含重金屬不得超過百萬分之十，含砷鹽不得超過百萬分之二。成品不再檢查。溶液型注射劑應(yīng)澄明，靜脈輸液應(yīng)盡可能與血液等滲。除另有規(guī)定外，注射劑應(yīng)遮光貯存。加有抑菌劑的注射劑，在標(biāo)簽上應(yīng)標(biāo)明所加抑菌劑的名稱與濃度；注射用無菌粉末應(yīng)標(biāo)明所用溶劑。在固定中藥材品種、產(chǎn)地和采收期的前提下，需制定中藥材、提取物及注射劑的指紋圖譜。注射液、靜脈輸液和注射用濃溶液每支（瓶)的裝量均不得少于其標(biāo)示量。標(biāo)示裝量為50ml以上至500ml的注射液、靜脈輸液或注射用濃溶液的最低裝量檢查應(yīng)符合規(guī)定。除另有規(guī)

39、定外，注射用無菌粉末裝量差異限度，應(yīng)符合2005年版中國(guó)藥典（一部)附錄注射劑項(xiàng)下有關(guān)規(guī)定：平均裝量0.50g以上，其裝量差異限度為±5；平均裝量0.15g以上至0.50g，其裝量差異限度為±7；平均裝量0.05g以上至0.15g，其裝量差異限度為±10；平均裝量0.05g至0.05g以下，其裝量差異限度為±15。凡規(guī)定檢查含量均勻度的注射用無菌粉末，一般不再進(jìn)行裝量差異檢查。可見異物、不溶性微粒、有關(guān)物質(zhì)、無菌及熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查應(yīng)符合2005年版中國(guó)藥典（一部)附錄有關(guān)規(guī)定。二、注射劑的質(zhì)量檢查1.裝量 標(biāo)示裝量不大于2ml者取供試品5支，2ml以

40、上至10ml者取供試品3支，10ml以上至50ml者取供試品2支；開啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后注入經(jīng)標(biāo)化的量具內(nèi)（量具的大小應(yīng)使待測(cè)體積至少占其額定體積的40)，在室溫下檢視。測(cè)定油溶液裝量時(shí)，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器及注射針頭抽盡后，同前法操作，放冷，檢視。標(biāo)示裝量為50ml以上至500ml的注射液、靜脈輸液或注射用濃溶液，按照2005年版中國(guó)藥典（一部)附錄“最低裝量檢查法”（附錄C)檢查。2.裝量差異 按照2005年版中國(guó)藥典（一部)附錄注射劑項(xiàng)下裝量差異限度檢查。3.可見異物 除另有規(guī)定外，按照2005年版中國(guó)藥典（一部)附錄“可見異物

41、檢查法”（附錄 C)檢查。4.不溶性微粒 除另有規(guī)定外，溶液型靜脈用注射液、溶液型靜脈輸液、靜脈用注射用無菌粉末及注射用濃溶液按照2005年版中國(guó)藥典（一部)附錄“不溶性微粒檢查法”（附錄 R)檢查。5.有關(guān)物質(zhì) 按各品種項(xiàng)下規(guī)定的方法處理后，按照2005年版中國(guó)藥典（一部)附錄“注射劑有關(guān)物質(zhì)檢查法”（附錄 S)檢查。6.無菌 按照2005年版中國(guó)藥典（一部)附錄“無菌檢查法”（附錄 B)檢查，應(yīng)符合規(guī)定。7.熱原 用于靜脈注射或靜脈輸液的注射劑應(yīng)作熱原檢查。按各品種項(xiàng)下的規(guī)定，按照2005年版中國(guó)藥典（一部)附錄“熱原檢查法”（附錄 A)或“細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法”（附錄 D)檢查。第九節(jié) 中藥

42、注射劑典型品種舉例例1 止喘靈注射液【處方】麻黃 洋金花 苦杏仁 連翹【制法】以上4味，加水煎煮2次，第一次1小時(shí)，第二次0.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮至150ml左右；用乙醇沉淀處理2次，第一次溶液中含醇量為70，第二次為85，每次均于4冷藏放置24小時(shí)，濾過，濾液濃縮至100ml左右，加注射用水稀釋至800ml，測(cè)定含量，調(diào)節(jié)pH，濾過，加注射用水至1000ml，灌封，滅菌，即得。【功能與主治】宣肺平喘，祛痰止咳。用于痰濁阻肺，肺失宣降所致的哮喘、咳嗽、胸悶、痰多；支氣管哮喘、喘息性氣管炎見上述證候者?！居梅ㄅc用量】肌內(nèi)注射。一次2ml，一日23次；7歲以下兒童酌減。12周為一療程，

43、或遵醫(yī)囑。例2 燈盞細(xì)辛注射液本品為燈盞細(xì)辛經(jīng)提取酚酸類成分制成的滅菌水溶液?！局品ā繜舯K細(xì)辛粉碎成粗粉，取300g，加0.2碳酸氫鈉溶液滲漉提取，收集約10倍量漉液，加稀硫酸調(diào)節(jié)pH至23，攄過（沉淀備用)，醫(yī)學(xué)敎育網(wǎng)搜集整理濾液通過聚酰胺柱，先用水洗去雜質(zhì)，繼用90乙醇洗脫，收集乙醇液，備用；沉淀用90乙醇提取3次，濾過，濾液與上述乙醇液合并，減壓濃縮，加稀堿溶液溶解，濾過，噴霧干燥，得黃棕色粉末約4.5g，加注射用水適量及氯化鈉8g，溶解后再加注射用水至1000ml，濾過，灌封，滅菌，即得?！竟δ芘c主治】活血祛瘀，通絡(luò)止痛。用于瘀血阻滯，中風(fēng)偏癱，肢體麻木，口眼歪斜，胸痹心痛；缺血性中風(fēng)

44、、冠心病心絞痛見上述證候者?！居梅ㄅc用量】肌內(nèi)注射，一次4ml，一日23次。穴位注射，每穴051.0ml，多穴總量610ml。靜脈注射，一次2040ml，一日12次，用0.9氯化鈉注射液250500ml稀釋后緩慢滴注。本品在酸性條件下，其酚酸類成分可能游離析出，故靜脈滴注時(shí)不宜和其他酸性較強(qiáng)的藥物配伍。如藥液出現(xiàn)渾濁或沉淀，請(qǐng)勿繼續(xù)使用。例3 注射用雙黃連（凍干)【處方】連翹 金銀花 黃芩【制法】以上3味，黃芩加水煎煮2次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，用2molL鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1.02.0，在80保溫30分鐘，靜置12小時(shí)，濾過，沉淀加8倍量水，攪拌，用40氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.07.

45、0，加入等量乙醇，攪拌使溶解，濾過，濾液用2molL鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2.0，在80保溫30分鐘，靜置12小時(shí)，濾過，沉淀用乙醇洗至pH 4.0，加適量水?dāng)嚢?，?0氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.07.0，加入適量的活性炭，充分?jǐn)嚢?，?0保溫30分鐘，加入12倍量乙醇，攪拌均勻，濾過，濾液用2molL鹽酸調(diào)節(jié)pH至2.0，在80保溫30分鐘，靜置12小時(shí)，濾過，沉淀用少量乙醇洗滌，于60以下干燥，備用；金銀花、連翹加水溫浸30分鐘，煎煮2次，每次1小時(shí)，濾過，合并濾液，濃縮至相對(duì)密度為1.201.25（7080)，放冷至40，緩緩加入乙醇使含醇量達(dá)75，充分?jǐn)嚢?，靜置12小時(shí)，濾取上清液，回收乙醇至無醇味，加入34倍量水，靜置12小時(shí)，濾取上清液，濃縮至相對(duì)密度為1.101.15（7080)，放冷至40，加乙醇使含醇量達(dá)85，靜置12小時(shí)以上，濾取上清液，回收乙醇至無醇味，備用；取黃芩提取物，加入適量的水，加熱，用40氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7.0使溶解，加入上述金銀花、連翹提取物，加水至1000ml，加入適量的活性炭，調(diào)節(jié)pH至7.0，加熱至沸，并保持微沸15分鐘，冷卻，濾過，加注射用水至全量