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1、免疫學(xué)總結(jié)(11)第十一章 T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答一、基本概念免疫應(yīng)答是指機(jī)體受抗原刺激后,體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原,發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡,進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過(guò)程。正常情況下,機(jī)體對(duì)“非己”抗原產(chǎn)生正應(yīng)答,并將其清除之;機(jī)體對(duì)自身抗原一般產(chǎn)生負(fù)應(yīng)答(即自身耐受),機(jī)體免疫應(yīng)答異常可表現(xiàn)為: 對(duì)“非己”抗原產(chǎn)生過(guò)高應(yīng)答而導(dǎo)致超敏反應(yīng); 對(duì)“非己”抗原應(yīng)答水平過(guò)低而導(dǎo)致免疫功能低下或缺失,從而易發(fā)嚴(yán)重感染或腫瘤; 對(duì)自身抗原產(chǎn)生正應(yīng)答,導(dǎo)致自身免疫病。上述情況均屬病理性免疫應(yīng)答(免疫損傷)。 根據(jù)參與免疫應(yīng)答和介導(dǎo)免疫效應(yīng)的組分和細(xì)胞種類(lèi)的不同,特異性免疫應(yīng)答可分為B

2、細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫和T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。特異性免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所主要在外周免疫器官,整個(gè)應(yīng)答過(guò)程分為三個(gè)階段: 識(shí)別啟動(dòng)階段:包括APC對(duì)抗原的攝取、處理、遞呈和淋巴細(xì)胞特異性識(shí)別抗原; 增殖分化階段:指T、B細(xì)胞識(shí)別抗原后傳遞活化信號(hào),自身發(fā)生活化、增殖和分化; 效應(yīng)階段:引發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)和B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫效應(yīng)。第一節(jié) T細(xì)胞對(duì)抗原的特異性識(shí)別 初始T細(xì)胞膜表面抗原識(shí)別的受體TCR與抗原提呈細(xì)胞表面的抗原肽-MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合稱(chēng)為抗原識(shí)別。 TCR在特異性識(shí)別APC所提呈的抗原多肽的過(guò)程中,必須同時(shí)識(shí)別與抗原多肽形成復(fù)合物的MHC分子,這種特性稱(chēng)為MHC限制性。1、

3、APC向T細(xì)胞遞呈抗原外源性抗原和內(nèi)源性抗原的遞呈過(guò)程及其機(jī)制不同。外源性抗原可在局部或通過(guò)淋巴液和血液轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴組織,被該部位的抗原遞呈細(xì)胞(APC)攝取、加工、處理,以抗原肽-MHC-類(lèi)分子復(fù)合物的形式表達(dá)于APC表面,供特異性CD4+Th細(xì)胞識(shí)別。內(nèi)源性抗原被宿主細(xì)胞加工處理,以抗原肽-MHC-I類(lèi)分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面,供特異性CD8+T細(xì)胞識(shí)別。2、 APC與T細(xì)胞的相互作用APC將抗原遞呈給特異性T細(xì)胞,該過(guò)程涉及兩種細(xì)胞表面、多種分子間的相互作用,形成免疫突觸 。1. T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合 初始T細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)皮質(zhì)區(qū)深部,與該處APC (成熟DC等)接觸,T細(xì)胞表

4、面的黏附分子(LFA-1、CD2、ICAM-3與APC表面相應(yīng)配基(1CAM-l或ICAM-2、LFA-3)短暫結(jié)合。2. T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合 APC與T細(xì)胞短暫結(jié)合過(guò)程中,若TCR遭遇特異性抗原肽,則T細(xì)胞與APC發(fā)生特異性結(jié)合,3. T細(xì)胞共受體參與T細(xì)胞的抗原識(shí)別T細(xì)胞與APC的特異性結(jié)合中,T細(xì)胞表面CD4與CD8分子是TCR識(shí)別抗原的共受體。CD4和CD8可分別與APC(或靶細(xì)胞) 表面MHC-和MHC-I類(lèi)分子結(jié)合,從而增強(qiáng)TCR與特異性抗原肽-MHC分子復(fù)合物結(jié)合的親和力,使T細(xì)胞對(duì)抗原應(yīng)答的敏感性增強(qiáng)(約100倍)。 APC和T細(xì)胞表面均表達(dá)多種參與兩類(lèi)細(xì)胞相互作用的黏

5、附分子對(duì),又稱(chēng)共刺激分子,它們的結(jié)合有助于維持、加強(qiáng)APC與T細(xì)胞的直接接觸,并為T(mén)細(xì)胞激活提供共刺激信號(hào)。第2節(jié) T細(xì)胞活化、增殖和分化一、T細(xì)胞活化 接受抗原刺激后,T細(xì)胞的完全活化有賴(lài)于雙信號(hào)和細(xì)胞因子的作用。第一信號(hào):抗原與抗原受體的識(shí)別與結(jié)合,TCR和CD4(或CD8 )-MHC-肽復(fù)合物。第二信號(hào):APC細(xì)胞的協(xié)同刺激分子與T細(xì)胞表面的相應(yīng)受體CD28-B7(B7.1、B7.2)結(jié)合, 向T細(xì)胞提供第二信號(hào)。如果沒(méi)有第二信號(hào)的輔助信號(hào),T細(xì)胞表現(xiàn)為以下兩種情況: T細(xì)胞不能充分活化 抗原特異性T細(xì)胞的凋亡、失能(anergy)1. T細(xì)胞活化的第一信號(hào) APC將抗原肽-MHC分子復(fù)

6、合物遞呈給T細(xì)胞,TCR特異性識(shí)別結(jié)合于MHC分子槽中的抗原肽,引起TCR交聯(lián)并啟動(dòng)抗原識(shí)別信號(hào)(即第一信號(hào)),導(dǎo)致CD3和共受體(CD4或CD8)分子的胞漿段尾部相聚,激活與胞漿段尾部相連的酪氨酸激酶,促使含酪氨酸的蛋白磷酸化,啟動(dòng)激酶活化的級(jí)聯(lián)反應(yīng),最終通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子而導(dǎo)致細(xì)胞因子及其受體等基因轉(zhuǎn)錄和產(chǎn)物合成。2. T細(xì)胞激活的第二信號(hào) 僅有TCR來(lái)源的抗原識(shí)別信號(hào)尚不足以有效激活T細(xì)胞。APC和T細(xì)胞表面多種黏附分子對(duì)(如B7CD28、LFA-1ICAM-1或ICAM-2、CD2LFA-3等)結(jié)合,可向T細(xì)胞提供第二激活信號(hào) (即共刺激信號(hào)),從而使T細(xì)胞完全活化。3. 細(xì)胞因子促進(jìn)T

7、細(xì)胞充分活化 除上述雙信號(hào)外,T細(xì)胞的充分活化還有賴(lài)于細(xì)胞因子參與?;罨腁PC和T細(xì)胞可分泌IL-1、IL-2、IL-6,IL-12等多種細(xì)胞因子,它們?cè)赥細(xì)胞激活中發(fā)揮重要作用。4. T細(xì)胞活化的調(diào)控 APC對(duì)T細(xì)胞活化的調(diào)控 正向調(diào)控:共刺激分子 負(fù)向調(diào)控:共抑制分子(CTLA-4/B7) T細(xì)胞活化的自身調(diào)控 活化的T細(xì)胞高表達(dá)死亡受體及配體Fas、FasL,控制特異性T細(xì)胞克隆的擴(kuò)增水平和清除自身反應(yīng)細(xì)胞,并在應(yīng)答晚期及時(shí)終止免疫應(yīng)答。2、 T細(xì)胞增殖和分化1. T細(xì)胞增殖、分化及其機(jī)制 激活的T細(xì)胞迅速進(jìn)入細(xì)胞周期,通過(guò)有絲分裂而大量增殖,并分化為效應(yīng)T細(xì)胞,然后離開(kāi)淋巴器官隨血循

8、環(huán)到達(dá)感染部位。多種細(xì)胞因子參與T細(xì)胞增殖和分化過(guò)程,其中最重要者為IL-2。 T細(xì)胞經(jīng)迅速增殖4-5天后,分化為可高表達(dá)效應(yīng)分子(包括膜分子和分泌型細(xì)胞因子等)的效應(yīng)T細(xì)胞(Th細(xì)胞或CTL)。 部分活化的T細(xì)胞可分化為長(zhǎng)壽命記憶性T細(xì)胞,在再次免疫應(yīng)答中起重要作用。2. CD4+T細(xì)胞的增殖分化 初始CD4+T被激活、增殖,并分化為T(mén)h0細(xì)胞,繼而向Th1細(xì)胞或Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化。局部微環(huán)境中存在的細(xì)胞因子種類(lèi)是調(diào)控Th0細(xì)胞分化的關(guān)鍵因素,例如:IL-12可促進(jìn)Th0細(xì)胞定向分化為T(mén)h1細(xì)胞;IL-4可促進(jìn)Th0細(xì)胞分化為T(mén)h2細(xì)胞。 Th0細(xì)胞的分化方向是決定機(jī)體免疫應(yīng)答類(lèi)型的重要因素:T

9、h1細(xì)胞主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答;Th2細(xì)胞主要介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答。3. CD8+T細(xì)胞的增殖和分化 初始CD8+T細(xì)胞的激活主要有兩種方式:(1)Th細(xì)胞非依賴(lài)性 有些被病毒感染的DC,高表達(dá)共刺激分子,可直接刺激CD8+T細(xì)胞合成IL-2,促使CD8+T細(xì)胞自身增殖并分化為細(xì)胞毒T細(xì)胞,而無(wú)需Th細(xì)胞輔助。(2)Th細(xì)胞依賴(lài)性 CD8+T細(xì)胞作用的靶細(xì)胞一般僅低表達(dá)或不表達(dá)共刺激分子,不能激活初始CD8+T細(xì)胞,而需要APC及CD4+T細(xì)胞的輔助。初始CD8+T細(xì)胞激活和增殖的過(guò)程及其機(jī)制是: 病毒抗原、腫瘤抗原、同種異體MHC抗原從宿主細(xì)胞表面脫落,以可溶性抗原形式被APC攝取,并在胞內(nèi)分別與

10、MHC-I類(lèi)或MHC-類(lèi)分子結(jié)合成復(fù)合物,表達(dá)于APC表面。 CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞須識(shí)別同一APC所遞呈的特異性抗原:若CD4+T細(xì)胞為初始T細(xì)胞或記憶性T細(xì)胞,它們與APC作用被激活,產(chǎn)生并分泌IL-2,從而輔助CD8+T細(xì)胞活化、增殖和分化;若CD4+T細(xì)胞已活化,可促進(jìn)APC表達(dá)B7等共刺激分子,從而促進(jìn)CD8+T細(xì)胞完全激活,使之產(chǎn)生IL-2,引起自身增殖分化。第3節(jié) T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機(jī)制一、CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng) CTL主要?dú)麅?nèi)寄生病原體的宿主細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等。CTL多為CD8+T細(xì)胞,可識(shí)別MHC-I類(lèi)分子遞呈的抗原;約10的CTL為CD4+T細(xì)胞,可識(shí)別MHC-

11、類(lèi)分子遞呈的抗原。CTL可高效、特異性地殺傷靶細(xì)胞,而不損害正常組織。1效-靶細(xì)胞結(jié)合 CD8+T細(xì)胞在外周淋巴組織內(nèi)增殖、分化為效應(yīng)CTL,在趨化因子作用下離開(kāi)淋巴組織向感染灶集聚并告表達(dá)粘附分子,與表達(dá)相應(yīng)受體的靶細(xì)胞相結(jié)合。2致死性攻擊 CTL主要通過(guò)兩條途徑殺傷靶細(xì)胞: (1) 穿孔素顆粒酶途徑: 穿孔素生物學(xué)效應(yīng)類(lèi)似于補(bǔ)體激活所形成的膜攻擊復(fù)合物,單體可插入靶細(xì)胞膜,在鈣離子存在的情況下,聚合成孔道,使水、電解質(zhì)迅速進(jìn)入細(xì)胞,導(dǎo)致靶細(xì)胞崩解。 顆粒酶也是絲氨酸蛋白酶,隨CTL脫顆粒而出胞,循穿孔素在靶細(xì)胞膜所形成的孔道進(jìn)入靶細(xì)胞,通過(guò)激活凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)而介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。(2)TNF

12、與FasL途徑: 效應(yīng)CTL可分泌TNF-、TNF-并表達(dá)膜FasL。這些效應(yīng)分子可分別與靶細(xì)胞表面TNF受體和Fas結(jié)合,通過(guò)激活胞內(nèi)Caspase系統(tǒng),介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。 效應(yīng)CTL殺死靶細(xì)胞后即與之脫離,并可再次與表達(dá)相同特異性抗原的靶細(xì)胞結(jié)合,對(duì)其發(fā)動(dòng)攻擊,從而高效、連續(xù)、特異性地殺傷靶細(xì)胞。二、Thl細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng) 胞內(nèi)寄生的病原體(如分枝桿菌屬的結(jié)核桿菌和麻風(fēng)桿菌) 可在巨噬細(xì)胞的吞噬小體內(nèi)生長(zhǎng),并逃避特異性抗體和CTL攻擊。 針對(duì)此類(lèi)胞內(nèi)寄生病原體,Thl細(xì)胞可通過(guò)活化巨噬細(xì)胞及釋放各種活性因子而攻擊之。1. Th1細(xì)胞對(duì)巨噬細(xì)胞的作用 Th1細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子,多途徑

13、作用于巨噬細(xì)胞。(1)激活巨噬細(xì)胞: Th1細(xì)胞與巨噬細(xì)胞所遞呈的特異性抗原結(jié)合,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞激活?;罨木奘杉?xì)胞也可進(jìn)一步增強(qiáng)Th0細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化及殺傷病原體的能力。(2) 誘生并募集巨噬細(xì)胞: Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-3和GM-CSF,促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞;Th1細(xì)胞產(chǎn)生TNF-、TNF-和MCP-1等,可分別誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)黏附分子,促進(jìn)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮,繼而穿越血管壁,并通過(guò)趨化運(yùn)動(dòng)被募集至感染灶。(3)通過(guò)TNF與FasL途徑清除慢性感染寄生菌的巨噬細(xì)胞。2Th1細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的作用 Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞因子,可促進(jìn)Th1細(xì)胞、CTL等增殖,從而放大免疫效應(yīng)。3Th1細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞的作用 Th1細(xì)胞也具有輔助B細(xì)胞的作用,促使其產(chǎn)生具有強(qiáng)調(diào)理作用的抗體(如IgG2a),從而進(jìn)一步增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)病原體的吞噬。4Th1細(xì)胞對(duì)中性粒細(xì)胞的作用 Th1細(xì)胞產(chǎn)生淋巴毒素和TNF-,可活化中性粒細(xì)胞促進(jìn)其殺傷病原體的作用。三、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答病理生理學(xué)意義 T細(xì)胞

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