質(zhì)子泵抑制劑的臨床研究新進(jìn)展

1、質(zhì)子泵抑制劑的臨床研究新進(jìn)展羅玉萍、李作東(甘肅白銀市第二人民醫(yī)院 甘肅 730900) 關(guān)鍵詞：質(zhì)子泵抑制劑;消化性潰瘍;應(yīng)用;進(jìn)展在20世紀(jì)初期,以消化性潰瘍?yōu)橹鞯乃嵯嚓P(guān)疾病一直是一種以外科手術(shù)為主要治療手段的疾病。到1976年第1代的H2受體拮抗劑西咪替丁的出現(xiàn)為酸相關(guān)疾病的治療打開了新局面,使得這類疾病由外科治療正式轉(zhuǎn)向內(nèi)科治療。而1988年上市的質(zhì)子泵抑制劑(PPI, Protonpumpinhibitor)奧美拉唑,抑制胃酸分泌的作用較H2受體拮抗劑更強大，更持久。PPI日益成為治療胃和十二指腸潰瘍、胃食管反流病(GERD)、吻合口潰瘍和卓一艾綜合征(ZES)等酸相關(guān)性疾病的首選藥

2、物?，F(xiàn)就質(zhì)子泵抑制劑的藥理和臨床研究進(jìn)展作一綜述。1、作用機制胃酸分泌分別受胃壁細(xì)胞上乙酰膽堿、胃泌素及組胺3個受體的調(diào)節(jié)，它們互相影響，最終都通過H+/K+-ATP酶(質(zhì)子泵，proton Pump)釋放H+和Cl-才能形成胃酸。PPI正是抑制了胃酸分泌的最后步驟，所以比別的抑酸藥作用都強。2、臨床作用2.1奧美拉唑十二指腸潰瘍po,20mg/d,24周潰瘍可愈合。大量臨床與實驗證實，本品與H2受體拮抗劑相比愈合率高，臨床癥狀緩解快。對H2受體拮抗劑治療6周無效的十二指腸潰瘍改用本品20mg/d，4周愈合率仍達(dá)80%。胃潰瘍po,20mg/d，48周即可愈合，對H2受體拮抗劑治療3個月以上無

3、效的胃潰瘍，改用本品20mg/d,8周愈合率為71%。反流性食管炎po,2040mg/d，46周可治愈，并可顯著降低食管內(nèi)酸度。Zollinger-Ellison綜合征po,60mg/d為療效最好的治療劑量。幽門螺桿菌（helicobacter pylori,HP）近年來研究提出HP的感染與潰瘍病的發(fā)生及十二指腸潰瘍復(fù)發(fā)有著密切的關(guān)系，因此在治療潰瘍的同時根除HP尤為重要，國內(nèi)外大量的臨床實踐證實，PPIs殺滅HP的機制為PPIs在酸性環(huán)境中活性增強，并可穿透粘液層與HP表層的尿素酶結(jié)合，抑制尿素酶活性而達(dá)到抑制和根除HP的作用，本品與23種抗生素合用療效很好，目前臨床應(yīng)用最多的有：克拉霉素、

4、阿莫西林和甲硝唑。2.2蘭索拉唑消化性潰瘍 消化性潰瘍?nèi)桶Y狀減輕上，用單劑量156Omg天蘭索拉唑治療48周效果與用2O一4Omg天奧美拉唑效果相似或優(yōu)異。雖然單劑量蘭索拉唑去除幽門螺旋桿菌無效，但是當(dāng)與2個抗菌劑連用時，30-60mg天蘭索拉唑在90以上的病人中可作為有效清除幽門螺旋桿菌的一部分。聯(lián)用2個以上抗菌藥物，用60mg天蘭索拉唑治療4周，在90以上的病人中根除幽門螺旋桿菌的幾率最高。幽門螺旋桿菌 幽門螺旋桿菌清除試驗中(采用單一、雙聯(lián)、三聯(lián)療法)13O0例病人的痊愈率與早些時候的蘭索拉唑單一療法試驗結(jié)果相似。痊愈率不受處方中藥物數(shù)量、蘭索拉唑劑量及處方根除幽門螺旋桿菌能力的影響

5、。與2個抗菌素合用，在根除幽門螺旋桿菌上，60mg天蘭索拉唑與40mg天奧美拉唑、拘櫞酸鉍鉀120mg(每天4次)及300mg天雷尼替丁效果相當(dāng)，在潰瘍?nèi)?，蘭索拉唑與拘櫞酸鉍鉀和奧美拉唑相似胃-食管返流性疾病 在初期治療胃-食管返流性疾病(GORD)中在療程2周癥狀減輕和4周痊愈上，l560mg天蘭索拉唑比150mg雷尼替丁、每天兩次優(yōu)異。用30mg天蘭索拉唑和40mg天法莫替丁、治療4周相比，痊愈率相似，但是法莫替丁治療組隨后的復(fù)發(fā)較為常見。用如或40mg天奧美拉唑治療與用30mg天蘭索拉唑治療的GORD痊愈率無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，但蘭索拉唑消除癥狀比奧美拉唑快。雖然在實驗中GORD的痊愈

6、無明顯的劑量一效應(yīng)作用，但3O或60mg天劑量減輕癥狀較好。GORD基本痊愈后用15和30mg天蘭索拉唑或20mg天奧美拉唑治療12個月，在消除癥狀、預(yù)防復(fù)發(fā)上無區(qū)別，雖然二者均比雷尼替丁或安慰劑優(yōu)異。Barrett氏食管 蘭索拉唑也可治愈耐受H2受體拮抗劑的蝕變，且能保持痊愈。經(jīng)內(nèi)窺鏡檢驗證實，用3O-60mg天蘭索拉唑治療8周，Barrett氏食管伴發(fā)的食管蝕變的癥狀消除和痊愈率比用150mg雷尼替丁、每天兩次治療8周的效果好。用60mg天蘭索拉唑長期治療(平均29年)Barrett氏食管，7O的患者痊愈，癥狀減輕。治療的12個月期間，30mg天蘭索拉唑組因食管狹窄需作再擴張術(shù)的病人比30

7、0mg天雷尼替丁組要少但大部分病人在治療的前6個月需實施再擴張術(shù)。Zollinger-Ellison綜合征 在治療了4年以上的病人中，60-180mg天蘭索拉唑可有效地降低基礎(chǔ)酸分泌達(dá)95或至10mmolh，使佐一埃氏綜合癥(促胃液素瘤)病人潰瘍?nèi)Ｔ谟袘?yīng)激性潰瘍或吸人性肺炎危險的病人中作的初步研究表明用蘭索拉唑治療是有效的；在手術(shù)前的晚上和早晨給30mg蘭索拉唑與在術(shù)前早晨給150mg雷尼替丁預(yù)防吸人性肺炎的效果相當(dāng)。初步結(jié)果顯示30-60mg天蘭索拉唑可以消除或減少胃腸出血危險。2.3泮托拉唑十二指腸潰瘍po,40mg/d，2和4周后愈合率分別為68%和96%。國外多中心研究對比發(fā)現(xiàn)本品

8、40mg/d與奧美拉唑20mg/d在2及4周的愈合率與癥狀緩解率均無明顯差異。胃潰瘍對于急性潰瘍本品與奧美拉唑療效無差異，但對于H2受體拮抗劑治療無效的胃潰瘍患者，本品4080mg/d，8周愈合率為96.7%，12周愈合率達(dá)99%。反流性食管炎 林萬隆等總結(jié)了國外泮托拉唑?qū)Ψ戳餍允彻苎椎寞熜?，本?0mg/d療效優(yōu)于H2受體拮抗劑，與奧美拉唑20mg/d相似，HP 本品與2種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用治療HP感染，其療效與其他PPIs與抗菌藥物合用的結(jié)果相似，HP感染根除率接近或達(dá)到90%以上。 2.4雷貝啦唑十二指腸潰瘍與胃潰瘍 本品20和40mg/d服用4周對于十二指腸潰瘍與胃潰瘍治愈率相似，且與奧

9、美拉唑20mg/d服用4周療效相同，但其癥狀改善要強于后者。與其他PPIs相比較，本品在服藥后2h便有顯著的抑酸效果，即可改善臨床癥狀。日本及歐洲的研究結(jié)果表明：本品緩解日間和夜間疼痛的能力優(yōu)于奧美拉唑。停藥2d后本品的作用消失，而奧美拉唑的抑酸作用至少要持續(xù)4d。反流性食管炎在服藥后24h就有非常顯著的抑酸效果，因其可產(chǎn)生劑量依賴性的抑酸強度和持續(xù)時間，使胃酸明顯降低，血漿中胃泌素水平升高，食管反酸和反流次數(shù)明顯減少。HP本品可直接攻擊HP，且非競爭性地、不可逆地抑制HP的尿素酶。與抗生素合用可達(dá)到更大的根除率。 2.5萊米諾拉唑（leminoprazole）本品是日本化學(xué)制藥公司開發(fā)的新品

10、種。是一種兼具抑制胃酸分泌和保護(hù)胃粘膜作用的PPI，動物實驗結(jié)果顯示其可提高胃凝膠層粘蛋白的生物合成，刺激胃粘膜前列腺素的生物合成，抑制胃粘膜血管通透性增加，促進(jìn)胃液分泌。其促進(jìn)胃潰瘍愈合作用包括抗分泌活性和粘膜保護(hù)作用，還可阻止非甾體抗炎藥物對潰瘍愈合的不利作用。 2.6艾美拉唑 本品是奧美拉唑的單一光學(xué)異構(gòu)體，商品名為帕克斯，將于近期上市?？诜毡葕W美拉唑快，因此可更快的緩解癥狀。阿斯利康公司（AstraZeneca）于11月29日宣布，其質(zhì)子泵抑制劑艾美拉唑（esomeprazolemagnesium，Nexium）新適應(yīng)證已經(jīng)獲得美國FDA的批準(zhǔn)。FDA批準(zhǔn)本品用于降低持續(xù)接受非甾體

11、抗炎藥（NSAIDs）治療的患者發(fā)生胃潰瘍的風(fēng)險。新研究顯示，對于存在胃食管反流疾病(GERD)和夜間呼吸癥狀的哮喘患者，使用質(zhì)子泵抑制劑艾美拉唑治療，可改善這些患者的呼氣流量峰值。2.7 艾普拉唑在國外只有韓國一洋株式會社和美國TAP公司進(jìn)行艾普拉唑的臨床研究。Ho KY等5將艾普拉唑與奧美拉唑在胃潰瘍和十二指腸潰瘍的療效方面進(jìn)行了對比,研究收錄了212例胃潰瘍患者和306例十二指腸潰瘍患者,結(jié)果得出5 mg艾普拉唑?qū)冇下逝c20 mg奧美拉唑相似。而艾普拉唑10 mg劑量要優(yōu)于20 mg奧美拉唑。這個結(jié)果與我國國內(nèi)臨床試驗結(jié)果相同。2.8泰妥拉唑(Tenatoprazole) 泰妥拉唑

12、又稱為替那拉唑能顯著抑制胃酸的分泌，同時對幽門螺旋桿菌也有抑制作用。與同類型的其它品種相比，臨床前研究結(jié)果表明泰妥拉唑在抑制胃酸分泌的作用比同類產(chǎn)品如奧美拉唑和蘭索拉唑等要強，可見，本品在治療胃潰瘍疾病比同類產(chǎn)品中的其他產(chǎn)品有很大的潛在優(yōu)勢。其抑制H/KATP酶的活性更強，對各種試驗潰瘍均有效，而且穩(wěn)定性較其他質(zhì)子泵抑制劑顯著提高。2.9 依萊拉唑?qū)嶒灡砻?，與奧美拉唑相比，ilaprazole抑酸效果更好，期臨床研究顯示，ilaprazole 10 mg療效優(yōu)于奧美拉唑20 mg。依萊拉唑( Ilaprazole, IY-81149)和泰妥拉唑(Tenatoprazole)小鼠反流性食管炎模型

13、研究證實,依萊拉唑的抑制酸分泌作用明顯優(yōu)于奧美拉唑(Omeprazole),但目前尚無臨床研究資料。2.10 Revanex Revanex（Revaprazan，SB-641257，YH1885）是一種isoquinoline(異喹啉)類衍生物，是一種新一代可逆性的質(zhì)子泵抑制劑，由韓國的柳韓（Yuhan）公司作為抗?jié)兯幬镞M(jìn)行開發(fā)。葛蘭素史克公司已經(jīng)獲得了該化合物除韓國和朝鮮外的世界范圍的開發(fā)和市場化授權(quán)。2.11 其他BY-574 是SKB公司合成的產(chǎn)品，可抑制五肽胃泌素所刺激的泌酸作用。YH-1238 是YuHan公司研制的產(chǎn)品，具有強的抗泌酸作用，并且不良反應(yīng)較低，現(xiàn)在韓國進(jìn)行I期臨床

14、試驗。CS-526 由Sankyo公司研究開發(fā)。曾有報導(dǎo)稱，諾華和Sankyo已達(dá)成協(xié)議共同開發(fā)和上市一種以CS-526酸性泵對抗劑為基礎(chǔ)治療胃食管反流癥（CDER）的藥物。還有很多具有潛力的質(zhì)子泵抑制劑仍在研發(fā)過程中，如艾沙拉唑(Esaprozole)、二硫拉唑(Disuprazole)、somprazan、AZD0865等。 3、小結(jié) 目前臨床上廣為應(yīng)用的PPIs有5種，而且還有8種尚在臨床試驗及研制中。有證據(jù)表明，今后反流性疾病或由于酸分泌異常引起的胃腸疾病會增加，可逆性質(zhì)子泵抑制劑將成為質(zhì)子泵抑制劑研發(fā)的主要方向。參 考 文 獻(xiàn)1劉志勝,韋秀芝.質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展. 內(nèi)科J,2

15、007,4(2):650-6512毛煌，佘佳紅，袁伯俊.苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑的藥理和臨床研究進(jìn)展. 中國新藥雜志J，2006，1(15):17-213刁幼林，于建華.苯并咪哇類質(zhì)子泵抑制劑的藥理學(xué)研究進(jìn)展 J實用醫(yī)藥雜志，2003，20(12):952-953.4譚躍洛賽克治療上消化道出血J.中國新藥雜志，1994，3(2):15一16.5裴瑛，王寶思，陳壽坡，等.蘭索拉哇治療十二指腸演瘍的療效觀察J ，中華內(nèi)科雜志，1995，34(9):606-607.6裴瑛，王惠吉，于中價，等.浮托拉哇與奧美拉哇治療十二指腸潰瘍的對比研究J ，中國新藥雜志，2000，9(2):117-119.7鄭日男.

16、拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑和埃索美拉唑?qū)Ψ戳餍允彻苎谆颊甙Y狀緩解的比較研究.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志J,2009,（07）8韓英.新型抑制胃酸藥物的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展.華北國防醫(yī)藥J,2006,4(18):284-2869高文,胡伏蓮.根除幽門螺桿菌研究進(jìn)展J.中國處方藥,2006,(50):36-38.10李賢福.埃索美拉哇致面部浮腫1例J.中國新藥雜志，2005，14(3):368.11 Kil BJ, Kim IW, Shin CY,et al. Comparison of IY81149with omeprazole in rat reflux oesophagitis J.AutonPharmacol, 2000,20(5-6):291.12 Ho KY, Kuan A, Za o F,et al. Randomized, parallel,double-blind comparison of the