孕激素制劑分類及臨床應(yīng)用特點

1、駕馭命運的舵是奮斗。不抱有一絲幻想，不放棄一點機(jī)會，不停止一日努力。孕激素制劑分類及臨床應(yīng)用特點李揚志,謝梅青中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院孕激素是女性甾體激素,由卵巢黃體產(chǎn)生的孕激素是孕酮。目前臨床上應(yīng)用的孕激素制劑主要分為天然孕激素和人工合成孕激素兩大類。孕激素制劑臨床應(yīng)用非常廣泛,主要包括以下3個方面:婦科內(nèi)分泌治療及藥物避孕、輔助生殖領(lǐng)域、圍生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。1孕激素制劑的分類,劑型及使用途徑1. 1分類孕激素制劑從其來源,可分為天然孕激素和人工合成孕激素2大類。天然孕激素制劑主要有黃體酮針劑、微粉化黃體酮、黃體酮膠囊(丸),地屈孕酮主要分為以下4大類:17-羥孕酮類,為孕酮衍生物,包括甲羥孕酮、甲

2、地孕酮、環(huán)丙孕酮;19-去甲睪酮類,為睪酮衍生物,包括左炔諾孕酮、炔諾酮、去氧孕烯、孕二烯酮、諾孕酯、地諾孕素;19-去甲孕酮類:包括地美孕酮、普美孕酮、曲美孕酮、諾美孕酮、醋酸烯諾孕酮、己酸孕諾酮;螺旋內(nèi)酯衍生物:屈螺酮。1. 2孕激素劑型及使用途徑主要有5種:針劑、片劑、丸劑、膠囊劑(可以口服,也可以置陰道內(nèi))、緩釋劑(可以置子宮腔內(nèi)或置陰道內(nèi),或皮下埋植)。2孕激素制劑的臨床應(yīng)用天然孕酮和人工合成孕激素有兩個共同的特性:抑制下丘腦-垂體系統(tǒng)和轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜。但是,由于合成類孕激素的不同來源,在發(fā)揮孕激素作用的同時,還可以表現(xiàn)出其他甾體激素樣的作用,特別是長期使用或大量使用時,如19-去甲睪

3、酮類可以同時表現(xiàn)出雄激素樣作用, 17-羥孕酮類可以有糖皮質(zhì)激素樣作用。臨床上還根據(jù)某些合成類的孕激素具有較強(qiáng)的抗雄激素作用,用于對抗高雄激素血癥;螺旋內(nèi)酯衍生物具有抗鹽皮質(zhì)激素作用,對穩(wěn)定血壓有益。根據(jù)孕激素的不同來源,表1較詳細(xì)羅列了各類孕激素生物學(xué)活性的異同。表1孕激素的生物學(xué)效應(yīng)類別制劑孕激素作用抗Gn作用抗雌激素作用雌激素作用雄激素作用抗雄激素作用糖皮質(zhì)激素作用抗鹽皮質(zhì)激素作用天然孕酮+ + + - -±+ +逆轉(zhuǎn)孕酮地屈孕酮+ - + - -±-±17-羥孕酮類甲羥孕酮+ + + -±- + -甲地孕酮+ + + -±+ + -環(huán)丙

4、孕酮+ + + - - + + -氯地孕酮+ + + - - + + -19-去甲睪酮類左炔諾孕酮+ + + - + - - -炔諾酮+ + + + + - - -去氧孕烯+ + + - + - - -孕二烯酮+ + + - + - + +地諾孕素+ +± ±- + - -諾孕酯+ + + - + - - -19-去甲孕酮類諾美孕酮+ + + - -±- -普美孕酮+ + + - - - - -曲美孕酮+ + + - -±-±螺旋內(nèi)酯衍生物曲螺酮+ + + - - + - +注: +表示有活性;±表示有弱活性; -表示無活性2. 1孕

5、激素制劑在婦科內(nèi)分泌治療和避孕藥領(lǐng)域的應(yīng)用孕激素使子宮內(nèi)膜由增殖期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄?發(fā)揮轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜及調(diào)整月經(jīng)的作用;通過抑制下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的釋放,使黃體生成激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)分泌受抑制,從而抑制排卵;使宮頸黏液減少,黏度增加,子宮內(nèi)膜增殖受抑制,腺體發(fā)育不良而不適于受精卵著床,從而發(fā)揮避孕的作用。2.1. 1孕激素撤退試驗對于閉經(jīng)患者,用于評估體內(nèi)雌激素水平以確定閉經(jīng)程度。黃體酮20 mg/d,肌內(nèi)注射,連用35天;地屈孕酮1020 mg/d,口服,連用710天;甲羥孕酮10 mg/d,口服,連用710天。如停藥數(shù)日出現(xiàn)撤藥性出血,提示子宮內(nèi)膜已受一定水平的

6、雌激素影響,表明閉經(jīng)不是缺乏雌激素,而是無排卵所致的孕激素缺乏,并且排除了子宮性閉經(jīng)。2. 1. 2功血和閉經(jīng)2. 1. 2. 1止血孕激素使雌激素作用下持續(xù)增殖的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期,達(dá)到暫時止血作用,停藥后撤藥性出血使子宮內(nèi)膜脫落較完全,又稱“藥物性刮宮”或內(nèi)膜脫落法止血。要求患者血紅蛋白不低于8090 g/L方可使用。具體用法:黃體酮20 mg/d,肌內(nèi)注射,連用35天;地屈孕酮片1020 mg/d,口服,連用57天;微粉化黃體酮100200 mg/d,口服或陰道置藥,連用57天;甲羥孕酮片812 mg/d,口服,連用57天。大劑量孕激素長時間使用可使子宮內(nèi)膜萎縮,達(dá)到止血目的,又稱內(nèi)膜

7、萎縮法。具體用法:甲羥孕酮68 mg/次,每68小時重復(fù)一次,血止后3天開始減量,每3天減量不超過1/3,維持量為48mg/d,連用21天停藥;炔諾酮片5 mg/次,每68小時重復(fù)一次,減量時機(jī)和方法同上,至維持量2. 55mg/d,連用21天停藥;短效復(fù)方口服避孕藥, 12片/次,每68小時重復(fù)一次,減量時機(jī)和方法同上,至維持量1片/d,連用21天停藥。2. 1. 2. 2調(diào)經(jīng)無排卵性功血。A:后半周期療法。對內(nèi)源性雌激素充足而孕激素缺乏所致的無排卵性功血,定期孕激素治療可使雌激素充分的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)撤藥性出血從而保護(hù)子宮內(nèi)膜,黃體酮20mg/d,肌內(nèi)注射,連用510天;地屈孕酮1020 mg

8、/d,口服,連用10天;微粉化黃體酮100200 mg/d,口服或陰道置藥,連用10天;甲羥孕酮812 mg/d,口服,連用10天,從撤藥性出血第1215天起使用。B:雌孕激素序貫治療(人工周期)。適用于年輕女性,從月經(jīng)期第5天開始每天應(yīng)用雌激素,連用21天,最后10天加用孕激素,用法用量如后半周期療法。C:雌孕激素連續(xù)聯(lián)合治療(短效復(fù)方口服避孕藥)特別適用于有避孕要求的生育期女性。有排卵性功血。A:黃體功能不足和子宮內(nèi)膜不規(guī)則脫落。排卵后每日肌內(nèi)注射黃體酮10 mg,連用1014天;或口服地屈孕酮10炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)可顯著減少月經(jīng)量,為暫無生育要求的患者的一線選擇。口服甲羥孕酮片或炔諾酮

9、也可在一定程度上減少月經(jīng)量,但效果不及左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)。也可選擇復(fù)方短效口服避孕藥。閉經(jīng)?？蛇x擇雌孕激素序貫治療或雌孕激素連續(xù)聯(lián)合治療。2. 1. 3多囊卵巢綜合征(PCOS)患者常表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)及臨床或生化高雄激素表現(xiàn),具有抗雄激素活性的孕激素可在外周雄激素敏感的靶組織中競爭雄激素受體而阻斷雄激素作用,故含有這類孕激素的口服避孕藥可用于有高雄激素臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇覚z查為高雄激素血癥的PCOS患者的治療,這類孕激素主要有環(huán)丙孕酮、屈螺酮等。2.1. 4子宮內(nèi)膜異位癥,子宮內(nèi)膜增生癥大量孕激素可致子宮內(nèi)膜蛻膜化及萎縮,治療子宮內(nèi)膜增生癥,異位的子宮內(nèi)膜病灶也有同樣作用,同時可負(fù)反饋抑制

10、下丘腦-垂體-卵巢軸,抑制內(nèi)源性性激素產(chǎn)生。連續(xù)使用:口服孕激素:甲羥孕酮(30 mg/d),炔諾酮(5mg/d),甲地孕酮(40 mg/d),連用36個月。用于治療子宮內(nèi)膜復(fù)雜型增生過長。注射針劑:甲羥孕酮避孕針150mg肌內(nèi)注射,每月1次,連用6個月。周期使用:地屈孕酮片, 10 mg/次, 23次/日,月經(jīng)周期第525天服用,可通過減少前列腺素的合成來緩解子宮內(nèi)膜異位癥引起的痛經(jīng),也用于治療子宮內(nèi)膜單純型增生。局部緩釋:左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng),用于減輕痛經(jīng),減少月經(jīng)量,可逆轉(zhuǎn)增生的子宮內(nèi)膜。2.1. 5子宮內(nèi)膜不典型增生對于年輕、未生育或要求保留子宮的子宮內(nèi)膜不典型增生者,可采用高效孕激

11、素治療,密切隨訪子宮內(nèi)膜的變化。輕度不典型增生:甲羥孕酮1030 mg/d,于經(jīng)前10天周期性用藥,或左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療。中重度不典型增生:甲羥孕酮250500 mg/d,甲地孕酮80160mg/d,連用3個月,或局部用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)等治療,治療期間定期診刮送組織學(xué)檢查。2. 1. 6子宮內(nèi)膜癌的激素治療孕激素受體(PR)陽性的子宮內(nèi)膜癌患者,孕激素可能直接作用于子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞,延緩DNA和RNA的復(fù)制,從而抑制癌細(xì)胞的生長。對雌激素受體(ER)產(chǎn)生降調(diào)節(jié),通過受體水平以及細(xì)胞內(nèi)酶系統(tǒng)等拮抗雌激素的作用。也可通過對性激素結(jié)合蛋白及生長因子產(chǎn)生影響直接影響癌細(xì)胞代謝,僅用于子宮內(nèi)

12、膜樣癌,多用于晚期或復(fù)發(fā)患者或年輕,早期,要求保留生育功能者。以高效、大劑量、長療程為好, 46周可顯效。對癌瘤分化良好, PR陽性者療效較好,對遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)者療效優(yōu)于盆腔復(fù)發(fā)。可選用甲羥孕酮口服100 mg/d,甲地孕酮口服80160mg/d,連續(xù)用藥12年以上。2. 1. 7避孕各種合成類孕激素與雌激素一起組成復(fù)合制劑用于避孕,主要抑制下丘腦釋放黃體生成激素釋放激素(LHRH),垂體分泌FSH和LH減少,同時影響垂體對LHRH的反應(yīng),抑制排卵前LH峰,從而抑制排卵,用于避孕。其他單純孕激素的避孕藥物:左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(曼月樂),是避孕效果達(dá)99. 9%的長效避孕方式,并且還有多項額外治療

13、益處,是治療月經(jīng)過多的可以宮腔內(nèi)局部使用的唯一長效用藥,使月經(jīng)期更短暫、更輕松,還可以減少盆腔感染機(jī)會;單純孕激素類長效避孕針,如:普維拉,庚炔諾孕酮注射液;探親避孕藥,如:炔諾酮、甲地孕酮、炔諾孕酮;緊急避孕藥,如:含左炔諾孕酮或炔諾孕酮。2. 2孕激素制劑在輔助生殖領(lǐng)域的應(yīng)用用于黃體支持和內(nèi)膜轉(zhuǎn)化。因人工合成的孕激素具有溶黃體等不利影響,應(yīng)用于輔助生殖領(lǐng)域的孕激素最好使用天然的或近似天然的孕激素,如黃體酮針劑,微粉化黃體酮或地屈孕酮等。2. 2. 1黃體功能支持由于在促排卵過程中多使用GnRH-降調(diào)節(jié),停藥后垂體分泌促性腺激素的能力未能迅速從降調(diào)節(jié)中恢復(fù)過來,內(nèi)源性LH處于低水平應(yīng)及時進(jìn)行

14、黃體支持;一方面使用GnRH-降調(diào)周期,另一方面取卵時致顆粒黃體細(xì)胞減少,黃體功能不足,對胚胎植入不利,需要取得黃體支持,可于胚胎移植日開始每日肌內(nèi)注射黃體酮2060 mg,或口服地屈孕酮片10 mg,每日2次,或口服(也可以陰道應(yīng)用)微粉化黃體酮軟膠囊600 mg/d。如已證實妊娠,可持續(xù)應(yīng)用至孕12周。2. 2. 2子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化孕酮是決定增生期子宮內(nèi)膜向分泌功能轉(zhuǎn)化的主要因素。孕酮能調(diào)節(jié)毛細(xì)血管舒縮功能,提高子宮內(nèi)膜血流量,增加基質(zhì)水腫和蛻膜化,促進(jìn)胚胎著床;孕酮還具有免疫抑制作用,通過降低免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)水平,阻止T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)母體的免疫排斥反應(yīng),阻止母體對滋養(yǎng)層組織的排斥反應(yīng);降低縮宮素受體密度,阻斷部分前列腺素合成,抑制子宮收縮,幫助胚胎定位和著床。對接受贈卵輔助生育的婦女,應(yīng)于贈卵婦女取卵日開始行孕酮治療,使胚胎和子宮內(nèi)膜發(fā)育達(dá)到類似自然受孕周期的完全同步化,實現(xiàn)成功移植。由于接受贈卵婦女本身無黃體形成,必須給予外源性孕酮進(jìn)行黃體功能支持,用法同上。2. 3孕激素制劑在圍生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用黃體功能不足所致先兆流產(chǎn)者可用黃體酮102