從青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程談對(duì)藥物化學(xué)研究的認(rèn)識(shí)

1、報(bào) 告 題 目從青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程談對(duì)藥物化學(xué)研究的認(rèn)識(shí)個(gè)性教育基礎(chǔ)課程強(qiáng)化小組（藥物化學(xué)） 學(xué) 院：化學(xué)與制藥工程學(xué)院 專業(yè)班級(jí)：2008級(jí)藥物制劑081班姓 名： 李 航 學(xué) 號(hào)： 080103121 指導(dǎo)教師： 張勇、康懷萍、張志偉、張國(guó)剛 2012年 1月 13日1 引言人類進(jìn)入充滿活力的21世紀(jì)，科學(xué)技術(shù)迅速發(fā)展，取得新的突破。藥物作為人類對(duì)自然界進(jìn)行改造的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展起來(lái)的產(chǎn)物，隨著包括分子生物學(xué)，基因組學(xué)和信息技術(shù)等科學(xué)技術(shù)的飛躍發(fā)展，學(xué)科之間的滲透日益深化，新興學(xué)科的不斷涌現(xiàn)，藥物化學(xué)也將不斷充實(shí)，開拓創(chuàng)新。藥物化學(xué)(Medicinal Chemistry)是關(guān)于藥物的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展和

2、確證，并在分子水平上研究藥物作用方式的一門學(xué)科它是建立在化學(xué)和生物學(xué)的基礎(chǔ)上，涉及了醫(yī)學(xué)、藥學(xué)的相關(guān)知識(shí)，是對(duì)藥物結(jié)構(gòu)和活性進(jìn)行研究的綜合性學(xué)科。當(dāng)代的藥物化學(xué)是建立在有機(jī)化學(xué)及相關(guān)的物理化學(xué)、結(jié)晶學(xué)、光譜學(xué)、計(jì)算機(jī)信息技術(shù)及多種生命科學(xué)等學(xué)科上的一門應(yīng)用性基礎(chǔ)學(xué)科。特別近20 年以來(lái),由于計(jì)算機(jī)技術(shù)、現(xiàn)代合成技術(shù)、生物技術(shù)的應(yīng)用等學(xué)科的飛速發(fā)展,以及這些學(xué)科間的相互銜接和滲透,為藥物化學(xué)的理論與實(shí)踐提供了進(jìn)一步的科學(xué)依據(jù),并注入了新的活力,因而,可能深入地從化學(xué)上理解藥物與機(jī)體的相互作用和藥物呈現(xiàn)藥理作用的分子機(jī)制,以及化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性關(guān)系的內(nèi)涵。探索、研究發(fā)現(xiàn)新的高效低毒的藥物一直是藥物

3、化學(xué)的發(fā)展動(dòng)力和核心工作。在人類處于信息時(shí)代的今天，藥物化學(xué)作為藥物研究的龍頭學(xué)科，在新藥的研究中具有舉足輕重的地位。在新藥研究中伴隨著藥物化學(xué)研究的各個(gè)方面。人們?cè)谛滤幍难芯窟^(guò)程中，先導(dǎo)化合物（或活性化合物）的發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)是最為關(guān)鍵的一步。在先導(dǎo)化合物的開發(fā)中，計(jì)算機(jī)已成為一個(gè)重要的方法和工具。這里主要介紹比較分子場(chǎng)分析方法和高通量藥物虛擬篩選兩種分析和發(fā)現(xiàn)藥物的方法。高通量虛擬篩選(Virtual High-Throughput Screening)方法現(xiàn)在仍是藥物發(fā)現(xiàn)的最主要的策略。比較分子場(chǎng)分析方法是一種三維定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)方法。隨著計(jì)算機(jī)計(jì)算能力的提高和眾多生物大分子三維結(jié)構(gòu)的

4、準(zhǔn)確測(cè)定，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)逐漸取代了定量構(gòu)效關(guān)系在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的主導(dǎo)地位，但是定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)中的比較分子場(chǎng)分析(COMFA)的方法在藥學(xué)研究中仍然發(fā)揮著非常重要的作用。最新的藥物介紹分以下四類：植物來(lái)源抗腫瘤藥物：20世紀(jì)60年代自長(zhǎng)春花植物中發(fā)現(xiàn)抗癌新藥長(zhǎng)春堿與長(zhǎng)春新堿以來(lái)，從植物中探索抗癌新藥已是許多科學(xué)家熱衷的研究方向.迄今為止也只有在天然產(chǎn)物中能夠找到如此結(jié)構(gòu)新穎作用獨(dú)特的化合物，高通量篩選系統(tǒng)，組合化學(xué)(combinatorial chemistry),起步不久的計(jì)算機(jī)化學(xué)(computing chemistry)以及人類基因圖譜帶動(dòng)的基因篩選都推動(dòng)著新藥的研究。然而這些

5、都不能替代從植物中，特別是從人類應(yīng)用歷史悠久的藥用植物中尋找新藥；非常規(guī)精神病藥物(Atypical Antipsychotic Agents)：自從1988年非常規(guī)精神病藥物氯氮平進(jìn)入臨床后，就以其對(duì)精神病治療的不良反應(yīng)少，特別是錐體外系副反應(yīng)，且對(duì)難治性急、慢性精神分裂癥的療效顯著而備受推崇；大環(huán)類酯類抗生素(Macrolide Antibiotics)類：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌作用相近的藥物.因其抗菌活性強(qiáng)、抗菌譜廣、療效顯著和不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于臨床。從生物活性來(lái)看大環(huán)類酯類抗生素一般只抑菌不殺菌，它對(duì)支原體，衣原體，彎曲桿菌有特效，是治療軍團(tuán)菌的首選，還可

6、用于愛(ài)滋病患者弓形蟲感染的治療；抗愛(ài)滋病(AIDS,acquired immune deficiency syndrome)類藥物，愛(ài)滋病蔓延于世界各地，直接威脅著人類的生命和健康，是當(dāng)今最危險(xiǎn)的流行病之一，因此，抗愛(ài)滋病藥物是擺在人類面前的一個(gè)十分迫切和重要的課題。2 從青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程談對(duì)藥物化學(xué)研究的認(rèn)識(shí)下面我從青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程談一談對(duì)藥物化學(xué)研究的認(rèn)識(shí)健康是人類千百年來(lái)不變的追求，在漫長(zhǎng)的歷史進(jìn)程中，人類的健康事業(yè)也在不斷發(fā)展。從原始社會(huì)的巫醫(yī)不分到現(xiàn)代人類使用的種類繁多的特效藥，離不開科學(xué)家尤其是藥物化學(xué)研究者對(duì)藥學(xué)研究事業(yè)的貢獻(xiàn)。在這其中，有著許多或令人惋惜或令人驚嘆的故事，無(wú)論如

7、何，我們都應(yīng)記得那一個(gè)個(gè)改變?nèi)祟惷\(yùn)的名字。在本學(xué)期藥物化學(xué)的學(xué)習(xí)以及課外閱讀過(guò)程中，我曾感動(dòng)于每一個(gè)劃時(shí)代的藥物發(fā)現(xiàn)，而青霉素等抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)歷程尤為令我印象深刻。眾所周知，青霉素是醫(yī)學(xué)歷史上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一。青霉素又被稱為青霉素G、peillin G、 盤尼西林、配尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種，是指從青霉菌培養(yǎng)液中提制的分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素?？梢哉f(shuō)，青霉素的發(fā)現(xiàn)本身就是一個(gè)傳奇。從中，我對(duì)藥物化學(xué)研究也有了一些初步的認(rèn)識(shí)，大體有以下幾方面：21 藥物化學(xué)研

8、究需要洞察力與創(chuàng)造力古希臘人用雄蕨,阿芝臺(tái)克人用Chenopodium作為腸道驅(qū)蟲藥，古印度人用大風(fēng)子治療麻風(fēng)。我國(guó)用豆腐霉治癤、癰也早有記載，16世紀(jì)水銀被用于治療梅毒，17世紀(jì)金雞納樹皮用于治療瘧疾。這些“土方”無(wú)疑都是來(lái)自勞動(dòng)人民在日常生活中總結(jié)出來(lái)的經(jīng)驗(yàn)。而科學(xué)家們的過(guò)人之處往往就在于那百分之一的靈感。例如：Pasteur和Joubert最先意識(shí)到微生物的產(chǎn)物可能是有價(jià)值的治療藥物。1877年，他們注意到炭疽桿菌在無(wú)菌尿液中生長(zhǎng)迅速，但如同時(shí)存在某種常見(jiàn)菌，炭疽桿菌就不能再繁殖并立即死亡，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也見(jiàn)相似結(jié)果，并認(rèn)為此現(xiàn)象有重要應(yīng)用價(jià)值。我不禁要為科學(xué)家的預(yù)見(jiàn)性而感嘆。正是有了他們的

9、判斷力、洞察力與創(chuàng)造力，才有了后輩科學(xué)家的研究方向，人類的健康、藥學(xué)的發(fā)展才有了新的希望。所以在藥學(xué)研究中，我們應(yīng)該善于發(fā)現(xiàn)，敢于去想，敢于創(chuàng)造，這樣才會(huì)有新的成就。22 藥物化學(xué)研究需要善于抓住機(jī)遇1922年，英格蘭細(xì)菌學(xué)家亞歷山大弗萊明（Alexander Fleming，1881-1955）發(fā)現(xiàn)了溶菌酶-溶解酵素。1928年夏，弗萊明休了兩個(gè)星期假期，不勤奮的他沒(méi)有用消毒水來(lái)沙爾沖洗并清潔細(xì)菌培養(yǎng)皿就去度假了。由于培養(yǎng)皿的蓋子沒(méi)有蓋好，從窗口飄落進(jìn)來(lái)一顆青霉孢子落到了培養(yǎng)細(xì)菌用的瓊脂上。之后恰好有9天的時(shí)間天氣特別涼爽，于是青霉得以生長(zhǎng)，而葡萄球菌則難以生長(zhǎng)。然后氣溫上升，這時(shí)青霉已產(chǎn)生

10、了足夠的青霉素來(lái)殺死周圍的葡萄球菌。弗萊明驚訝地發(fā)現(xiàn)，青霉孢子周圍的葡萄球菌消失了。他斷定青霉會(huì)產(chǎn)生某種對(duì)葡萄球菌有害的物質(zhì)，因此發(fā)明了神奇的抗菌藥物青霉素。我驚異于這一連串的“巧合”，如果如果弗萊明勤快了一些，又沒(méi)有去度長(zhǎng)假，如果污染其細(xì)菌培養(yǎng)的不是青霉，如果那一段時(shí)間的氣溫沒(méi)有先涼后熱，如果消毒液淹沒(méi)了培養(yǎng)基，如果他的前同事不是剛好來(lái)訪，這些環(huán)節(jié)只要有一個(gè)沒(méi)有發(fā)生，這一切就都不會(huì)出現(xiàn)了！然而我意識(shí)到最幸運(yùn)的不是有這些巧合，而是弗萊明及時(shí)抓住了這個(gè)機(jī)遇。他沒(méi)有放過(guò)這個(gè)偶然，沒(méi)有丟棄“被毀的”細(xì)菌培養(yǎng)皿。相反他進(jìn)一步培養(yǎng)這種霉菌，才有了新的發(fā)現(xiàn)?？梢?jiàn)，有一句話仍然適用：“在實(shí)驗(yàn)科學(xué)中，機(jī)會(huì)總是

11、青睞有準(zhǔn)備的人”巴斯德（Louis Pasteur）。作為藥學(xué)生我們應(yīng)該感謝Fleming，更應(yīng)該記住這一點(diǎn)，做一個(gè)時(shí)刻準(zhǔn)備著的人。23 藥物化學(xué)研究需要合作精神青霉素從發(fā)現(xiàn)到大范圍使用，其間經(jīng)過(guò)了很多年，也離不開許多人的努力。1935年，弗洛里注意到弗萊明的論文并雇用錢恩加入了他的研究組，他們主要進(jìn)行了青霉素生物學(xué)性質(zhì)的研究。青霉素能從實(shí)驗(yàn)室走向臨床、變成救人無(wú)數(shù)的良藥，主要得歸功于錢恩和弗洛里，而青霉素的提純工作也有海特勒的莫大功勞。1945年12月11日，弗萊明、弗洛里和錢恩共同獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)。1998年，牛津大學(xué)病理學(xué)系主任哈里斯曾評(píng)價(jià)道：“沒(méi)有弗萊明，就沒(méi)有錢恩和弗洛里；

12、沒(méi)有弗洛里，就沒(méi)有海特勒；沒(méi)有海特勒，就沒(méi)有青霉素。”的確，一個(gè)人的智慧是有限的，隨著時(shí)代的發(fā)展，科學(xué)研究更需要許多人共同的努力。我們不應(yīng)該閉門造車，而應(yīng)該多關(guān)注國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究的進(jìn)程，既要學(xué)習(xí)，也要貢獻(xiàn)自己的知識(shí)，為藥學(xué)事業(yè)共同努力。24 藥物化學(xué)研究需要不懈地追求同其他發(fā)現(xiàn)一樣，青霉素的發(fā)現(xiàn)者也是在別人的懷疑中堅(jiān)持著自己的研究。弗萊明有關(guān)青霉素的演講既不具有說(shuō)服力，更不應(yīng)人注目，連他自己也很快就不看好青霉素作為藥物的用途。因此擱置了將近十年。但弗洛里等人仍然堅(jiān)持研制出了相關(guān)藥物。青霉素應(yīng)用之初，不僅一般人對(duì)它表示懷疑，就連多數(shù)醫(yī)務(wù)工作者也不相信它的藥效。盡管39個(gè)實(shí)驗(yàn)室有1000多個(gè)化學(xué)家的

13、合作，青霉素的化學(xué)合成還是沒(méi)能在二戰(zhàn)期間完成，幾乎所有研究組都放棄了努力。只有麻省理工學(xué)院的J謝漢（John C.Sheehan，1915-1992）還開展該課題的工作，經(jīng)過(guò)九年的努力，終獲成功。我再一次感動(dòng)于科學(xué)家們的驚人毅力。面對(duì)他人的非議，面對(duì)實(shí)驗(yàn)中的失敗，面對(duì)科學(xué)研究的孤獨(dú)，他們依然能夠安于心中的追求，堅(jiān)持不懈地前進(jìn)。他們的青春奉獻(xiàn)給了人類健康事業(yè)，應(yīng)該受到每個(gè)人的尊敬，更應(yīng)當(dāng)成為我們藥學(xué)生心中的豐碑。25 藥物化學(xué)研究需要強(qiáng)烈的責(zé)任感青霉素大量應(yīng)用以后，許多曾經(jīng)嚴(yán)重危害人類的疾病都受到了有效的抑制。在全世界應(yīng)用青霉數(shù)總數(shù)超過(guò)億劑后，青霉素引起了第一例死亡。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，多達(dá) 10%的

14、人對(duì)青霉素有過(guò)敏反應(yīng)，而且某些細(xì)菌逐漸對(duì)青霉素產(chǎn)生了耐藥性。從某種意義上說(shuō)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)正在為它的成功付出代價(jià)?？股氐钠毡槭褂糜辛Φ囊种屏似胀?xì)菌，客觀上減少了微生物世界的競(jìng)爭(zhēng)，因而促進(jìn)了耐藥性細(xì)菌的增長(zhǎng)。前輩藥物化學(xué)研究者發(fā)明了這些具有劃時(shí)代意義的藥物，但是，世間萬(wàn)物都在發(fā)展，新的問(wèn)題還在不斷出現(xiàn)，對(duì)于這些藥物的研究還不應(yīng)停止。我想我們要做的就是用自己的知識(shí)，使它們給人類帶來(lái)的威脅降到最小，并且指導(dǎo)人們，合理地使用它們。因此我們必須有強(qiáng)烈的責(zé)任感，以人類健康為己任。參 考 文 獻(xiàn)1 藥物化學(xué) 人民衛(wèi)生出版社 南京藥學(xué)院主編 沈陽(yáng)藥學(xué)院，四川醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系 南京藥學(xué)院合編2國(guó)外藥學(xué)，抗生素分冊(cè) 1

15、（1980）1.233江程，尤啟冬 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素研究進(jìn)展。見(jiàn)：彭思勛主編。藥物化學(xué)進(jìn)程（3）。北京：化學(xué)工程出版社， 20044廖福榮。國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)，1996,175藥物化學(xué)教程化學(xué)工程出版社，李瑞方主編6夏辛強(qiáng)， 抗生素，6（1981）517Selwen,s,The Beta-lactam Antibiotics,Hodder and Stongton(1980)8Nerlinan,D,Structure-Activity Relationship among the Semisynthethic,Ademic Pree(1982) 感想心得通過(guò)本學(xué)期個(gè)性化教育，我深深的意識(shí)到藥物

16、化學(xué)的重要性。人類為了自身生存，在與疾病作斗爭(zhēng)的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展了藥物。因而，藥物與每個(gè)人的生活都是息息相關(guān)的。幼年時(shí)的我總是對(duì)藥有很強(qiáng)的好奇心，總想弄清楚為什么那小小的藥片是怎樣制成的。隨著年齡的增長(zhǎng)，學(xué)到的知識(shí)越來(lái)越多，對(duì)藥物又有了一些基本的了解。在本課程上學(xué)習(xí)到了很多有關(guān)知識(shí)，希望在以后的授課過(guò)程中多加入一部分理論知識(shí)藥物化學(xué)課的開設(shè)填補(bǔ)了我們對(duì)藥物知識(shí)方面的漏洞，也改正了我們生活中用藥的一些錯(cuò)誤方法。為了便于我們理解藥物化學(xué)知識(shí)，老師經(jīng)常會(huì)在課程內(nèi)容中穿插些生活中用藥小知識(shí)，這使藥物化學(xué)課充滿趣味。這引起了我對(duì)藥物化學(xué)的興趣。在課余時(shí)間我閱讀了一些有關(guān)藥物化學(xué)的資料，了解了了一些藥物

17、化學(xué)的歷史，以及本專業(yè)與藥物化學(xué)的關(guān)系。藥物的歷史可追溯到上古時(shí)代，人類在與疾病作斗爭(zhēng)的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展了藥物。由于受到當(dāng)時(shí)自然科學(xué)發(fā)展水平的限制，早期藥物主要來(lái)源是自然界存在的物質(zhì)及其粗加工產(chǎn)品。有機(jī)化學(xué)的迅速發(fā)展及實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的興起，促進(jìn)了藥物的研究，是藥物發(fā)展進(jìn)入了一個(gè)新階段。其主要成就是從具有治療作用的植物藥物中分離，提純得到有效成分。如從罌粟中提取嗎啡；從顛茄及洋金花中分離得到阿托品；從草麻黃和木賊麻黃中分離麻黃堿。這些成就是人們認(rèn)識(shí)到：藥物其治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)是存在于早期藥物中的一些化學(xué)物質(zhì)。有機(jī)化學(xué)的發(fā)展，是人工合成化合物成為獲取新化學(xué)物質(zhì)的重要來(lái)源；實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，使大量合成的新化合物可在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕虾Y選，以獲取有治療作用的化合物。20世紀(jì)中葉以來(lái)，自然科學(xué)和技術(shù)得到了蓬勃發(fā)展，有了許多新的發(fā)現(xiàn)，使人們對(duì)藥物結(jié)構(gòu)及核酸、蛋白質(zhì)、酶等大分子化合物的結(jié)構(gòu)與功能有了深入了解。一個(gè)藥物從發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用，一般要經(jīng)歷下列階段：候選藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)明，藥理作用篩選，藥效學(xué)評(píng)價(jià)，工藝學(xué)研究，制劑研究，質(zhì)量控制，臨床研究等。雖然這門課的課時(shí)并不長(zhǎng)，但我們從中學(xué)到了很多的知識(shí)。通過(guò)一個(gè)學(xué)期的學(xué)習(xí)，我對(duì)藥物有了更深的了解。以前一直都想知道藥物是怎么使人們的身體恢復(fù)健康，這個(gè)問(wèn)題現(xiàn)在也得到了答案。這門課的學(xué)習(xí)也為我們的專業(yè)課學(xué)習(xí)奠定了基礎(chǔ)，現(xiàn)代