骨髓纖維化簡介

1、 趙某某，男，72歲，因長期頭暈、心悸、低熱、疲乏無力，近期體重下降前往醫(yī)院就診。 體征：脾大、肝（右下2cm） 實驗室檢查：WBC 1.27 109L RBC 1.52 1012L Hb 48g/L PLT 61 109L 外周血涂片可見幼紅細胞、淚滴狀紅細胞 骨髓活檢：增生極度減低，粒系紅系明顯減少；網狀纖維、網硬蛋白明顯增多；不同部位穿刺均呈干抽現(xiàn)象。骨髓纖維化目錄l概述l病因及流行病學l臨床表現(xiàn)l相關檢查及診斷l(xiāng)預后l治療MPNl 骨髓增生性腫瘤（MPN） 是分化相對成熟的一系或多系骨髓細胞不斷地克隆性增殖所致的一組腫瘤性疾病 包括慢性粒細胞白血病 CML真性紅細胞增多癥 poIycy

2、themia vera PV 原發(fā)性血小板增多癥 primary thrombocytosis ET 原發(fā)性骨髓纖維化 PMF 臨床表現(xiàn)為一系或多系的血細胞減少和或細胞增多，外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細胞、骨髓纖維化和髓外造血（EMH），常致肝、脾或淋巴結腫大l JAK2V617F突變PV患者中檢出率95%98%;在ET和PMF患者中檢出率50%60%。其他多種突變陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。繼發(fā)MF費城染色體呈“陽性”費城染色體呈“陰性”慢性粒細胞性白血病 (CML)真性紅細胞增多癥 (PV)原發(fā)性血小板增多癥 (ET)骨髓纖維化 (MF)JAK/STATl Janus激酶/信號轉導與轉錄激活子是一條由多種細胞因

3、子和生長因子共同介導的信號通路，廣泛參與細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調節(jié)等病理生理過程。l 越來越多的研究顯示，JAK/STAT信號通路在體內不同組織及器官的纖維化進程中發(fā)揮重要調控作用。此外JAK/STAT3途徑可通過調節(jié)多種細胞因子促進血管平滑肌細胞和成纖維細胞增殖、遷移。l JAK/STAT pathway中的基因突變會導致該通路不受監(jiān)管的激活，據(jù)報道，JAK2/STAT3 pathway異?；罨枪抢w發(fā)生和發(fā)展的主要原因，其持續(xù)過度激活使血管內皮生長因子、血小板生長因子、成纖維細胞生長因子等表達增加，這些因子的表達增加直接導致患者骨髓組織纖維化加劇及異常血管生成。JAK-STAT信號途

4、徑JAK突變與疾病相關性JAKs突變位點相關疾病果蠅HopscotchE695K淋巴細胞增生性疾病G341E白血病人JAK2V617F骨髓增生性腫瘤K539L真性紅細胞增多癥T875N急性巨核細胞白血病682-686位氨基酸缺失急性淋巴細胞白血病人JAK3A572V急性巨核細胞白血病V722I急性巨核細胞白血病P132T急性巨核細胞白血病人JAK1G871E子宮平滑肌瘤2008 WHO分類系統(tǒng)l 慢性粒細胞白血病，BCR-ABLI陽性l 慢性中性粒細胞白血病l 真性紅細胞增多癥l 原發(fā)性骨髓纖維化l 原發(fā)性血小板增多癥l 慢性嗜酸性粒細胞白血病，非特殊類型l 肥大細胞增生癥 皮膚肥大細胞增生癥

5、 系統(tǒng)性肥大細胞增生癥 肥大細胞白血病 肥大細胞肉瘤 皮膚外肥大細胞腫瘤l 骨髓增殖性腫瘤，無法分類2008 WHO分類系統(tǒng) 在修訂的2008 WHO分類系統(tǒng)中，有無JAK2突變成為MPN主要的診斷指標。（1）如果JAK2突變陽性，血紅蛋白增加，骨髓紅系細胞明顯增生可以診斷PV，即使血紅蛋白低于以往WHO規(guī)定的指標值，但卻持續(xù)超過正常值 20g/L的PV也可以確診。（2）如果JAK2突變陽性，血小板僅僅持續(xù)大于450X109/L,骨髓巨核細胞增生，可以診斷ET。 原發(fā)性骨髓纖維化（PMF） 原因不明的骨髓彌漫性纖維組織和骨質增生，伴髓外造血的一種疾病。 增生血細胞（巨核細胞）釋放PDGF、TG

6、F-B-刺激原纖維細胞分裂和增殖。 PMF是造血細胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴結髓樣化生不是MF的代償作用，是本病特有表現(xiàn)。 正常細胞含G6PD同功酶A，有些為B，MF只有一種G6PD同功酶，提示來自一個干細胞克隆。脾脾肝肝淋巴結淋巴結克隆性造血祖細胞（巨核系）異常增生巨核成熟障礙巨核成熟障礙在骨髓大量死亡在骨髓大量死亡釋釋放放PDGF、TGF- EGF*纖維纖維母母細細胞分裂增殖胞分裂增殖 分泌分泌膠膠原原膠膠原蛋白在骨髓基原蛋白在骨髓基質過質過度沉度沉積積MF*PDGF 血小板來源的生長因子 TGF- 轉化生長因子 EGF 表皮生長因子病因及流行病學l 本病病因不明,與接觸苯或電離輻射

7、有關,某些病例呈常染色體隱性遺傳趨勢l 本病少見，年發(fā)病率0.6-1.3/100000，美國發(fā)病率為1.5/10萬。中位生存時間3.5-5.5年，約5一20的患者最終轉化為急性白血病l 發(fā)病年齡50-70歲（中位年齡65歲）少數(shù)病例會出現(xiàn)幼小兒童l 男女發(fā)病率相似Pathol Biol(Paris)，2001，49：164-166Acta Haematol，1991，85：124-127臨床表現(xiàn)l 早期可無癥狀（30%）或僅表現(xiàn)為乏力多汗、消瘦、體重減輕等代謝亢進癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。l 嚴重者可有骨痛、發(fā)熱、出血，高尿酸血癥（腎結石、痛風性關節(jié)炎），

8、胸腹水、瘙癢、也有合并肝硬化。巨脾是本病突出體征之一 1cm/年形態(tài)學檢查纖維化前期纖維化期血象1.輕中度貧血；2.外周血wbc輕中度增高；3血小板增多明顯；4.伴有有核紅、淚滴紅細胞、巨大或異性血小板、幼稚粒細胞等形態(tài)異常，但比例不高。1.貧血，幼稚粒細胞、紅細胞常見（10-15%）；2.有數(shù)量不一的淚滴型紅細胞等異常紅細胞形態(tài)；3.白細胞計數(shù)增減不一，但其中性比例升高；4.血小板增減不定，大、畸形血小板和小裸核巨可見。淚滴樣紅細胞 血竇內皮細胞膨大，向竇內凸出，內皮細胞間隙明顯狹窄，使紅細胞難以通過，因而造成紅細胞在脾循環(huán)中破壞或輕微擠壓后使紅細胞呈淚滴狀。形態(tài)學檢查纖維化前期纖維化期骨髓

9、象1.骨髓尚未纖維化，增生一般明顯活躍；2.粒系，原始粒細胞少見，以中晚幼細胞及桿狀分葉為主，不見原始細胞簇；3.紅系細胞減少，早期紅細胞比例增多；4.巨核細胞顯著異常，在髓竇和骨小梁旁常見大小不一的巨核細胞成簇增生，多數(shù)體積增大，裸核巨常見；5.前期患者巨核細胞不典型增生比其他MPN更加明顯。網硬蛋白輕度增加，血管常多見增加。1.纖維組織增生，骨硬度增加，出現(xiàn)干抽（drytap）。有核細胞增生大多減低，其比例和正常血涂片相當；2.粒系% ，原始細胞可輕度增加；3.有核紅往往減少，淚滴紅易見；4.巨核不定，可見大型巨?；顧z：1.纖維組織彌漫性增生；2.纖維細胞逗點狀、細長狀，網狀纖維條索狀浸潤

10、造血組織；3.造血組織被纖維組織替代，粒紅少量殘余；4.巨核細胞呈聚集性、異位性，顯著異型性改變5.網硬蛋白、骨質、骨小梁明顯增多。實驗室及其他檢查l 脾穿刺和涂片：脾梗死、纖維組織增生明顯、髓外造血；巨核細胞、各階段粒細胞、中幼紅細胞、晚幼紅細胞；淋、粒、紅、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。l 肝：如脾臟一樣有髓外造血，肝竇中見到幼稚紅細胞和巨核細胞，幼稚粒細胞在肝脈區(qū)多見。l X線：骨質硬化l JAK2基因突變：JAK2/V617F突變，12號外顯子突變l 生化檢查：血清堿性鱗酸酶、乳酸脫氫酶、尿酸、維生素B12可增高。血沉可輕度增快，血、尿中組胺含量增加，基礎代謝率可增高。 脾組織的髓

11、外造血 骨髓纖維化導致骨髓竇變形，不成熟的造血干細胞進入竇內，隨血流進入外周血，種植在髓外造血部位。X線及切面l x線像見全身骨硬化，骨密度不均一、骨髓腔不明顯。l 病變椎骨切面呈灰白色，木屑樣變化。骨髓病理分期A.早期（全血細胞增生期）：造血細胞70%，伴輕度纖維組織增生B.中期（骨髓萎縮纖維化）：造血細胞（以巨核細胞多見）30%，纖維組織50-60%，纖維增生，骨小梁增加C.晚期（骨髓纖維化和骨質硬化）：骨小梁30%，造血細胞大量減少，僅有大量巨核細胞 A B C 全血細胞增生期 骨髓萎縮纖維化期 骨髓纖維化和骨質硬化期PMF WHO 2008 診斷標準診斷需符合3條主要標準和2條次要標準

12、主要標準1.有巨核細胞增殖和異型性a，常伴有網狀纖維或膠原纖維增生，或如無網狀纖維增多，巨核細胞的改變必須伴有骨髓有核細胞增多，且呈粒系細胞增殖而紅系細常減少（即纖維化前期的細胞期）。2.不符合真性紅細胞增多癥b、BCR-ABL+慢性粒細胞白血病c、骨髓增生異常綜合征d或其他髓系腫瘤的WHO診斷標準。3.有JAK2V617F或其他克隆性標志（如MPL515W L/K），或無克隆性標志，應無證據(jù)表明骨髓纖維化或其他改變是繼發(fā)于感染，自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病，毛細胞白血病或其他淋系腫瘤，轉移性腫瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患e。次要標準1.外周血涂片有幼粒、幼紅細胞。2.血清乳酸脫氫酶水平增高

13、。3.貧血f。4.脾臟腫大f。a小到大的巨核細胞伴有核/漿比異常和深染的球形或不規(guī)則分葉的細胞以及密集成簇。b要求在血清鐵蛋白減低的情況下，鐵恢復治療不能使血紅蛋白升高到真性紅細胞增多癥的范圍，排除真性紅細胞增多癥是依據(jù)血紅蛋白和紅細胞壓積水平，不需要測量紅細胞容積。c需要BCR-ABL陰性d需要沒有紅系和粒系發(fā)育異常e合并反應性骨髓纖維化狀況的患者，并不排除PMFf異常的程度可能是邊界性的或是明顯的鑒別診斷l(xiāng) 繼發(fā)性骨髓纖維化 有明顯病因,多見于惡性腫瘤、感染(主要是結核)和暴露于某些毒物和電離輻射后、骨髓轉移癌所致者,一般病程短,脾略大,骨髓中可找到癌細胞,部分可找到原發(fā)病灶,纖維化也較局

14、限。無JAK2V617F、MPL W515FK/L突變。鑒別診斷預后l 中位生存期報道不一，一般為4-5年，存活10年也不少見l 脾大同時伴有脾功能亢進、門脈高壓l 進展期的高代謝可導致惡病質l 520%轉化為急性白血病治療原則 尚無特效治療措施，根據(jù)骨髓纖維增生程度和臨床表現(xiàn)采取相應措施：p 改善骨髓造血功能p 糾正貧血、出血p 緩解脾/肝腫大引起的壓迫癥狀p 延長生存治療策略雄激素、糖皮質激素EPO、輸血可加速幼紅細胞的成熟及釋放，改善骨髓造血環(huán)境.苯丁酸氮芥、羥基脲抑制造血祖細胞的異常增殖，抑制免疫脾切除、脾照射羥基脲、免疫抑制劑JAK抑制劑改善脾區(qū)的壓迫癥狀糾正貧血糾正貧血細胞毒治療細

15、胞毒治療脾區(qū)脾區(qū)常見治療手段藥物治療雄激素、糖皮質激素：改善貧血沙利度胺、來那度胺、pomalidomide聯(lián)合潑尼松JAK抑制劑：Ruxolitinib(磷酸魯索替尼)、CEP-701、XL019、TG101348和ITF2357羥基脲：減小巨脾一線藥物-干擾素：抑制PDGF活性抑制骨髓纖維化的進程，抑制M-CSF抑制髓外造血適合人群：（）無巨脾（ ）；（）無白細胞減少或血小板減少；（）輕度（ 級）。維生素D類：1,25-二羥維生素D3（羅蓋全）抑制巨核細胞增殖減少PDGF釋放，促進巨噬細胞分化，以促進膠原的吸收和分解（高鈣血癥）骨髓移植：異體造血干細胞移植（Allo-HSCT）是迄今唯一可

16、望治愈PMF的方法，但適應人群非常狹窄脾切除、放療支持治療：輸血，輸板，EPO,除鐵等。中華臨床醫(yī)師雜志（電子版） 年 月第 卷第 期IWG-MRT療效判斷標準1. 完全緩解（CR）(1)疾病相關的癥狀和體征，包括可觸及的肝脾腫大完全消失。(2)外周血細胞計數(shù)緩解的定義為Hb110g/L，PLT100109/L，ANC1109/。而且，所有3系細胞計數(shù)不應高于正常上限。（3）在未做脾切除術的情況下，外周血涂片白細胞分類計數(shù)正常，包括無有核紅細胞、原始細胞和幼稚粒細胞a。 (4)骨髓組織學緩解的定義是符合年齡校準的有核細胞數(shù)量等級，原始粒細胞5%，骨髓纖維化分級1級b。2. 部分緩解（PR） 符合CR中除骨髓組織學緩解外的全部標準。評定PR時需復查一次骨髓活檢，以查出可能有或沒有雖然不能達到CR標準但卻是利好的改變。3. 臨床改善（CI）既不符合CR/PR，又不符合PD標準（見下）,能滿足以下條件之一，并持續(xù)8周。（1）Hb水平增高至少20g/L或脫離輸血（只適用于Hb基礎水平5cm的可觸及脾腫大變得不能觸及d。（3）PLT計數(shù)至少升高100%且絕對值計數(shù)50109/L（僅適用于血小板計數(shù)基礎值50109/