頭孢克肟干混懸劑制備工藝及沉降體積比影響因素研究

1、 中國藥房 2008年第 19卷第 10期 China Pharmac y 2008Vol. 19No. 10 765*副主任藥師 。研究方向 :藥物分析及制劑 。電話 2986頭孢克肟干混懸劑制備工藝及沉降體積比影響因素研究楊戒驕 1*, 向 莉 1, 李雙梅 2, 杜換妨 2(11深圳市人民醫(yī)院藥學(xué)部 , 深圳市 518020; 21石家莊華新制藥廠 , 石 家莊市 050091中圖分類號TQ 46016; R 97811+1; R 913文獻標(biāo)識碼 A 文章編號 1001-0408(2008 10-0765-03摘 要 目的 :確定頭孢克肟干混懸劑的最佳制備

2、工藝并考察其穩(wěn)定性 。 方法 :通過正交試驗考察羥丙基甲基纖維素 、 黃原膠 、 十二 烷基硫酸鈉不同處方量對干混懸劑沉降體積比的影響 , 篩選出適當(dāng)?shù)闹苽涔に?; 通過加速試驗對所制制劑進行穩(wěn)定性研究 。 結(jié)果 :最佳工藝為十二烷基硫酸鈉 、 黃原膠 、 羥丙基甲基纖維素分別占處方量的 10%、 20%、 15%; 所設(shè)計的頭孢克肟干混懸劑工藝簡單 、 穩(wěn)定性良好 , 各項質(zhì)量指標(biāo)合格 。 結(jié)論 :本工藝所制備的干混懸劑可達到 中國藥典 相關(guān)要求 。 關(guān)鍵詞 頭孢克肟干混懸劑 ; 沉降體積比 ; 正交試驗 ; 穩(wěn)定性Pre p aration Technolo gy of Cef ixime

3、 Sus p ension and the Inf luencin g Factors Sedimentation Volume R atioYAN G J ie -j iao , XIAN G Li (De p t 1of Pharmac y , s , 518020, China L I Shuan g -mei , DU Huan -fan g (Shi j iazhuan g Factor y , Shi j iazhuan g 050091, China ABSTRACTOBJ EC T IV E :To o p gy of cefixime sus p ension and st

4、ud y it s stabilit y 1M E TH 2ODS :The effect s of h y yp l g um and sodium laur y l sulfate in different p ro p ortions on t he sedimen 2tation volume ratios of p investi g ated b y ort ho g onal ex p eriment s to o p timize t he p re p aration technolo gy 1The stabilit y of t he p re p was st udie

5、d b y accelerated test 1R ESUL TS :The o p timum p re p aration technolo gy for cefixime sus p ension was as follows :t he p ro p ortions of sodium dodec y lsulfate , xant han g um , and h y drox y -p ro py l met h y l cellulose (HPMC were 10%, 20%, and 15%, res p ectivel y 1The p re p ared sus p en

6、sion had sim p le formula and g ood stabilit y , wit h all indexes u p to t he q ualit y s p ecification for sus p ension 1CONCL U SION :The sus p ension p re p ared in accordance wit h t his for 2mula was able to meet t he re q uirement s of Chi nese Pharm aco p oei a on dr y sus p ension 1KEY WO R

7、DSCefixime sus p ension ; Sedimentation volume ratio ; Ort ho g onal ex p eriment ; Stabilit y頭孢克肟 (Cefixime , 分子式 C 16H 15N 5O 7S 2 3H 2O 為口服 第 3代頭孢菌素 , 抗菌譜廣 , 對各種細菌產(chǎn)生的 -內(nèi)酰胺酶具 有較強的穩(wěn)定性 。 在頭孢克肟干混懸劑實際生產(chǎn)中 , 由于頭孢 克肟原料難溶于水 , 且處方中助懸劑的配比不當(dāng)都可致物理學(xué) 效果不好 , 容易產(chǎn)生沉淀 。 為此 , 筆者就該制劑生產(chǎn)工藝中助懸 劑的選擇 、 用量對干混懸劑檢測項目中沉降體積比的影

8、響進行 了探討 。1儀器與試藥 111儀器ZSD -2型費休氏水分測定儀 (上海安亭電子儀器廠 ; L C -10AD 高效液相色譜儀 (日本島津公司 ; p HS -25型酸度 計 (上海雷磁儀器廠 ; WD -A 型藥物穩(wěn)定性檢查儀 (天津藥 典標(biāo)準(zhǔn)儀器廠 。 112試藥頭孢克肟干混懸劑 (石家莊華新制藥廠生產(chǎn) , 批號 :20060405、 20060405、 20060406, 規(guī)格 :每包 011g ; 頭孢克肟原 料 (印度 Orchid Chemica 制藥公司 , 批號 :060080 ; 頭孢克肟 對照品 (中國藥品生物制品檢定所 , 批號 :130503-200502, 含

9、 量 :8713% ; 藥用蔗糖 (廣西東門南華糖業(yè)有限公司 , 批號 :F 06-061202 ; 黃原膠 (山東淄博中軒生化公司 , 批號 :070201 ; 低黏度羥丙基甲基纖維素 (HPMC , 安徽山河藥用輔料公司 , 批號 :061004 ; 十二烷基硫酸鈉 (SDS , 天津博迪化工 有限公司 , 批號 :060224 ; 其它輔料均為分析純 , 乙腈為色譜 純 , 試驗用水為超濾水 。2方法與結(jié)果 211正交試驗設(shè)計根據(jù)沉降體積比預(yù)試驗 , 確定以處方中 SDS 量 (A , % 、 黃 原膠量 (B , % 、 HPMC 量 (C , % 、 頭孢克肟量 (D 為因素進行L

10、9(34正交試驗 , 以沉降體積比 (F 為判斷指標(biāo)優(yōu)化工藝處 方 。 因素水平及正交試驗結(jié)果見表 1、 表 2。表 1因素水平表T ab 1Levels and factors水平12. 510151025202510由表 2的正交試驗直觀分析和方差分析結(jié)果表明 , 因素 B 對沉降體積比具有顯著的影響 , 根據(jù)極差數(shù)據(jù) R B >R A >R D >R C , 再綜合考慮其他因素 , 最后確定最佳工藝為 A 3B 2C 1, 即 SDS 占處方量 10%、 黃原膠 20%、 HPMC 15%。 212制備工藝取頭孢克肟原料適量 , 過 100目篩 ; 另取輔料粉碎后分別

11、過 100目篩 , 按處方量等量遞加稀釋法加入后全部放入混合機 中進行充分混合 , 經(jīng)檢查中間體質(zhì)量合格后 , 按規(guī)格分裝于鋁 766China Pharmac y 2008Vol. 19No. 10中國藥房2008年第 19卷第 10期表 2正交試驗結(jié)果T ab 2Results of ortho g onal test(111110. 53212220. 94313330. 94421230. 74522310. 98623120. 96731320. 97832130. 99933210. 92K 10. 8030. 7470. 8300. 810K 20. 8930. 9730. 86

12、70. 957K 30. 9630. 9400. 9630. 893塑復(fù)合膜袋中 , 熱封 。 213含量測定21311色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗 。 用十八烷基硅烷鍵合硅 膠為填充劑 ; 四丁基氫氧化銨溶液 (取 10%四丁基氫氧化銨溶 液 25mL , 加水至 1000mL , 用 10%磷酸溶液調(diào) p H 至 710 -乙腈 (665 335 為流動相 , 檢測波長為 254nm , mL min -1, 進樣量 20L 。 21312測定方法 。 精密稱取適量 10g , 置于 100mL 容量瓶中 , min 釋至刻度 , 搖勻 , 濾過 , , 加流動相定量稀釋并制 成每 1mL 中

13、含頭孢克肟 20g 的溶液 , 作為樣品溶液 。 另取頭 孢克肟對照品適量 , 加流動相溶解并定量稀釋制成每 1mL 中 含頭孢克肟 20g 的溶液 , 作為對照品溶液 。 精密量取上述 2種溶液各 20L , 分別注入液相色譜儀 , 記錄色譜 , 按外標(biāo)法以 峰面積計算含量即得 。 色譜詳見圖 1。圖 1結(jié)果表明 , 樣品和對照品具有相似的保留時間 , 輔料 對頭孢克肟無明顯干擾 。21313標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制 。精密稱取頭孢克肟對照品制成 5、10、 20、 30、 40g mL -1濃度的溶液 , 精密量取上述溶液各 20L , 分別注入色譜儀 , 以峰面積 (Y 為縱坐標(biāo) , 對照品濃度

14、(X 為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線 , 得回歸方程為 Y =2112517683X +25418659(r =019995 。 結(jié)果表明 , 頭孢克肟檢測濃度在 540g mL -1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好 。21314回收率及精密度試驗 。 按處方比例精密稱取 、 配制頭 孢克肟原料及輔料制成干混懸劑 , 按 “ 21312” 項下樣品溶液配 制方法稀釋 、 測定 。 結(jié)果 , 平均回收率為 99189%(n =3 。 取同 一供試品 , 分別于同日及不同日各進樣 5次 。 結(jié)果 , 日內(nèi) 、 日間 相對標(biāo)準(zhǔn)偏差 (RS D 為 0129%、 0134%, 表明本方法精密度較 好 。214穩(wěn)定性試驗為了考

15、察所選制備工藝所制制劑的穩(wěn)定性 , 筆者對按優(yōu)選 處方所制樣品進行了常規(guī)溫度加速試驗 1。 取成品 3批 , 按市 售包裝 , 在溫度 (40±2 、 相對濕度 (75±5 %條件下在加速 箱中放置 6個月 , 分別在試驗期間第 1、 2、 3、 6個月末取樣 1次 , 按穩(wěn)定性重點考察項目含量 、 有關(guān)物質(zhì) 、 水分 、 沉降體積比 、 p H 值檢測 , 并與零月比較 , 結(jié)果見表 3。表 3樣品加速試驗結(jié)果T ab 3Results of accelerated test of sa m p le時間 批號 水分 沉降體 p H 值有關(guān)物質(zhì) /%含量零月 200604

16、041. 30. 9993. 21<1<499. 6200604051. 30. 9993. 34<1<499. 4200604061. 30. 9993. 22<1<498. 61月200604041. 30. 9983. <1<499. 7200604051. 30. 999<1<498. 61. 30. <1<498. 42月0. 18<1<499. 71. 40. <1<498. 633. 22<1<498. 61. 30. 9993. 16<1<499. 41. 4

17、0. 9963. 04<1<498. 3200604061. 50. 9973. 17<1<498. 26月200604041. 40. 9893. 10<1<499. 4200604051. 50. 9962. 96<1<498. 6表 3結(jié)果表明 , 樣品經(jīng)常規(guī)溫度加速試驗 6個月后 , 水分 和含量等仍在 中國藥典 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1范圍內(nèi) , 說明該工藝下制 備的干混懸劑在常規(guī)溫度條件下貯存穩(wěn)定 。3討論干混懸劑是指難溶性藥物與適宜輔料制成粉狀物或粒狀物 , 臨用時加水振搖即可分散成混懸液供口服的液體制劑 。 其 與混懸劑的區(qū)別是前者未加入溶劑

18、 。 因為混懸劑的物理學(xué)效果 不好 , 容易沉淀 , 而干混懸劑可以有效的解決這個難題 。 干混懸 劑也屬于混懸劑 , 加水分散后 , 應(yīng)符合混懸劑的質(zhì)量要求 , 混懸 液中的微粒應(yīng)均勻分散 , 不應(yīng)迅速下沉 , 沉降后不應(yīng)結(jié)成餅塊 , 經(jīng)振搖后應(yīng)迅速再分散 。 黏度對混懸劑穩(wěn)定性關(guān)系較大 , 但黏 度過大會影響其流變性 。SDS 在處方中具有潤濕 、 滲透 、 分散性能 , 由于難溶性藥 物一般疏水性強 , 而表面活性劑分子中的親油基團 , 可吸附在 固體藥物表面 , 另一端的親水基因能改善藥物的疏水性質(zhì) , 另 外 , 能溶解生物膜脂質(zhì) , 增加上皮細胞的通透性 , 從而改善頭孢 菌素類藥

19、物的吸收 1。 另 SDS 還有發(fā)泡劑的作用 , 在進行沉降 體積比測定時按要求強力振搖 1min 后會產(chǎn)生一定的泡沫 , 所 用的試管越細 , 口徑越小 , 產(chǎn)生的泡沫在試管中所占比例越高 , 泡沫越難快速消除 。 它影響了對液面的觀察 , 筆者采用帶刻度 的比色管加水至規(guī)定量 , 記下液面高度為初始高度 (H 0 , 然后 加入干混懸劑按要求操作 。靜置 3h 后量取沉降物的高度 (H u , 計算沉降體積比即得 。干混懸劑的制備工藝中要達到合格的沉降體積比是技術(shù) 難點 。 中國藥典 規(guī)定放置 3h 時沉降體積比不低于 01902, 這就對配方中助懸劑的配比提出了較高的要求 , 即不但要保

20、證 良好的助懸效果 , 又要具有流動性 。 經(jīng)多次試驗 , 最后確定黃原 膠 、 HPMC 、 SDS 等作為處方中助懸劑 。 黃原膠作助懸劑最顯著 的特性是其控制液體流變性的能力 , 它即使在低濃度時也可 形成高黏度的 、 典型的非牛頓溶液 , 具有明顯的假塑性 ; 即隨 中國藥房 2008年第 19卷第 10期 China Pharmac y 2008Vol. 19No. 10 767*主管藥師 。研究方向 :藥劑教學(xué)及藥品生產(chǎn) 。電話 E -mail :husg 11281631com頭孢呋辛酯片干法制備工藝條件研究胡世國 *(重慶醫(yī)藥高等專科學(xué)校 , 重慶

21、市 400030中圖分類號R 94414; R 97811+1; TQ 46016文獻標(biāo)識碼 A 文章編號 1001-0408(2008 10-0767-03摘 要 目的 :研究頭孢呋辛酯片的干法制備工藝條件 , 確定制備方法 。 方法 :以顆粒粒度 、 流動性及成品率為考察指標(biāo) , 篩選干法 制粒的工藝條件 , 并進行質(zhì)量考察和穩(wěn)定性研究 。 結(jié)果 :確定干法制粒三要素分別為液壓壓力 2153M Pa 、 擠壓速度 1520r min -1、 加料速度 200300g min -1, 控制壓餅厚度 12mm 。 循環(huán)干法制粒的合格顆粒 (1630目 可達 90%以上 , 休止角約 30

22、76;, 流動順暢 , 壓片成品率約 94%, 經(jīng)加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗考察 , 各項指標(biāo)符合 2005年版 中國藥典 相關(guān)規(guī)定 。 結(jié)論 :經(jīng)篩 選后的工藝參數(shù)及微調(diào)后的處方能適應(yīng)干法制粒的要求 , 產(chǎn)品穩(wěn)定性優(yōu)于濕法樣品 , 工藝重現(xiàn)性良好 , 生產(chǎn)周期縮短 。 關(guān)鍵詞 頭孢呋辛酯片 ; 干法制粒 ; 顆粒粒度 ; 流動性 ; 成品率 ; 穩(wěn)定性Pre p aration of Cef uroxime Axetil T ablets b y Dr y G ranulationHU Shi -g uo (Chon gq in g Medical School of Hi g her Lea

23、rnin g , gq in , ABSTRACTOBJ EC T IV E :To st ud y t he dr y g ranulatin g t of cef uroxime axetil tablet s so as toestablish t he p re p arative met hod 1M E THODS :Wit h g , y ield as indexes to o p timize t he dr y g ranulatin g technolo gy for cef uroxime axetil tablet s , and conducted on q ual

24、it y and stabilit y of t he sam p les p re 2p ared b y wet p rocess 1R ESUL :o for t he dr y g ranulatin g techni q ue were as follows :h y draulic p res 2sure =2153M Pa , =1520r min -1, p owder feed rate =200300g min -11The ext rusion t hickness was cont rolled at 12mm 1B y g g met hod , t he p ro

25、p ortion of q ualified g ranules (1630meshes was as hi g h as above 90%, wit h an an g of re p ose of 30°and g ood mobilit y , and t he y ield was about 94%, wit h all indexes in line wit h t he standards s p ecified in Chi nese Pharm aco p oei a (2005edition in t he accelerated test and p erma

26、nent stabilit y test 1CONCL U 2SION :The o p timized technolo g ical p arameters and t he mildl y read j usted formulation can meet t he re q uirement s for t he dr y g ranulation met hod , wit h t he stabilit y of t he p roduct su p erior to t hat b y wet met hod , and t his met hod has a g ood re

27、p ro 2ducibilit y and shorter p roduction c y cle 1KEY WO RDS Cef uroxime axetil tablet s ; Dr y g ranulatin g ; Granule size ; Mobilit y ; Yield ; Stabilit y 著剪切速率的增大 , 其表觀黏度迅速降低 , 而且黃原膠還具有 觸變性和獨特的剪切稀釋性能 。 當(dāng)施加一定的剪切力時 , 流體 黏度迅速下降 。 而除去剪切力后 , 流體又恢復(fù)原有黏度 。 且這種變化是可逆的 3。 HPMC 作為助懸劑 , 在增加介質(zhì)黏度的同時 也減少了固體顆粒與分散介質(zhì)間的密度差 , 并使親水性得到改 善