來自EASD會議啟示：胰島素優(yōu)化治療新理念

1、來自 EASD 會議的啟示：胰島素優(yōu)化治療新理念理念 1首先控制基礎血糖再控制餐后血糖： 胰島素個體 化治療的簡單方法研究方法簡介加拿大一項多中心、隨機、對照、開放研究納入 426 例經(jīng)23種口服降糖藥物（OAD胎療（IN組）或已經(jīng)使用基礎胰島素 士 OAD臺療（IT組）而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，所有患 者均經(jīng)歷 12周的導入期，在導入期中均接受甘精胰島素治療。 在導入期結(jié)束時糖化血紅蛋白（HbAlc）水平仍高于7.0%的患者 將加用速效胰島素 （谷賴胰島素 ） ，并被隨機分配至以醫(yī)生或以 患者為主導的調(diào)整谷賴胰島素劑量組， 繼續(xù)臺療 24 周。針對導 入期IN和IT組的基礎血糖（BBG

2、）和餐后血糖（PPBG對總體高血 糖的貢獻度進行的亞研究，其結(jié)果發(fā)表于本屆EASD年會。該亞 研究根據(jù) 7 點血糖監(jiān)測值分析了 214例 IN 組和 212 例 IT 組患 者在基線及12周末BBG和PPBG對高血糖的貢獻度。研究結(jié)果一覽IN 組和 IT 組經(jīng)過 12周的甘精胰島素初始或優(yōu)化方案臺療 后，HbAlc和空腹血糖（FPG）分別降低0.8%和3.2 mmol/L，前 者HbA1c降幅大于后者（1.2%對0.4%）?；€時，IN組無論HbAlc水平如何，BBG寸總體咼血糖的貢獻度均占主導地位(63%78%);IT組在HbA1c<9時，PPBG寸高血糖的貢獻度高于或等于 BBG而在

3、HbAIO 9%寸，BBG勺貢 獻度高于PPBG經(jīng)12周甘精胰島素初始或優(yōu)化治療后，兩組BBG勺貢獻度均降低，而PPBG勺貢獻度均升高并占主導地位 (59%85% 圖 1-2)。ABBGPPBG圖1基線(A)和導入期后(B),BBG和PPBG在IN組中對于總體高血糖的貴獻度山I/：:. - H4 o o o o o o o. 2 0 8 6 4 2 17A -%£十呂幄枚膜t-log(秦目<嵯顯<77-<88'<8.58.5-<9 9-<9,5 二9.5uoooo2086421 J119<77<8 8<8.58.5'

4、;<9 9-<9,59.53125312341697569775957< &1CHCHCH0HCH&+-%) 208642 JA B圖2基線（A）和導入期后（B,BBG和PPBG在IT絹中對 于總休高血糖的貢獻度 Lb H9臨床意義新近研究已經(jīng)探討了 BBG和PPB（在不同HbAlc水平下對于 高血糖的相對作用，但少有研究同時探討PPBG在胰島素初治和 已接受胰島素治療患者中的作用，這項加拿大研究的導入期分 析恰好提供了這方面數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，對于經(jīng) OAD臺療血糖控 制不佳的患者，BBG寸總體高血糖的影響占主導地位，起始基 礎胰島素（甘精胰島素）治療后能有效減

5、少BBG的影響。對于已 接受基礎胰島素治療的患者，優(yōu)化基礎胰島素治療能進一步減 少BBG對高血糖的影響。然而，無論初始或優(yōu)化基礎胰島素治 療后，PPBG寸高血糖的影響比重均增加，且在 HbAlc水平較低 時PPBG寸高血糖的影響更突出。結(jié)果提示，無論經(jīng)OAD臺療控 制不佳，還是已接受基礎胰島素士 OAD臺療控制不佳的2型糖 尿病患者，均需根據(jù)HbAlc水平首先考慮予以起始或優(yōu)化基礎 胰島素治療來降低BBG然后在此基礎上適時增加餐時胰島素 治療（basal plus）來控制PPBG這對于血糖達標具有重要意義。 由此可見，首先控制BBG再控制PPBG是實現(xiàn)個體化血糖控制目 標的簡單易行方法。事實上

6、，在本屆EASD年會上發(fā)表的甘精胰島素初始干預轉(zhuǎn) 歸（ORIGIN）研究的動態(tài)血糖監(jiān)測（CGM亞研究結(jié)果也提示，即使 對于血糖得到長期良好控制的 2 型糖尿病患者，其血糖變異也 存在個體差異，在 4 年隨訪過程中血糖變異指標出現(xiàn)輕微惡化， 提示個體化血糖控制應貫穿于胰島素治療的始終。理念 2及時聯(lián)用胰島素： 2 種口服降糖藥物治療血糖控 制不佳的明智之選研究方法簡介美國一項回顧性觀察研究分析了實際臨床上 2種OAD空制 不佳時加用第 3 種降糖藥物后的治療依從性、降糖效果及醫(yī)療 花費情況。該研究基于美國官方數(shù)據(jù)庫IMPACT納入了在2000 年 1 月至 2011年 3月間的 5萬余例 2型糖

7、尿病患者， 所有患者 在加用第3種降糖藥前至少連續(xù)6個月接受2種OAD臺療（基線 期），自加用第 3種降糖藥之日 （登記日）起至少接受 12個月治 療。隨訪時間為 2 年，每年按季度收集隨訪數(shù)據(jù)，以每年第 4 季度的隨訪數(shù)據(jù)作為隨訪 1 年和 2 年的數(shù)據(jù)。研究者根據(jù)加用的第 3 種降糖藥種類將患者分為胰島素組、 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）組和OAD組，并將治療模式分為持續(xù) 用藥、更換藥物和中止治療。持續(xù)用藥指在第 1 年末和第 2 年 末均使用該組藥物治療 ; 更換藥物指在第 1 年末或第 2年末將該 組藥物換為另一類藥物 ; 中止治療指在第 1 年末或第 2年末未接 受降糖藥物（任何

8、OAD胰島素或GLP-1）治療。研究結(jié)果一覽基線特征多數(shù)患者在2種OAD臺療后血糖控制不佳時選擇 加用第3種OAD（41052例，79.3%）,加用胰島素（6904例，13.3%） 或GLP-1的患者（3815例，7.4%）相對較少。三組患者的基線臨 床特征有顯著差異：加用 GLP-1 組患者較其他組患者年輕, HbA1c基線水平低；加用胰島素組患者較其他組患者年長， HbAlc基線水平較高，合并癥較多，健康護理需求和醫(yī)療花費 也更多。治療依從性72%的加用第3種OAD患者會堅持該治療方案 至2年。 57.1%的加用胰島素患者能堅持 2年,但近 25%的患者 會在第 1 年更換藥物。加用 GL

9、P-1 的患者堅持用藥率最低,僅 35.6%能堅持 2年,大多數(shù)患者在第 1 年更換藥物。血糖控制情況 所有患者在隨訪1年和2年的HbAlc水平較 基線均下降，但胰島素組降幅最大（圖3）。胰島素組中堅持用 藥2年者HbAlC降幅顯著大于第1年末換藥者（0.99%對0.59%）。OAD組中堅持用藥2年者HbAlc降幅顯著小于第1年末換藥者（0.92%對0.65%）。GLP-1組中堅持用藥2年者HbAlc降幅略大 于第1年換藥者，但差異不顯著（0.48%對0.23%）。醫(yī)療費用情況OAD組和GLP-1組因住院和藥物費用增加而 使醫(yī)療花費顯著增加，胰島素組則因住院費用減少而總體醫(yī)療 花費更少（圖4）

10、。三組糖尿病相關健康護理費用變化趨勢相似。9.2基城1年訪2年隨訪- O.59.500575 19 & 7-6,6圖3不同治療組在基線J年和2年隨訪時的平禺NqA化25000n2000015000-10000亠5000- o-3種OAD聯(lián)合胰島素聯(lián)合GLP-1門診費用 藥物費用性院賽用圖4不同治療組在基線J年和2年隨訪時闖總障醫(yī)療費用臨床意義生活方式干預和二甲雙胍單藥治療常被推薦為 2型糖尿病 患者的初始治療，當HbAlc仍無法達到或維持目標水平（7.0%） 時，可考慮加用另一種 OAD GLP-1或基礎胰島素。當HbAlc 水平在兩藥聯(lián)合治療近3月后仍無法達標時，則需加用第 3種 治

11、療藥物。盡管大部分2型糖尿病患者由于疾病進展最終都需 要使用胰島素來控制血糖，但在臨床實踐中，許多患者并未及 時啟動胰島素治療。該研究探討了實際臨床上2型糖尿病患者在2種OAD治療血糖控制不佳后的第3種治療選擇及其依從性， 并從血糖控制和醫(yī)療費用的角度考量了第 3種治療選擇的價 值。結(jié)果提示，對于2種OAD臺療仍不達標的患者，與 OAD和GLP-1相比，加用并持續(xù)使用胰島素能獲得更好的血糖控制， 且總體醫(yī)療花費更少，不失為一種明智的選擇。理念 3胰島素劑量調(diào)整：方法簡化、療效不減研究方法簡介該研究為針對成人 2型糖尿病患者的 8項隨機對照試驗 （ 臨 床皿、W期）的匯總分析。在0A基礎上加用甘

12、精胰島素（初始劑量為10 IU），通過3 種不同方案調(diào)整胰島素劑量，從而使 FPGC 5.56 mmol/L（部分 研究特別指明須同時4 mmol/L），治療時間至少持續(xù)24周。 方案1為FPG高于目標值時，每天增加甘精胰島素1 IU;方案2 為FPG高于目標值時，每3天增加甘精胰島素2 IU;方案3為 根據(jù)2天平均FPG值而每周增加甘精胰島素28 IU。該研究同 時將OA中使用磺脲類聯(lián)合二甲雙胍的患者作為亞組進行分析。治療24周時的評價指標包括終點 HbA1c HbA1c<7.0%勺患 者比例、HbA1c較基線的變化、終點FPG FPG較基線變化以及 低血糖發(fā)生率等。最終，方案 1、方

13、案 2和方案 3 治療組共納入 163例、117 例和 117例 2型糖尿病患者，且各組基線水平有差異。研究結(jié)果一覽HbAlc控制情況 校正基線因素后，方案2組HbAlc降幅最 大，且顯著大于方案 1 組(1.91%對 1.54%， P<0.05) 。方案 1、 方案2和方案3組治療24周時HbA1c<7.0%勺患者比例分別為 52.8% 60.7%和51.6%,亞組中HbA1c<7.0%勺患者比例分別為 51.8% 62.4%和50.2%。就血糖達標(HbA1c<7.0%)且無確認的 低血糖(<3.11 mmol/L) 患者比例而言,方案 2組最高(48.7%)

14、, 其次為方案 1 組(40.5%) ,方案 3組最低(31.2%,圖 5)。低血糖發(fā)生情況 方案 2 組經(jīng)確認勺低血糖 (<3.11 mmol/L 為 18.8%,<3.89 mmol/L 為 2 6 . 5 % )或夜間低血糖發(fā)生率 (<3.11 mmol/L為6.0%)最低，年低血糖事件發(fā)生率也最低(<3.11 mmol/L 為 0.84%,<3.89 mmol/L 為 1.52%)。然而，方案 3 組經(jīng) 確認的低血糖(<3.11 mmol/L 為 34.7%,<3.89 mmol/L 為 50.9%) 或夜間低血糖發(fā)生率 (<3.11 m

15、mol/L 為 19.5%)最高,且年低血 糖事件發(fā)生率也最高 (<3.11 mmol/L 為2.11%,<3.89 mmol/L 為 5.51%)。相似結(jié)果也見于磺脲類聯(lián)合二甲雙胍的亞組患者中。403020方P=0,0178P=0.00014'40,531.2圖5不同治療方案中血糖達標且未出現(xiàn)低血械患者的比例4.03.02.0ro1.4 193.22-0甘精胰島素NPH30 kg/m;0.04rBMf<30 kg/m2BMU30 kg/m21.70.2T- 30 kg/m;(-<姍唄總體2.10.7圖6不同治療組嚴車低血糖(A)和嚴車夜間ILMeiBML生率臨

16、床意義伴隨B細胞功能的進行性減退，2型糖尿病患者往往需要調(diào) 整胰島素劑量來維持血糖控制。 面對眾多胰島素劑量調(diào)整方案， 醫(yī)患雙方未免茫然，選擇其中安全有效且簡單易行的方案已成 為一種迫切的臨床需求。 與復雜的胰島素劑量調(diào)整方法 （ 如方案 3）相比，簡單的調(diào)整方式 （ 如方案 2）亦可獲得相似的血糖控制， 且有減少低血糖發(fā)生的趨勢，為胰島素初治和強化治療的患者 提供了簡便有效的胰島素劑量調(diào)整方法。理念 4 甘精胰島素：追求降糖療效與安全性的更好平衡 研究方法簡介第 1 項研究 （摘要號 938）對 6 項隨機臨床試驗進行了匯總， 旨在評價甘精胰島素和中性魚精蛋白鋅胰島素 （NPH）在非胰島 素

17、治療控制不佳的 2 型糖尿病患者中的安全性和有效性，數(shù)據(jù) 源于意向性治療人群，所有患者均接受甘精胰島素或 NPH胰島 素治療2436周，并根據(jù)體質(zhì)指數(shù)（BMI）進行分層分析（30 kg/m2和30 kg/m2）。所有患者均需有基線和治療終點 HbAlc 數(shù)據(jù)，并記錄低血糖和嚴重夜間低血糖發(fā)生情況。第2項研究（摘要號 947）為一項多中心、前瞻性的觀察性研 究，旨在評估地特胰島素聯(lián)合OAD治療后血糖控制不佳的患者 換用甘精胰島素的有效性和安全性。經(jīng)地特胰島素聯(lián)合 OAD 臺 療至少3個月后但HbAlc在7%10之間的2型糖尿病患者，在 醫(yī)生指導下予以換用甘精胰島素治療。研究者對換藥 6個月后 的

18、HbAlc變化（主要終點），最后1個月期間的FPG胰島素劑 量、體重和低血糖情況， 以及不良反應 （次要終點 ）進行了分析。研究結(jié)果一覽第 1 項研究共納入 2600 例 2 型糖尿病患者 （ 甘精胰島素組 1385例，NPH組1215例），兩組基線特征無顯著差異，其中BMI > 30 kg/m2者分別占35呀口 34%治療終點時，兩組平均HbA1c 從 9.0%分別降至 7.6%和 7.7%，降幅相似。對于 BMI<30 kg/m2 的患者，甘精胰島素組HbA1c降幅大于NPH組（1.29%對1.14%, P=0.008）。對于BMI>30 kg/m2的患者，甘精胰島素組和 NPH 組的HbA1c降幅相似。此外，無論BMI情況如何，甘精胰島素 組嚴重低血糖和嚴重夜間低血糖發(fā)生率均低于NPH組（圖6）,總體嚴重低血糖發(fā)生率為 2.0%對 3.2%（P=0.04） ，總體嚴重夜間 低血糖發(fā)生率為 0.7%對 2.1%（P=0.002） 。第2項研究共納入 564例 2型糖尿病患者 （平均病程 9.2 年），其中 511 例適合進行分析。既往接受地特胰島素每日 1 次或每日2次治療的患者分別占59唏口 40% OAD治療中二甲雙 胍和（或）磺脲類占 92%。