金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審查分享

1、真誠為您提供優(yōu)質(zhì)參考資料，若有不當(dāng)之處，請指正。金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查一、適用范圍本指導(dǎo)原則涵蓋的金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)適用于四肢骨(包括上肢帶骨：鎖骨、肩胛骨，自由上肢骨：肱骨、橈骨、尺骨、腕骨、掌骨、指骨，下肢帶骨：髖骨、坐骨、恥骨;自由下肢骨：股骨、髕骨、脛骨、腓骨、跗骨、跖骨、趾骨)骨折內(nèi)固定;由非鎖定金屬接骨板、非鎖定金屬接骨螺釘、鎖定金屬接骨板、鎖定金屬接骨螺釘和空心螺釘組成;由外科植入物用金屬材料制成，包括純鈦、Ti6Al4V鈦合金、TC4鈦合金、TC4ELI鈦合金、Ti6Al7Nb鈦合金、00Cr18Ni14Mo3不銹鋼、00Cr18Ni15Mo3N不銹鋼、高氮不銹

2、鋼、鍛造鈷鉻鉬合金。本指導(dǎo)原則不適用特殊設(shè)計及創(chuàng)新設(shè)計的產(chǎn)品。二、基本要求(一)注冊單元的劃分金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)可按照實(shí)現(xiàn)某種臨床預(yù)期用途的產(chǎn)品組合劃分注冊單元，亦可以組件作為注冊單元進(jìn)行申報：1.若按照實(shí)現(xiàn)某種臨床預(yù)期用途的產(chǎn)品組合進(jìn)行申報，金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)包括如下注冊單元：(1)直型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)：由直型非鎖定金屬接骨板、非鎖定金屬接骨螺釘組成。(2)解剖型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)：由解剖型非鎖定金屬接骨板、非鎖定金屬接骨螺釘組成。(3)角度型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)：由非鎖定金屬角度固定器、非鎖定金屬接骨螺釘組成。(4)鎖定型金屬接骨板系統(tǒng)：一般由鎖定金屬接骨板、鎖定金屬接骨螺釘組成

3、。若鎖定金屬接骨板包含非鎖定螺釘孔型設(shè)計，該系統(tǒng)亦可包括與鎖定金屬接骨板的非鎖定螺釘孔配合使用的非鎖定金屬接骨螺釘。鎖定金屬接骨螺釘包含一體式和組合式兩種結(jié)構(gòu)。注：上述條款中非鎖定金屬接骨螺釘包括與金屬接骨板配合使用的深螺紋螺釘、淺螺紋螺釘、實(shí)心螺釘、空心螺釘?shù)龋i定金屬接骨螺釘包括實(shí)心螺釘、空心螺釘、桿狀螺釘、螺塞等型式。2.若以組件為注冊單元進(jìn)行申報，金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)主要包括如下注冊單元：(1)直型非鎖定金屬接骨板;(2)解剖型非鎖定金屬接骨板;(3)非鎖定金屬角度固定器;(4)鎖定金屬接骨板;(5)非鎖定金屬接骨螺釘：(6)鎖定金屬接骨螺釘;(7)空心螺釘。(二)產(chǎn)品的技術(shù)資料1.提

4、供產(chǎn)品的基本信息，包括：(1)產(chǎn)品各型號、各組件、各關(guān)鍵部位(如接骨板的各種孔型、接骨螺釘?shù)念^部及螺紋部分等)的結(jié)構(gòu)圖。(2)產(chǎn)品各組件的材料牌號及其符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)，材料牌號的描述應(yīng)與其符合的標(biāo)準(zhǔn)一致。進(jìn)口產(chǎn)品的材料牌號及符合標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)超過原產(chǎn)國上市證明文件/說明書批準(zhǔn)的范圍。(3)接骨板螺釘孔孔徑的具體標(biāo)稱值及公差，接骨板長度、寬度、厚度、角度的具體標(biāo)稱值，接骨板螺釘孔的孔數(shù)。(4)接骨螺釘直徑的具體標(biāo)稱值及公差和長度的具體標(biāo)稱值。(5)各型號產(chǎn)品的具體適用部位(如股骨近端、脛骨平臺、股骨干等)。2.提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。3.對于改進(jìn)型產(chǎn)品，應(yīng)在設(shè)計原理、結(jié)構(gòu)型式、

5、特征尺寸、力學(xué)性能和預(yù)期用途等方面與中國境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行對比，以證明其具有相同的安全有效性。4.提供產(chǎn)品力學(xué)性能確定依據(jù)的研究資料，如金屬接骨板彎曲強(qiáng)度和等效彎曲剛度;金屬接骨螺釘最大扭矩和最大斷裂扭轉(zhuǎn)角;金屬角度固定器壓彎性能(壓彎剛度和壓彎強(qiáng)度)、側(cè)板彎曲性能(彎曲剛度、彎曲強(qiáng)度和等效彎曲剛度)、角度固定器及側(cè)板彎曲疲勞性能等確定依據(jù)的研究資料。5.明確產(chǎn)品從人體取出期限及其確定依據(jù)。6.關(guān)于產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和過程控制：(1)詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。(2)明確特殊過程和關(guān)鍵工藝，提供特殊過程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工藝的驗(yàn)證資料。如陽極氧化工藝驗(yàn)證資料中，對于經(jīng)著色陽極氧化處理

6、的產(chǎn)品，可通過表面元素分析法驗(yàn)證其氧化層未引入與基體材料不一致的新元素;對于經(jīng)微弧陽極氧化處理的產(chǎn)品，可通過表面元素分析法驗(yàn)證其氧化層元素組成，應(yīng)對引入的新元素提供質(zhì)量控制要求;應(yīng)通過適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)試驗(yàn)方法(至少包括細(xì)胞毒性)來評估該工藝下產(chǎn)品的生物安全性。(3)明確產(chǎn)品的清洗過程，提供經(jīng)清洗過程后加工助劑殘留控制的驗(yàn)證資料。(4)明確原材料及生產(chǎn)工藝中涉及的各種加工助劑(如切削液、拋光劑等)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。7.滅菌產(chǎn)品應(yīng)參照無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導(dǎo)原則提供產(chǎn)品貨架壽命的驗(yàn)證資料。鑒于本指導(dǎo)原則涵蓋的產(chǎn)品為金屬材料產(chǎn)品，僅要求對包裝系統(tǒng)的性能穩(wěn)定性進(jìn)行驗(yàn)證。對于不同包裝、不同滅菌方

7、式的產(chǎn)品應(yīng)分別提供驗(yàn)證資料。8.明確非滅菌產(chǎn)品推薦采用的滅菌方法并提供確定依據(jù)。9.對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，明確輻照劑量并提供確定依據(jù);對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，提供關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定依據(jù)。(三)產(chǎn)品的風(fēng)險管理資料根據(jù)YY/T 0316醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用，充分識別金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)的設(shè)計、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征,從能量危害(若涉及)、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當(dāng)引起的危害等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險管理

8、報告，此報告旨在說明并承諾風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施，綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關(guān)、出廠后流通和臨床應(yīng)用的信息。風(fēng)險管理報告應(yīng)包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少應(yīng)包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單(說明危害、可預(yù)見事件序列(即危害成因分析)、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總表。風(fēng)險管理報告可參照附錄金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品風(fēng)險管理資料要求進(jìn)行編制。(四)注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上, 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定保證產(chǎn)

9、品安全、有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中試驗(yàn)方法應(yīng)依據(jù)有關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)制訂，或應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。1.相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)舉例YY 0340 外科植入物 基本原則;YY/T 0640 無源外科植入物 通用要求;YY 0341 骨結(jié)合用無源外科金屬植入物通用技術(shù)條件;YY 0017 骨接合植入物 金屬接骨板;YY 0018 骨接合植入物 金屬接骨螺釘;YY/T 0856 骨接合植入物 金屬角度固定器;GB/T 13810外科植入物用鈦及鈦合金加工材;GB 4234 外科植入物用不銹鋼;ISO 5832-1 外科植入物 金屬材料 第1部分：鍛造不銹鋼;ISO 5832-

10、2 外科植入物 金屬材料 第2部分：純鈦;ISO 5832-3 外科植入物 金屬材料 第3部分：鈦-6鋁-4釩合金加工材 ;ISO 5832-11 外科植入物-金屬材料-第11部分：鈦-6鋁-7鈮合金加工材ISO 5832-12 外科植入物-金屬材料-第12部分：鍛造鈷-鉻-鉬合金;GB/T 14233.2 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法2.產(chǎn)品相關(guān)信息(1)明示產(chǎn)品的組成、各組成部分的材料牌號及符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)。(2)提供各型號產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖并標(biāo)識特征參數(shù)。(3)提供接骨板螺釘孔孔徑的具體標(biāo)稱值及公差、接骨板長度、寬度、厚度、角度的具體標(biāo)稱值、接骨

11、板螺釘孔的孔數(shù);以及接骨螺釘直徑的具體標(biāo)稱值和公差、接骨螺釘長度的具體標(biāo)稱值。(4)提供接骨板孔型的俯視圖和剖面圖、接骨螺釘頭部和螺紋部分的剖面圖并標(biāo)識重要部位尺寸。3.技術(shù)要求(1)產(chǎn)品的化學(xué)成分和顯微組織。(2)不銹鋼產(chǎn)品的耐腐蝕性能。(3)產(chǎn)品的表面質(zhì)量，包括外觀、表面缺陷和表面粗糙度。(4)產(chǎn)品重要部位尺寸和公差：接骨螺釘頂徑和底徑，接骨板螺釘孔的孔徑。(5)產(chǎn)品的力學(xué)性能，如：硬度。金屬接骨板彎曲強(qiáng)度和等效彎曲剛度。對于符合YY/T 0342外科植入物 接骨板彎曲強(qiáng)度和剛度的測定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的金屬接骨板，即接骨板的直型部分長度50mm、螺釘孔的孔距10mm、螺釘孔的孔數(shù)4，當(dāng)接骨板螺釘孔

12、的孔數(shù)為4或5孔時，最外孔距離接骨板邊緣的距離10 mm，橫截面彎曲的接骨板距中心平面的偏離量不超過接骨板寬度的1/6時，應(yīng)規(guī)定其彎曲強(qiáng)度和等效彎曲剛度。對于不符合YY/T 0342標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的金屬接骨板，應(yīng)在注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中明示接骨板直型部分的長度、螺釘孔的孔距、螺釘孔的孔數(shù)，當(dāng)接骨板為4或5孔時，明示最外孔距離接骨板邊緣的距離，橫截面彎曲的接骨板距中心平面的偏離量。金屬接骨螺釘最大扭矩和最大斷裂扭轉(zhuǎn)角。對于不同材料、不同螺紋型式、不同標(biāo)稱直徑、不同頭部型式(如球形、錐形、鎖定型等)螺釘?shù)淖畲笈ぞ睾妥畲髷嗔雅まD(zhuǎn)角應(yīng)分別規(guī)定。金屬角度固定器壓彎性能(壓彎剛度和壓彎強(qiáng)度)、側(cè)板彎曲性能(彎曲剛度、彎

13、曲強(qiáng)度和等效彎曲剛度)、角度固定器及側(cè)板彎曲疲勞性能。(6)鎖定型金屬接骨板系統(tǒng)中鎖定接骨板與鎖定接骨螺釘?shù)呐浜闲阅堋?7)滅菌產(chǎn)品的無菌性能。(五)產(chǎn)品的注冊檢驗(yàn)典型性產(chǎn)品的選擇：在不同材料牌號產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行注冊檢驗(yàn)的前提下，在同一注冊單元內(nèi)：(1)接骨板及接骨螺釘應(yīng)分別進(jìn)行注冊檢驗(yàn);(2)鎖定接骨螺釘與非鎖定接骨螺釘應(yīng)分別進(jìn)行注冊檢驗(yàn);(3)深螺紋螺釘、淺螺紋螺釘應(yīng)分別進(jìn)行注冊檢驗(yàn);(4)實(shí)心螺釘和空心螺釘應(yīng)分別進(jìn)行注冊檢驗(yàn)。(六)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)資料1.臨床試驗(yàn)評價指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)除受試產(chǎn)品本身的性能外，金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)的臨床療效受多種因素影響，如損傷嚴(yán)重程度、手術(shù)操作技術(shù)、術(shù)后功能鍛煉

14、等。因此，該類產(chǎn)品的療效指標(biāo)考察骨折的愈合情況，可不考察骨折累及部位的功能評分(如關(guān)節(jié)活動度、肌力等)和骨密度等指標(biāo)。(1)主要評價指標(biāo)以“產(chǎn)品有效率”為主要評價指標(biāo)，將“產(chǎn)品有效”定義為同時滿足以下要求(a)骨折愈合評價標(biāo)準(zhǔn)：局部無壓痛及縱向叩擊痛，局部無異?；顒?術(shù)后24周骨折部位正側(cè)位X線片上骨折間隙模糊或消失，或者正側(cè)位X線片上可見連續(xù)性骨痂越過骨折線;(b)術(shù)后24周受試產(chǎn)品無變形或斷裂。(2)次要評價指標(biāo)有效性指標(biāo)：(a)手術(shù)復(fù)位內(nèi)固定后骨折愈合時間;(b)手術(shù)醫(yī)生對產(chǎn)品術(shù)中操作性能的評價;安全性指標(biāo)：隨訪期間應(yīng)觀察接骨板、接骨螺釘?shù)淖冃巍嗔选⑺蓜?，以及骨折不愈合、延遲愈合等不良

15、事件的發(fā)生情況。2.臨床試驗(yàn)設(shè)計類型鑒于該類產(chǎn)品在實(shí)際臨床應(yīng)用中表現(xiàn)良好，且在研發(fā)及生產(chǎn)過程中沒有發(fā)生本質(zhì)改變,僅在結(jié)構(gòu)設(shè)計、表面處理等方面進(jìn)行改進(jìn)或僅僅進(jìn)行仿制，可在臨床試驗(yàn)設(shè)計中應(yīng)用單組目標(biāo)值法，即臨床試驗(yàn)不設(shè)立對照組。3.臨床試驗(yàn)持續(xù)時間與隨訪時間點(diǎn)臨床試驗(yàn)的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據(jù)的獲得，應(yīng)隨訪至骨折的臨床愈合，至少為6個月。應(yīng)在術(shù)后7天內(nèi)、6周、12周、24周進(jìn)行臨床隨訪評估。4.樣本量的估算申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供樣本量足以評價該類產(chǎn)品安全性和有效性的統(tǒng)計學(xué)依據(jù)，包括以下內(nèi)容：同類產(chǎn)品臨床認(rèn)可的主要評價指標(biāo)的目標(biāo)值、受試產(chǎn)品主要評價指標(biāo)的預(yù)期療效、I型誤差、型誤差;所用到

16、的樣本量計算公式;失訪率的合理估計;使用的統(tǒng)計軟件;引用的參考文獻(xiàn)等。例如：行業(yè)認(rèn)可的該類產(chǎn)品有效率的目標(biāo)值為80%，當(dāng)雙側(cè)取0.05，取0.2，按照經(jīng)典的統(tǒng)計學(xué)公式，若申報產(chǎn)品術(shù)后6個月的預(yù)期有效率假設(shè)為95%，納入臨床試驗(yàn)的受試者病例數(shù)至少為42例，假設(shè)20%的失訪率，則受試者病例數(shù)至少為53例;若申報產(chǎn)品術(shù)后六個月的預(yù)期有效率假設(shè)為90%，納入臨床試驗(yàn)的受試者病例數(shù)至少為108例，假設(shè)20%的失訪率，則受試者病例數(shù)至少為135例。5.人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征(1)人口統(tǒng)計學(xué)資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等;(2)臨床療效相關(guān)的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類、疾病亞組，

17、如骨折原因、骨折后至手術(shù)時間、骨折的臨床癥狀觀察和局部體征檢查、骨折部位正側(cè)位X線檢查，軟組織損傷類型(開放性/閉合性)、AO分型(組、亞組、限定)等;(3)既往病史：是否有骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良(鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵等)、貧血、激素缺乏(生長激素、甲狀旁腺素等)、放射治療、吸煙、嗜酒、手術(shù)史、糖尿病史等。6.病例選擇通過入排標(biāo)準(zhǔn)確定臨床試驗(yàn)的目標(biāo)人群，需同時兼顧目標(biāo)人群的同質(zhì)性及代表性。(1)入選標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素如年齡;性別;軟組織損傷情況;受傷原因;骨折的AO分型;自愿參加臨床驗(yàn)證并簽署知情同意書等。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)的考慮因素如骨髓炎;病理性骨折;骨折伴有嚴(yán)重的軟組織損傷;骨折合并血管損傷;骨折合并

18、骨筋膜室綜合征;嚴(yán)重骨缺損;嚴(yán)重多發(fā)傷;研究者通過病史與骨折部位X線片判斷存在骨質(zhì)疏松;全身系統(tǒng)性疾病;使用化療藥物;接受放射治療;系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素;使用生長因子;長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥(連續(xù)使用3個月以上);長期使用非甾體類消炎藥(連續(xù)使用3個月以上);一年內(nèi)有酗酒;不能保證在骨折愈合期間戒煙;藥物濫用;研究者判斷不適合入選的其他情況(如：代謝性骨病、小兒麻痹后遺癥等)等。(3)不同部位骨折病例的納入比例對于直型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)、解剖型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)、角度型非鎖定金屬接骨板系統(tǒng)臨床試驗(yàn)單元，建議下肢骨折病例的比例不低于50%。對于鎖定型金屬接骨板系統(tǒng)臨床試驗(yàn)單元，建議使用直型、解剖型、角度型接骨板系統(tǒng)的病例各占一定比例，最少病例比例不低于10%，同時下肢骨折病例的比例不低于50%。7.統(tǒng)計方法數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性。所有簽署知情同意書并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)，并在研究方案中預(yù)先說明。臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例主要評價指標(biāo)缺失值的填補(bǔ)方法(如最差值法等)應(yīng)