GMP檢查內容驗證(檢查核心)

1、GMP檢查內容:驗證(檢查核心) 目錄 1.企業(yè)是否有驗證總計劃，進行藥品生產驗證，是否根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。1 2.藥品生產驗證內容是否包括空調凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產工藝及其變更、設備清洗、主要原輔材料變更。3.生產一定周期后是否進行再驗證。 4.驗證工作完成后是否寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。 5.驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內容是否以文件形式歸檔保存，驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。 驗證是證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統(tǒng)能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。預期結果即是原則上的合格標準。驗

2、證是藥品企業(yè)定標及達標運行的基礎。驗證文件則是有效實施GMP的重要證據(jù)。已驗證過的狀態(tài)必須監(jiān)控。 (檢查內容及方法) 1.企業(yè)是否有驗證總計劃，進行藥品生產驗證，是否根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。 (1)驗證組織機構中，企業(yè)主管生產和質量的負責人及質量管理部門負責人必須對驗證負責，但驗證小組的形式可以是專職的，也可以是兼職的。供貨商及咨詢公司參與的驗證文件須本公司質量管理部門簽名認可。 (2)制訂驗證總計劃：企業(yè)應制訂驗證總計劃，闡述企業(yè)應進行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應達到的目標即驗證合格標準和實施計劃。驗證總計劃應包括生產工藝、清潔程序

3、分析方法、中間控制測試程序以及計算機系統(tǒng)的驗證。此外，還應規(guī)定起草、審核、批準和實施驗證各階段工作人員的職責和要求。對質量有重要影響的系統(tǒng)和程序不得遺漏；檢查驗證總計劃中是否有偏差討論和最終評估的要求。 (3)是否按驗證總計劃制訂了各系統(tǒng)及工藝驗證計劃并實施驗證。 (4)驗證后應建立日常監(jiān)控計劃，檢查是否制訂監(jiān)控計劃。 (5)回顧性驗證不要求有事先制訂的驗證方案，但要求有說明產品質量及系統(tǒng)穩(wěn)定的數(shù)據(jù)資料，查企業(yè)產品及系統(tǒng)(如水系統(tǒng)、空調凈化系統(tǒng)即HVAC等)的日常監(jiān)控數(shù)據(jù)的年度總結報告，查偏差調查處理報告。 2.藥品生產驗證內容是否包括空調凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產工藝及其變更、設備清洗、主

4、要原輔材料變更。 (l)廠房及空調凈化系統(tǒng)(HVAC)。 -按HVAC驗證計劃檢查安裝確認、運行確認(OQ)記錄，查壓差表校準記錄。 -查廠房驗證方案、驗證報告；查生產區(qū)溫、濕度要求；潔凈區(qū)主要廠房換氣次數(shù)的設計與實測結果；查驗證后是否建立潔凈區(qū)廠房環(huán)境監(jiān)控計劃：平面布置圖是否顯示壓差表位置、氣流方向。 -抽查高效過濾器檢漏試驗原始記錄，抽查過濾器更換記錄，檢查日常生產環(huán)境監(jiān)控測試結果，看結果超標時的處理措施。 -查空氣凈化系統(tǒng)的送、回風系統(tǒng)管道圖，并抽查驗證或測試的結果。 -檢查產塵工序的捕塵設施，是否有捕塵處理設施，以避免交叉污染的發(fā)生，操作室是否保持相對負壓；其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風

5、，在回風處理中，過濾系統(tǒng)是否有效，有無驗證數(shù)據(jù)和材料；不利用回風的直排式，是否有粉埃收集裝置并有防止空氣倒流的措施。 -回風不宜直接與新風管相接，以防止室外空氣直接進入潔凈區(qū)，造成污染，系統(tǒng)臨時故障時，室外空氣易通過回風管進入室內，造成污染)。 (2)工藝用水系統(tǒng)。用水水質是否符合GB5749的規(guī)定. -飲用水、純化水系統(tǒng)； -飲用水應符合國家飲用水標準，企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗證報告，并看水質定期測試的結果； -純化水系統(tǒng)要檢查安裝確認、運行確認、性能確認記錄，特別要檢查驗證期間純化水使用回路的微生物監(jiān)控結果，貯罐呼吸過濾器的完好性； -驗證完成后是否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控計劃，應有制水工

6、藝流程圖、包括各功能段設置、使用管路(回路)、取樣點位置及編號、各段水質控制標準、警戒限度及糾偏限度、監(jiān)控頻率； -純化水系統(tǒng)要查防污染措施，如何對貯罐及管路進行清潔及消毒，采用的方法、頻率和實際效果； -檢查年度總結報告(如運行超過一年)，看系統(tǒng)運行是否穩(wěn)定可靠，看偏差原因及糾正措施，要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏差時，是否對受影響的批作過增補試驗，并從結果評價偏差對產品質量的影響； -我國GMP規(guī)范(1998年修訂)要求工藝用水不得低于飲用水標準，我國飲用水標準為細菌總數(shù)<100個菌m1；總大腸菌群<3個L。因此，應采取措施控制純化水系統(tǒng)微生物污染。 (3)生產工藝驗證。 -工藝驗證的基礎是工

7、藝設備及輔助系統(tǒng)已經完成，符合設定要求。 -在工藝驗證中應對關鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以正式記錄形式存放在驗證文件中。 -查三批產品(有代表性)驗證的完整記錄，看工藝運行是否穩(wěn)定，特別要看這三批生產過程中出現(xiàn)的偏差及處理意見。 -檢查三批驗證產品的批檔案，看是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標準生產的偏差。 -無菌產品驗證應檢查驗證試驗產品滅菌的所有文件，該批產品用水的檢驗結果。 -如系無菌操作的產品，應注意檢查以下驗證的內容和結果： 器具、設備(灌裝器具、接受容器)滅菌程序驗證的驗證報告； 容器于熱滅菌驗證數(shù)據(jù)； 生產人員無菌工作服的清潔、滅菌記錄； 無菌生產環(huán)境的監(jiān)控數(shù)據(jù)。 原料供

8、貨商可作為原料的項目來看待，主藥供貨商變更時，應按變更管理規(guī)程進行驗證或必要的試驗。必要時，查進貨驗收記錄。 抽查工藝規(guī)程，看工藝改變時，有無變更的驗證依據(jù)和記錄。 (4)清潔驗證。 -如果多個產品使用某些共用設備，且用同一程序進行清潔，則需選擇有代表性的產品做清潔驗證。應根據(jù)溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩(wěn)定性計算出的殘留量作為清潔驗證的合格標準。 -少量有機物殘留及水分能促進微生物生長，可能經一段時間后產品才產生有害的降解產物，因此，應在適當?shù)臅r間間隔后監(jiān)測清潔驗證的效果，以確定清潔后清潔狀態(tài)可以保持的最長時間。 -設備的清潔程度可用化學或儀器方法測試。目測能檢測到用取樣和或分析方法

9、檢測不到的集中在小面積上的嚴重污染，清潔驗證的合格標準應包括"目檢合格"。 -清潔驗證合格標準的制訂原則：企業(yè)應當根據(jù)產品的性質和生產設備實際情況，制定科學合理的，能實現(xiàn)并能通過適當?shù)姆椒z驗的限度標準。合格標準由企業(yè)自己確定。 (5)新生產線的清潔驗證一般可在試生產(產品驗證)階段進行，應檢查： -選擇的清潔參照物及理由； -取樣點位置； -清潔達到的標準； -取樣的方法； -是否只取最終淋洗水樣(直接簡單淋洗水樣的代表性比較差，通常需要將用以最終清潔的水循環(huán)一段時間，或采用攪拌方法，使水樣有較好的代表性)，進行檢驗，證明達到清潔標準。 (6)有無清潔驗證規(guī)程，規(guī)程中是否

10、規(guī)定清潔方法(使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經清潔后設備可貯存的最長時間)，同品種批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄。 (7)清潔驗證采用的檢驗方法應進行方法驗證。 3.生產一定周期后是否進行再驗證。 按以下各點，檢查企業(yè)再驗證實施情況： (l)法規(guī)規(guī)定的再驗證。 -企業(yè)對再驗證應有明確規(guī)定，如：高效過濾器的檢漏試驗，通常一年一次；無菌分裝灌裝，通常一年二次。 -與驗證相關的儀表和儀器，應按國家有關規(guī)定定期校準。 (2)對驗證其他形式的說明。 -可以按產品(可計量指標)、生產環(huán)境、水系統(tǒng)、投訴、不合格批號原因等進行調查，查什么系統(tǒng)已發(fā)生變化，應進行大檢修或作適當調整，然

11、后針對具體情況制訂驗證計劃進行再驗證，這即是變更性再驗證。 -可采用年度總結的形式，進行趨勢分析，如正常生產收集的數(shù)據(jù)穩(wěn)定，說明已驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移，生產運行始終處在良好的受控狀態(tài)，此條件下，沒有必要進行系統(tǒng)的再驗證。它的實際意義與回顧性驗證相似。 -因不經常生產、所生產批次有限，或使用經過驗證的工藝，但設備已有某種變更，無法從連續(xù)生產中得到數(shù)據(jù)時,可開展同步驗證。同步驗證所得的產品，應進行適當?shù)姆€(wěn)定性考察，符合要求后方可放行銷售。此外，應對留樣的穩(wěn)定性繼續(xù)進行考察，確保產品質量。 4.驗證工作完成后是否寫出驗證報告，由驗證工作負責人審核、批準。 (1)某一系統(tǒng)所有驗證活動完成后，是否同時完成相應的驗證報告。 (2)驗證各個階段的工作全部完成后，是否準備有一份驗證小結。特別要注意偏差、處理和評估意見。 (3)按驗證總計劃完成驗證后，應有一個項目的總結報告。5.驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內容是否以文件形式歸檔保存，驗證文件是否包括驗證方案、驗證報告、評價和建議、批準人等。 完整的驗證文件應包括以下內容： (1)驗證方案： -驗證的目的和實施的前提條件； -驗證采用的方法或程序； -取樣方法