試論Th17細胞的分化調(diào)控因素及在自身免疫性疾病中的作用

1、試論Th17細胞的分化調(diào)控因素及在自身免疫性疾病中的作用 【摘要】 Th17細胞是在近來受到廣泛關注的一類CD4+T細胞亞群，在諸如牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、移植排斥等病理過程中發(fā)揮著重要的作用。近年來眾多研究發(fā)現(xiàn)，其在體內(nèi)外的分化調(diào)節(jié)受到包括IL-6、IL-21、IL-23、TGF-和諸如全反式維甲酸、HIF等因子作用的廣泛影響，而TH17亞群和其所分泌的IL-17、IL-22等細胞因子，在體內(nèi)也擁有廣泛的受體。這些因子也被證明在前炎性因子釋放、粒細胞募集等方面發(fā)揮著十分廣泛的作用。對Th17細胞分化及其分泌細胞因子的研究，對解決上述疑難的自身免疫疾病和器官移植問題，都具有重大的意義。 【關鍵

2、詞】 CD4陽性T淋巴細胞;輔助T細胞-17亞群;IL-17細胞因子;細胞分化AbstractTh17 cells，a class of CD4+T cell subsets is attracted widespread attention recently，which plays an important role of pathological processes，such as psoriasis，rheumatoid arthritis and transplant rejection.As reported，IL-6,IL-21,IL-23,TGF-,HIF，RA，and othe

3、r relational cytokines involved in the differentiate of internal Th17 cells have already been identified.TH17 subsets and cytokines like IL-17，IL-22，has diversified receptors.These cytokines have also been reported to plays general roles in release of pro-inflammatory cytokine and granulocytes raise

4、d.Investigations on the differentiation of Th17 and its secretion of cytokines would undoubtedly be of great significance in resolving these gynecological autoimmune diseases and transplant rejection.Key wordsCD4-positive T-lymphocytes;help T-lymphocytes 17;tinterleukin-17;cell differentiation1Th17細

5、胞分化的調(diào)控Th17和iTreg同Th1/Th2細胞亞群一樣，是從共同的初始T細胞分化而來的。初始T細胞在TCR通路和細胞因子(主要是IL-6、TGF-)雙通路的刺激下開始向Th-17亞群分化1，隨后IL-21(主要由旁分泌和自分泌途徑產(chǎn)生)促進Th-17細胞亞群增殖，IL-23則維持Th17亞群的活性并促使其分泌IL-17產(chǎn)生促炎癥反應。1.1IL-6 和IL-21對Th17亞群分化的作用IL-6是最早發(fā)現(xiàn)的可誘導Th17分化并且作用最顯著的細胞因子，IL-6分泌過?？蓪е掳ǘ喟l(fā)性硬化癥(MS)、類風濕性關節(jié)炎(RA)在內(nèi)的多種與Th17密切相關的自身免疫性疾病，而在實驗性自身免疫性腦脊髓

6、炎(EAE)和膠原誘導性關節(jié)炎(CIA)等跟Th17密切相關的自身免疫性疾病模型中，IL-6基因敲除的老鼠的反應較野生型老鼠明顯耐受，并且體內(nèi)增生的Th17細胞較野生型明顯減少4，5。 IL-6是一種能由多種細胞產(chǎn)生的多效能的細胞因子，最初是作為B細胞分化因子而確定的，它可以由DC細胞、巨噬細胞、單核細胞、肝細胞或者活化的T細胞亞群分泌，在調(diào)節(jié)免疫反應、造血、急性排斥反應、炎癥和骨髓腫瘤生長等方面發(fā)揮著重要作用。幼稚T細胞表達的IL-6受體由IL-6R (IL-6 receptor) 和gp130兩部分構(gòu)成，當細胞膜外的IL-6R與IL-6結(jié)合，位于膜內(nèi)gp130的均二聚作用被活化，并表達絡氨

7、酸磷酸激酶的活性，可以活化包括MAPK通路、SHP-2通路在內(nèi)的多條信號通路，并最終導致JAK/STAT通路的活化，RORt則通過STAT3通路和其他通路的共同作用而被激活6，7。IL-6在Treg細胞與Th17細胞分化的平衡中扮演著非常重要的角色。在使用由LPS激活的DC細胞和TGF-誘導Th17細胞分化的試驗中，加入IL-6的抗體，可以導致Th17細胞亞群的分化完全停止。而相對的，使用高劑量IL-6的培養(yǎng)實驗中，可以明顯觀察到幼稚T細胞中TGF-介導的Foxp3基因表達降低和IL-17分泌的增加1。IL-6缺陷老鼠也明顯表現(xiàn)出Th17細胞數(shù)量減少和Treg細胞的增加。然而，在IL-6基因敲

8、除小鼠模型的病程發(fā)展過程中，伴隨著Treg細胞的減少，Th-17細胞亞群開始占優(yōu)勢，并且病癥開始逐漸加重。這提示除了IL-6可能還有另一種細胞因子調(diào)控著Th17亞群,目前認為是IL-21。 IL-21是一種主要由活化T細胞和NKT細胞產(chǎn)生的細胞因子，屬于IL-2家族，它們共用一條鏈，并在NK細胞的分化、B細胞活化和免疫球蛋白亞型轉(zhuǎn)換中發(fā)揮著重要作用。IL-21可以由Th17細胞自身來大量分泌，作用于Th-17細胞的IL-6通過激動STAT3通路可以促使IL-21的自分泌。IL-21與TGF-共同作用，使細胞分化向Th-17亞群偏移。因此類似Th1、Th2亞群既分泌INF、IL-4，分化又能受其

9、正調(diào)控并抑制另一亞群，IL-21很可能是Th-17自體信號放大環(huán)路的關鍵因子。但同時有研究發(fā)現(xiàn)，在IL21R(-/-)和IL21(-/-)老鼠的實驗中，Th17細胞的分化和炎癥組織中的募集作用，并沒有因為IL-21和其受體的缺失而較野生型有所下降。故推測在體內(nèi)環(huán)境中，IL-21分化增殖Th17的作用可以由周圍免疫系統(tǒng)大量并持續(xù)分泌的IL-6，協(xié)同TGF-來替代。但是，IL-21在自身免疫性疾病和組織炎癥，以及GVHD等方面發(fā)揮著重要的作用，在鼠GVHD中使用IL-21抗體和自身缺陷型小鼠實驗證明，IL-21相關基因的敲除對小鼠具有明顯的保護作用10。1.2IL-23促使成熟Th17的活化與IL

10、-17的分泌IL-23受體是已經(jīng)分化成熟的Th17細胞表達分泌IL-17的關鍵因素。IL-23也是促使成熟Th17細胞活化分泌IL-17的關鍵因子。TGF-與IL-6和TGF-與IL-21的刺激因子組合都可以介導細胞表達RORt通路，RORt通路則繼續(xù)正調(diào)控細胞表達IL-23受體;但在缺乏TGF-1的環(huán)境下，僅用IL-6和IL-21通過STAT3通路也能誘導IL-23受體的產(chǎn)生11。而STAT下游的RORt在IL-23受體的產(chǎn)生過程中也發(fā)揮著作用，RORt缺陷的老鼠，分化過程中IL-23受體的產(chǎn)生則明顯減少12。同時IL-23起著維持Th17細胞繼續(xù)分化和亞群穩(wěn)定的效能。IL-23與IL-12

11、十分相近，它們共用P40亞基，而IL-23特有P19亞基，并可以由活化或者記憶T細胞、真皮組織內(nèi)的DC細胞、M細胞分泌13。當敲除掉實驗小鼠的p19基因后，可明顯降低IL-17產(chǎn)生水平和降低自身免疫性疾病的發(fā)生率并減輕疾病的嚴重程度12。HLA-B27基因就與系統(tǒng)性紅斑狼瘡和強直性脊柱炎中IL-23和IL-17分泌上調(diào)有著密切的聯(lián)系。在大鼠肝移植模型中，IL-23在作用于Th17細胞的同時，也能促進肝內(nèi)NK細胞分泌IL-17增加14。在免疫細胞移植中，來自供體的APC分泌的IL-23是GVHD病理過程的關鍵因素：在結(jié)腸GVHD中，由供體APCs分泌的IL-23與前炎性因子的產(chǎn)生和GVHD病理損

12、傷有著密切的關系。在通過對供體動物處理導致的供體APC介導分泌的IL-23缺失時，病理損害明顯的減輕，并且結(jié)腸微環(huán)境中標記的LPS 和前炎性細胞因子的產(chǎn)生明顯減少15。這些發(fā)現(xiàn)都提示，IL-23及其受體在人類自身免疫性疾病的發(fā)展中發(fā)揮著關鍵的角色。但是，IL-23影響Th17細胞的具體作用機制目前還不明確，在自身免疫性實驗性關節(jié)炎中，IL-23能通過抑制T-B-bet和FoxP3因子來促進Th17細胞亞群的分化和加重病癥16，但可以肯定的是，IL-23可以提高并穩(wěn)定已經(jīng)分化的Th17亞群活性，并促進IL-17的分泌。1.3TGF-轉(zhuǎn)化生長因子-(Transforming growth fact

13、or- )是一種在T細胞分化、生長、效應和免疫耐受等方面發(fā)揮廣泛作用的細胞因子，在粒細胞為主的淋巴細胞和原始T細胞上高表達。也在固有免疫系統(tǒng)相關的nTreg細胞分化中發(fā)揮著重要作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，TGF-也在維持皮膚結(jié)構(gòu)和功能完整性17，癌細胞生長過程18等方面，均發(fā)揮著廣泛的作用。通過對單T細胞TGF-基因缺陷的小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，這些小鼠發(fā)生了致死性的自身免疫性疾病，并伴隨Th1和Th2細胞的高表達。TGF-可以促進Treg細胞的特異轉(zhuǎn)錄因子-Foxp3的表達。而Foxp3正是在誘導和維持外周免疫系統(tǒng)中Th-17/Treg細胞亞群分化中發(fā)揮著關鍵作用19。Th17與Treg細胞是通過同一祖細胞

14、分化來的，它們的分化均需要TCR信號途徑的刺激。在TGF-相對高表達而IL-6相對缺乏的微環(huán)境下，細胞高表達Foxp3并抑制IL-23受體的形成。Foxp3反過來又進一步抑制RORt蛋白并沉默相應的基因，這些作用促使T細胞向Treg亞群分化。另一方面，TGF-如與IL-6或IL-21協(xié)同作用，將激活stat3,此蛋白可以抑制Foxp3活性并增強RORt蛋白的轉(zhuǎn)錄，最終使細胞群高表達IL-23受體并向Th17亞群分化，從而使這群從幼稚T細胞分化而來的細胞高表達IL-1720。同時在TCR通路在刺激幼稚T細胞向Th17亞群分化的過程中，也會使細胞膜表面的IL-6R的表達下調(diào)和脫失，使細胞對IL-6

15、的應答減弱，而研究發(fā)現(xiàn)TGF-具有增強IL-6R的表達的作用，可能由此來提高細胞對IL-6的響應。由此推斷，TGF-1對于Th17細胞的分化應該是至關重要。但是最近發(fā)現(xiàn)也有研究認為TGF-1并非Th17細胞分化的必需因素。TGF-1信號通路缺失的小鼠小腸腸黏膜固有層內(nèi)Th17細胞絕對數(shù)并沒有減少21。同時，體外分化實驗證實僅僅依靠IL-1、IL-6和IL-23就可以在缺乏TGF-1或者TGF-1受體缺陷細胞環(huán)境中誘導出Th17細胞22。其中，IL-1和IL-6可以誘導IL-23受體的表達，該作用可以被IL-23增強，被TGF-1削弱。在沒有TGF-1的情況下，IL-1、IL-6和IL-2通過改

16、變IL-17A/F、RORC啟動子區(qū)域的表觀遺傳學狀態(tài)，來刺激Th17亞群的分化。同時，對這種在無TGF-1環(huán)境下分化出的Th17細胞進行表型和功能的分析發(fā)現(xiàn)：與傳統(tǒng)的Th17細胞(經(jīng)由IL-1、IL-6、TGF-1和IL-23聯(lián)合作用分化而來)相比，在表型方面這類Th17細胞CCL9、IL-2、IL-33、IL18R1和CXCR3表達水平較高， IL-19、IL-10、CCL20和CXCR6表達水平較低，且可以同時表達Th17細胞特異性的轉(zhuǎn)錄因子RORC和Th1細胞特異性的轉(zhuǎn)錄因子T-bet。通過誘導小鼠EAE模型，將這兩種Th17細胞分別回輸?shù)絉ag2-/-小鼠內(nèi)，居然發(fā)現(xiàn)回輸了無TGF-

17、1環(huán)境下分化的Th17細胞對EAE病情的促進作用較常規(guī)途徑分化的Th17細胞增強，且病灶部位的Th1細胞和Th17細胞數(shù)也較常規(guī)途徑分化的Th17細胞所誘導的明顯增多22。這可能說明，TGF-1因子不僅通過調(diào)控Treg細胞亞群的產(chǎn)生來發(fā)揮免疫抑制作用，同時，也在Th17細胞內(nèi)，發(fā)揮著免疫抑制的功能。1.4免疫系統(tǒng)對Th17細胞分化的調(diào)控DC細胞作為人體重要的固有免疫細胞，是體內(nèi)抗原呈遞功能最強的APC,其最大的特點是能刺激初始型T細胞的活化增殖，被認為是特異性免疫應答的始動者，不僅擔負著激活TCR通路，通過MHC分子呈遞抗原的功能，而且也能分泌IL-1、IL-6、IL-12、IL-23、IL-

18、27、TNF-、IFN-等多種細胞因子,當其中一些或一部分細胞因子分泌占主導優(yōu)勢后，就能使Th1/Th2和Treg/Th17細胞亞群的平衡發(fā)生傾斜。雖然IL-23不是Th17分化所必需的因子，但其在活化和維持Th17細胞的應答上發(fā)揮重要作用。由其他免疫細胞(如DC或者巨噬細胞)分泌的IL-23是調(diào)節(jié)Th17細胞免疫應答和炎癥反應的關鍵因素，并左右著機體免疫應答與免疫耐受的平衡2326。由此可以推測，IL-23是固有免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)Th17細胞亞群的主要方式。全反式維甲酸對Th17細胞亞群的影響也日益受到關注，這是一種維生素A的衍生物，可以誘導Treg細胞分化并抑制Th17細胞的產(chǎn)生，并改善小鼠的急

19、性免疫性腸炎癥狀27，28。并且CD103+的固有層DC細胞(非脾臟DC細胞)可以分泌這種物質(zhì)，在體外培養(yǎng)中他與TGF-協(xié)同使用較單獨使用TGF-能使Treg細胞的比例提高。研究同時指出，有CD103+DC細胞的腸固有層淋巴結(jié)內(nèi)Foxp3+ Treg細胞比例較下游的次級淋巴結(jié)高出三倍以上28，29。全反式維甲酸直接作用于幼稚T細胞，增強TGF-并抑制IL-6信號通路。在T細胞中上調(diào)TGF-介導的Smad3基因磷酸化作用，但是抑制TGF-對IL-6R亞基的上調(diào)作用。同時鎮(zhèn)壓IRF4和IL-23受體的負轉(zhuǎn)錄調(diào)控，來減少Th17細胞的產(chǎn)生30。所以，其他細胞也可以通過分泌類似全反式維甲酸的物質(zhì)來調(diào)節(jié)

20、Th17細胞與Treg細胞的平衡，并左右免疫應答和耐受。也可以推測，CD103+DC細胞和其分泌的全反式維甲酸在腸道內(nèi)對各種抗原和菌群的免疫耐受中扮演著重要的角色。1.5Th17細胞分化調(diào)控中的信號通路IL-6、IL-21通過調(diào)控Foxp3和RORt的平衡來調(diào)控幼稚T細胞的分化方向。它們能抑制TGF-介導的Foxp3的表達。ROR和RORt(高表達于Th-17亞群)與Foxp3(高表達于Treg亞群)之間的相互對抗作用，可能是Th17細胞與Treg細胞分化平衡的分子生物學基礎31。IL-6可強烈而短暫地活化stat3通路，同時雖然stat3所關聯(lián)的大部分基因已經(jīng)被證實是啟動TH17細胞分化增殖

21、的基因，但同時有報道32stat3在維持Th17和Treg細胞比例的同時，也在其他CD4+ T細胞存活和增殖中起著關鍵的作用，并關聯(lián)著部分與T細胞存活和增殖所必需的基因，這種基因的非特異性提示可能還有額外的通路共同調(diào)控著Th17細胞的特異性分化。ROR-t在Th-17細胞的分化中同樣起著重要作用，它特異性地表達于體外分化的Th17細胞和幼鼠固有層分泌IL-17的細胞中。RORt基因缺陷幼鼠的骨髓細胞的體外培養(yǎng)試驗中，向亞群Th17分化能力明顯減弱，但是，在這種老鼠體內(nèi)仍然能監(jiān)測出IL-1733。一種猜測是與最近的研究發(fā)現(xiàn)了一種RORt及其相似并也廣泛表達于Th17細胞的因子-ROR有關。IL-

22、6或IL-21與少量TGF-協(xié)同作用下可以在Th17細胞分化過程中使RORt和ROR高表達，ROR雖然與RORt相似，卻在介導Th17細胞的分化的作用機制中并不完全相同。目前，RORt與ROR在Th17細胞分化中的作用和促進IL-17的合成的機制和區(qū)別還沒有完全明了。另一種觀點認為ROR-t是與其他一些因子共同作用調(diào)控Th17亞群的分化，如最近比較受關注的IRF4。研究發(fā)現(xiàn)IR4F敲除的小鼠對EAE具有一定的抵抗能力并且病程中Th17細胞的比例較低。體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)：IRF4敲除小鼠的幼稚細胞在IL-6加TGF-環(huán)境下分化為Th17細胞的能力明顯減弱，而這種細胞內(nèi)ROR-t是高表達的34，這進一步

23、提示了IRF4或其下游因子與ROR-t協(xié)同作用于Th17細胞的分化和IL-17的分泌。1.6Hif 和mTOR在Th17細胞分化中的角色Eric V.Dang等的最新研究35發(fā)現(xiàn)，缺氧介導因子(hypoxia-inducible factor)HIF-1(一個以往認為是用來調(diào)控在缺氧情況下，細胞能量代謝從氧化磷酸化為主轉(zhuǎn)變到無氧酵解的細胞因子)在TH17細胞的分化中，有著重要作用。它通過直接激活RORt和與RORt協(xié)作調(diào)控Th17下游基因的方式，來正調(diào)控Th17細胞亞群。并通過加速 Foxp3蛋白的分解，來抑制Treg細胞的分化。而且其中HIF-1無論在缺氧或者氧環(huán)境正常的情況下，均可由sta

24、t3通路正調(diào)控。同時，HIF-1的缺乏也導致Th-17分化的減少和標志受體表達的降低。mTOR的表達在T細胞的分化中起著重要的作用。缺乏mTOR的T細胞向Th1、Th2和Th17分化的能力明顯減弱。同時在正常的細胞因子調(diào)控下，缺乏mTOR的T細胞會向高表達Foxp3+的調(diào)節(jié)T細胞分化36。2自身免疫性疾病中的Th17與IL-172.1Th17通過分泌IL-17為主的細胞因子作用于自身免疫性疾病在以往的研究中，Th17細胞一直缺乏明確的表面標志，起初，人類的Th17細胞被鑒定為是CCR2+CCR5-CD4+ T細胞37，同年也有文章指出CCR4+CCR6+是分泌IL-17的T細胞的表面標志38。

25、目前研究中普遍采用的，是2009年提出的分泌IL-17a是人類Th17細胞的表型特征39，它們同時也能分泌 IL-17F、IL-21、IL-22、GM-CSF，并可能也分泌部分 TNF 和 IL-6。上文也提到，IL-17和IL-21以及其主要分泌細胞Th17因為這些因子在眾多免疫和非免疫細胞中擁有廣泛的受體，因而與大量而廣泛的疾病有著重要的聯(lián)系，如多發(fā)性硬化癥、實驗性自身免疫性腦脊髓炎、免疫性腸炎和炎癥誘導的癌變40、免疫性皮膚病、類風濕性關節(jié)炎41、同種異體移植排斥。類風濕性關節(jié)炎患者，外周血Th17細胞比率和Th17細胞相關細胞因子的水平明顯增加(IL-17、IL-23、IL-6、TNF

26、 -)，而在Treg的細胞比例及Treg細胞相關的細胞因子的顯著下降(TGF -1)41。同時，在視神經(jīng)脊髓炎和多發(fā)性硬化癥患者中Th17細胞數(shù)量和表達水平也是升高的42。在MS的病程中，由Th17細胞分泌 IL-17、IL-6、IL-21、IL-22、IL-23和腫瘤壞死因子 TNF-發(fā)揮著關鍵作用，自體活化的Th17細胞通過分泌IL-17和IL-22，來破壞原先緊密鏈接的由中樞神經(jīng)內(nèi)皮細胞構(gòu)成的膠質(zhì)蛋白網(wǎng)，穿透血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)實質(zhì)內(nèi)，這一過程也被證明是MS發(fā)病的起始和關鍵過程43。同時在MS病人外周血檢測中，發(fā)現(xiàn)DC細胞分泌IL-23水平增高，這也與前文DC細胞通過IL-23調(diào)節(jié)

27、Th17和IL-17水平的結(jié)論相吻合。2.2在自身免疫性疾病中不依賴Th17而產(chǎn)生的IL-17IL-17由AF6個十分相近的家族因子成員組成。IL-17E(也稱作IL-25)并不由Th17合成而來自于Th2細胞群。IL-25可能通過誘導如CCL5或者CCL11的表達來參與Th2細胞介導的過敏反應。IL-17因子家族都具有前炎性因子的特性，受體分布十分廣泛，并可以在體內(nèi)促進多重細胞因子(TNF、IL-1、IL-6、GM-CSF、G-CSF)和化學增活素(CXCL1、CXCL8、CXCL10)的分泌。Th17細胞并不是總在與IL-17密切相關的免疫性疾病中，起關鍵作用。在對傳統(tǒng)觀點認為跟Th17細

28、胞有密切關系的牛皮癬的研究中，最新發(fā)現(xiàn)認為Th17細胞并不是在病理過程中分泌IL-17的主要細胞，而是由真皮組織中的T細胞分泌的13，牛皮癬患者真皮組織內(nèi)的DC細胞和M的是IL-23的主要分泌細胞，病理免疫組化和體外細胞培養(yǎng)也證實：是T細胞在IL-23的作用下大量分泌IL-17，引發(fā)炎性反應和牛皮癬癥狀。在使用WT型和Tcrd-/-和Tcra-/-型小鼠的實驗模型中，發(fā)現(xiàn)Tcra-/-型的小鼠與野生型小鼠對比，并沒有因為缺失T細胞而出現(xiàn)病癥的減輕，Tcrd-/-小鼠皮膚炎性反應明顯降低。上文也提到在鼠肝移植模型中IL-23能促進肝NK細胞分泌IL-1714。并且IL-23仍然是的分泌調(diào)控IL-

29、17的產(chǎn)生直接因素，這也是一個值得考慮和廣泛驗證的現(xiàn)象。 3展望Th-17與諸多自身免疫性疾病、cGVHD、器官移植的慢性排斥的密切關系已經(jīng)得到公認，并且IL-17在多種自身免疫疾病如多發(fā)性硬化、類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬的患者的特定病理組織中也被證實顯著上調(diào)。隨著對Th-17細胞和IL-17研究的不斷深入，Th-17細胞的分化調(diào)控機制正在被不斷修正更新，IL-17也不再被認為是Th-17特異性分泌的細胞因子。研究體內(nèi)Th-17細胞亞群的分化機制、IL-23和DC細胞等APC細胞與目前發(fā)現(xiàn)的IL-17分泌細胞的密切聯(lián)系對研究器官移植的排斥、慢性炎癥反應、自身免疫性疾病病理過程有著重要的意義，對治療

30、上述疾病和抑制免疫排斥提供了新的思路。【參考文獻】1Bettelli E，Carrier Y，Gao W，et al.Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells .Nature，2006，441(7090): 235-238.2Aggarwal S，Ghilardi N，Xie MH，et al.Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state charac

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