精品資料（2021-2022年收藏）解決方案

1、脂質(zhì)體類項(xiàng)目研發(fā)解決方案一、 脂質(zhì)體介紹脂質(zhì)體 (liposome, 又稱之為脂小球)，是由磷脂雙層膜構(gòu)成的中空小球。構(gòu)成脂質(zhì)體的主要成分是磷脂和其他類脂化合物(見圖1)。早在1961年英國學(xué)者Bangham和Standish就發(fā)現(xiàn)當(dāng)磷脂分子分散在水中時(shí)會(huì)自然形成有序排列的類似生物膜結(jié)構(gòu)的多層囊泡。囊泡的每一脂質(zhì)層均以有序排列的磷脂雙分子構(gòu)成；囊泡中央和各層之間被水相隔開。 后來人們將這種具有雙層膜形態(tài)的類似生物膜結(jié)構(gòu)的中空小球通稱為脂質(zhì)體。A B C圖1 脂質(zhì)體示意圖 A: 水溶性藥物被包裹在脂質(zhì)體的水性隔間里B: 疏水性藥物處于雙層磷脂分子之間C: 長循環(huán)脂質(zhì)體脂質(zhì)體 脂質(zhì)體技術(shù)是被喻為“

2、生物導(dǎo)彈”的第三代靶向給藥技術(shù)，脂質(zhì)體作為藥物載體可以將大批已知高毒性活性藥物安全有效地應(yīng)用于臨床治療，其中有抗癌藥、抗生素類藥、抗真菌類藥、抗寄生蟲類藥、蛋白質(zhì)或多肽類藥物、以及基因藥物，脂質(zhì)體藥物制劑對(duì)提高臨床治療水平，改善廣大患者病痛有非常重要的作用。由于其無毒、高效、應(yīng)用面廣，制備簡單，無免疫原性及易實(shí)現(xiàn)靶向性等優(yōu)點(diǎn)而倍受臨床醫(yī)生及各大藥廠的廣泛關(guān)注。目前已生產(chǎn)上市的脂質(zhì)體藥物多屬常規(guī)脂質(zhì)體和長效脂質(zhì)體。常規(guī)脂質(zhì)體利用磷脂組成的雙層膜將藥物包裹在脂質(zhì)體囊泡中。其主要功能為降低藥物毒性和增強(qiáng)藥效，比如：脂質(zhì)體兩性霉素 (商品名，AmBisome)，脂質(zhì)體阿霉素 (Myocet) 和脂質(zhì)體

3、柔紅霉素 (DaunoXome)。而長效脂質(zhì)體是表面用聚乙二醇-磷脂衍生物(PEG-lipids)修飾了的脂質(zhì)體。修飾后的脂質(zhì)體提高了藥物在血液中的保留時(shí)間，增加了藥物的被動(dòng)靶向功能。聚乙二醇-脂質(zhì)體阿霉素(Doxil) 已經(jīng)在歐美生產(chǎn)上市。二、 項(xiàng)目案例及技術(shù)方案雖然脂質(zhì)體的制備可以細(xì)分為薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、有機(jī)溶劑注入法等許多種，但從所要裝載的藥物性質(zhì)的不同以及脂質(zhì)體藥物制劑大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的角度主要以pH梯度法及薄膜分散法兩種，下面將以兩個(gè)典型案例展示。2.1阿霉素脂質(zhì)體（商品名Myocet 及Doxil）2.1.1阿霉素脂質(zhì)體概述多柔吡星(Doxrubicin)為氨基糖苷類抗腫瘤抗生

4、素，其抗癌譜廣。但由于存在嚴(yán)重的心臟毒性及胃腸道反應(yīng)，脫發(fā)及骨髓抑制等毒副作用，限制了它在臨床上的應(yīng)用，從70年代末期，許多科學(xué)家就已開始對(duì)脂質(zhì)體作為蒽環(huán)類藥物的載體4進(jìn)行了廣泛的研究。在研究初期因大批量制備工藝，穩(wěn)定性等問題未能很好解決，在相當(dāng)長的時(shí)期內(nèi)產(chǎn)品一直未能上市。經(jīng)過科學(xué)家長期不懈的努力，目前已有兩種鹽酸多柔吡星的脂質(zhì)體制劑上市，一種是Doxil，為治療艾滋病而得到FDA的特批，Doxil屬于第二代長循環(huán)脂質(zhì)體（處方中加入mPEG-DSPE），具有一定的被動(dòng)靶向作用；另一種是Myocet，與環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用作為治療乳腺癌的一線用藥，已獲準(zhǔn)在歐洲上市。其為第一代脂質(zhì)體，表面沒有任何修飾

5、，但兩者技術(shù)的核心都是利用脂質(zhì)體內(nèi)外pH的差異而使藥物被動(dòng)裝載于脂質(zhì)體內(nèi)即pH梯度法。其結(jié)構(gòu)、載藥原理及工藝流程圖如圖2，3，4所示： 圖2-1 Doxil結(jié)構(gòu)圖 圖2-2 Doxil電鏡照片 圖3 阿霉素脂質(zhì)體載藥示意圖 圖4 阿霉素脂質(zhì)體制備工藝圖2.1.2阿霉素脂質(zhì)體工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)難點(diǎn)及解決方案圖3所示的工藝在實(shí)驗(yàn)室是比較常用的工藝，也是脂質(zhì)體生產(chǎn)最基本工藝，對(duì)于工業(yè)化生產(chǎn)具有一定的借鑒，針對(duì)于阿霉素脂質(zhì)體，我們提出以下幾點(diǎn)解決方案，以達(dá)到工業(yè)化放大的需求。2.1.2.1 MLV脂質(zhì)體的制備脂質(zhì)體的制備是整個(gè)環(huán)節(jié)中最重要的一步，脂質(zhì)體由磷脂、膽固醇和其他一些輔料組成，可以采用薄膜分散法，

6、但是工業(yè)化制備出來的脂質(zhì)體由于受負(fù)壓，溫度，溶劑量等各個(gè)因素的影響導(dǎo)致批間差異性非常大，而且容易造成污染，無法保證最終產(chǎn)品的生物安全性；采用溶劑注入法是一種相對(duì)比較好的解決方案，但是難點(diǎn)在于原輔料的溶解性能，要完全溶解，就需要增加溶劑用量或者升高溫度，但同時(shí)需要保證脂質(zhì)體中的有機(jī)溶劑低于某一百分濃度，避免造成已形成的脂質(zhì)體重新溶解在有機(jī)溶劑中；升高溫度會(huì)導(dǎo)致磷脂氧化，從而造成成品脂質(zhì)體的穩(wěn)定性大大降低，1224小時(shí)后便會(huì)產(chǎn)生聚集、融合，粒徑變大，從而分層。針對(duì)以上問題，我們采用特殊增溶各種輔料的方式，可以在較低溫度下使輔料在有機(jī)溶劑中保持良好的溶解性，從而減少有機(jī)溶劑在脂質(zhì)體中所占得比例，同時(shí)

7、在較低溫度下也可以避免因高溫造成的氧化，降低脂質(zhì)體穩(wěn)定性。2.1.2.2 減小粒徑，提高穩(wěn)定性國外上市的Myocet和Doxil的粒徑均在200nm以下，屬于LUV型脂質(zhì)體，因此具有良好的穩(wěn)定性，對(duì)于脂質(zhì)體粒徑減少，目前采用擠壓、均質(zhì)、高速剪切、超聲等手段使其粒徑達(dá)到納米級(jí)，但是以上幾種方法存在其不可避免的缺點(diǎn)。首先，超聲，無法工業(yè)化，而且實(shí)驗(yàn)室可重復(fù)性差；其次，高速剪切可以減少粒徑，但是工業(yè)化提供的高速剪切（10krpm）也不能達(dá)到我們所需要的粒徑，而且不均勻，粒徑分布寬，降低穩(wěn)定性；再者，通過高壓均質(zhì)可以降低粒徑，也是目前大多數(shù)研究單位喜歡采用的一種規(guī)?；a(chǎn)模式，目前常用的均質(zhì)機(jī)有APV

8、和NIRO兩種，但是其在均值瞬間溫度會(huì)比較高，據(jù)設(shè)備廠商解釋，在均值閥附近的溫度可以達(dá)到250度，這個(gè)溫度對(duì)脂質(zhì)體由一定的影響，會(huì)造成高溫氧化，高溫水解速率增加，增加了有關(guān)物質(zhì)的含量，從而對(duì)安全性有一定影響；最后，擠壓是國外實(shí)驗(yàn)室最常用的一種模式，是一種最理想的模式，可以在保證低溫，密閉的情況下實(shí)現(xiàn)減少粒徑，但國外技術(shù)封鎖，導(dǎo)致國外工業(yè)化設(shè)備無法進(jìn)口到國內(nèi)，從而在規(guī)?；蠈?duì)我們進(jìn)行限制，減少競爭。針對(duì)于以上過程中的問題，我們采取仿制國外設(shè)備，或者對(duì)某些國產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行改進(jìn)，從而達(dá)到在較低溫度下，在密閉的環(huán)境中減少脂質(zhì)體粒徑，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。2.1.2.3 脫溶劑由于采用溶劑注入法制備脂質(zhì)體，必然

9、導(dǎo)致脂質(zhì)體中有部分溶劑，該溶劑會(huì)影響脂質(zhì)體的長期穩(wěn)定性，并且會(huì)在注射過程中造成副反應(yīng)，而且部分溶劑還屬于限制性溶劑，所以必須在脂質(zhì)體制備完成之后立即脫除溶劑，目前最常用的脫除溶劑方法為減壓蒸餾、冷凍干燥、噴霧干燥和透析法，但除了冷凍干燥成本高，而且凍干有機(jī)溶劑對(duì)凍干機(jī)有特殊要求，其它三種方法均不能用于脂質(zhì)體工業(yè)化。為了解決以上問題，我們采用自制裝置，可以在低溫，密閉狀態(tài)下快速、批量脫除溶劑。2.1.2.4 游離藥物的清除 根據(jù)國家規(guī)定，脂質(zhì)體的包封率要大于80%，所以在眾多研發(fā)公司中為了達(dá)到這一門檻，紛紛采取技術(shù)手段，將多余的游離藥物清除，一般采用透析的模式，但是我們所采用的技術(shù)其包封率可以達(dá)

10、到99%，而且可以保證載藥量（包封率要和載藥量聯(lián)系在一起，單純的考察包封率沒有任何意義，因?yàn)槿绻d藥量太低，會(huì)導(dǎo)致其在體內(nèi)無法達(dá)到起效濃度，更無法達(dá)到達(dá)峰濃度Cmax），無需進(jìn)行有力藥物的清除，從而減少工業(yè)化難度，縮短批生產(chǎn)時(shí)間。2.1.2.5 無菌保證對(duì)于注射劑而言，最重要的是無菌保證，國家藥監(jiān)局自2007年以來對(duì)無菌保證給予重點(diǎn)關(guān)注，由于脂質(zhì)體不能耐受高溫，所以不能進(jìn)行最終的熱壓滅菌，只能采取無菌灌裝的模式，為了保證成品質(zhì)量，在過程中采用0.22um的除菌過濾器進(jìn)行過濾，以保證產(chǎn)品的無菌安全性。總之，對(duì)于阿霉素脂質(zhì)體項(xiàng)目（包括Myocet和Doxil）我們的方案重點(diǎn)解決脂質(zhì)體批量制備，粒徑

11、減小，溶劑脫除和游離藥物清除幾大重點(diǎn)問題，可以保證低溫、高效的完成批量生產(chǎn)。 2.2兩性霉素B脂質(zhì)體（商品名AmBisome）兩性霉素B（Amphotericin B）是一種治療深部真菌感染的多烯類抗生素，對(duì)大多數(shù)真性致病性和機(jī)會(huì)性真菌病具有很高的療效，目前尚無適當(dāng)?shù)目商娲幬?。隨著抗生素、激素、細(xì)胞毒藥物的廣泛應(yīng)用及腫瘤化療、放療、臟器移植、免疫缺陷疾病導(dǎo)致的全身性深部真菌感染的發(fā)病率急劇增加，且有較高的死亡率，因此需要有效的抗真菌藥物，但臨床使用發(fā)現(xiàn)兩性霉素B在治療劑量時(shí)會(huì)產(chǎn)生比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，故在使用劑量和應(yīng)用范圍上受到很大限制。為了降低兩性霉素B的毒副作用，合適的遞藥體系（制劑技術(shù)）

12、是一種選擇；在各種各樣可用的藥物載體系統(tǒng)中，脂質(zhì)體遞藥技術(shù)對(duì)兩性霉素B成為首選。第一因?yàn)檫@種藥物較差的水溶解性和優(yōu)異的脂溶性使它成為一種能夠與磷脂相互作用的理想候選物質(zhì)；第二，兩性霉素B獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使其分子能通過嵌入雙分子層與磷脂發(fā)生相互作用，適當(dāng)條件下它可在磷脂內(nèi)部形成多聚桶狀小孔?；谥|(zhì)體技術(shù)已經(jīng)研制出3種兩性霉素B的商品化制劑AmBisome, Abelcet 和 Amphocil。AmBisome的組分包括直徑50-100nm的SUV，由氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)，膽固醇，DSPG和兩性霉素按摩爾比2:1:0.8:0.4組成。兩性霉素的濃度是10 mol%。兩性霉素B注射用脂質(zhì)體是

13、一種無菌的，非高溫凍干靜脈注射產(chǎn)品。每瓶含50mg兩性霉素B,USP，脂質(zhì)體雙層膜約含213mg氫化大豆卵磷脂；52mg膽固醇，NF,84mg DSPG;0.64mg -維生素E，USP;同時(shí)加入900mg蔗糖，NF;27mg六水合琥珀酸二鈉作緩沖溶液。注射用水復(fù)溶作注射劑，USP，懸浮液PH值為5-6。兩性霉素B注射用脂質(zhì)體是一種真正的雙分子層脂質(zhì)體給藥體系，如圖5所示。脂質(zhì)體是由像卵磷脂和膽固醇一樣的雙親性物質(zhì)特殊比例混合制成的密閉的球型囊泡，這些雙親性物質(zhì)水合以后可以形成多倍的同心雙分子膜。通過使用均化機(jī)的微滴乳化作用可以把多層囊泡變?yōu)閱螌又|(zhì)體。兩性霉素B注射用脂質(zhì)體是兩性霉素插入脂質(zhì)

14、體雙層薄膜之間的單層脂質(zhì)體。根據(jù)加入雙親性物質(zhì)的性質(zhì)和所加入的量，以及親油性部分在兩性霉素B分子之間的關(guān)系，藥物在兩性霉素脂質(zhì)體總體結(jié)構(gòu)中是一個(gè)整體。兩性霉素B注射用脂質(zhì)體是粒徑小于100nm的真正脂質(zhì)體。圖5 Ambisome 結(jié)構(gòu)圖2.2.1 兩性霉素B脂質(zhì)體工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)難點(diǎn)及解決方案兩性霉素B脂質(zhì)體在制備過程中先要讓兩性霉素B與DSPG形成一個(gè)復(fù)合物，這是這個(gè)產(chǎn)品的關(guān)鍵制備技術(shù)，由于DSPG只溶于氯仿或者氯仿-甲醇混合溶劑，從而造成對(duì)溶劑的依賴性，而氯仿、甲醇均屬于一類溶劑，國家對(duì)此屬于限制使用，而且限度非常低，為此，我們經(jīng)過研究，采用非一類溶劑在約45不用攪拌，便可以將DSPG溶解，

15、此時(shí)可以使兩性霉素B的DMSO溶液與DSPG形成一個(gè)離子對(duì)，再將已溶解的磷脂、膽固醇等輔料溶解與其混合，以制備脂質(zhì)體，控制粒徑在50100nm即可。另外，該項(xiàng)目的另外一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)在于兩性霉素B的光敏性、熱敏性、難溶性，這意味著在整個(gè)過程中要避光，并且在較低溫度下才能進(jìn)行，DSPG溶解性方法的建立可以有效的解決兩性霉素B難容、光敏，熱敏的問題。因此DSPG的溶解性是該工藝的關(guān)鍵點(diǎn)，該技術(shù)未侵犯任何專利。2.3 長春瑞濱脂質(zhì)體工業(yè)化技術(shù)及解決方案長春瑞濱脂質(zhì)體介紹：長春瑞濱普通劑型的主要毒副作用為骨髓抑制和局部靜脈炎。靜脈炎的發(fā)生給病人造成了極大的痛苦，甚至導(dǎo)致終止用藥，其原因在于其為高滲透性,可透

16、過血管進(jìn)入皮下間隙,導(dǎo)致局部高濃度,破壞細(xì)胞膜內(nèi)外滲透壓的平衡,同時(shí)使局部的pH值改變,從而導(dǎo)致靜脈的損害。為了緩解副作用，目前已經(jīng)有人將其制備成脂肪乳劑，以減小對(duì)靜脈的刺激性，我們采用先進(jìn)的方法制備的長春瑞濱脂質(zhì)體，其包封率大于99，粒徑200nm以下。其載藥量可以達(dá)到6%(W/W)，同時(shí)其穩(wěn)定性良好，可以以懸浮液的形式保存，72小時(shí)試驗(yàn)結(jié)果，藥物無突釋，3個(gè)月的穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明藥物無泄漏。該項(xiàng)目的難點(diǎn)在于藥物泄露，我們通過對(duì)處方優(yōu)化，已經(jīng)大大提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，初步比較與腸循環(huán)脂質(zhì)體并無差別，但是載藥量大于腸循環(huán)脂質(zhì)體。2.4 長春新堿類脂質(zhì)體工業(yè)化及解決方案該類脂質(zhì)體最大的特征在于其具

17、有良好的酸堿性，可以利用pH梯度載藥，通過研究已經(jīng)可以制備1000瓶/批的產(chǎn)品（包括SN-38,CPT-11,長春新堿），該類產(chǎn)品可以采用共同設(shè)備生產(chǎn)，生產(chǎn)簡便易行。該類產(chǎn)品的包封率均可以達(dá)到95%以上，粒徑可以控制在200nm以下。2.5 紫杉醇脂質(zhì)體紫杉醇（paclitaxel）是來源于紅豆杉植物樹皮或化學(xué)合成的一種廣譜抗腫瘤藥物，目前用于治療卵巢癌、乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌，由于紫杉醇不溶于水及許多藥用溶劑，所以目前上市的制劑配方中是以無水乙醇和聚氧乙烯蓖麻油作為助溶載體，后者可以引起組織胺釋放，導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)，因而，該藥物的使用受到了限制。為了改善臨床使用，我們采用脂質(zhì)體包裹紫杉醇，解決

18、其溶解性及毒性問題，目前項(xiàng)目已經(jīng)完成了磷脂種類，藥脂比及凍干保護(hù)劑等多個(gè)因素的篩選，已經(jīng)完成了處方研究，同時(shí)解決了批間差異性問題小批量與大批量包封率，載藥量基本保持一致。全球唯一上市的產(chǎn)品力樸素（南京思科），其粒徑為35um，最大顆粒不超過30um，與其相比該產(chǎn)品的特點(diǎn)在于粒徑為80120nm，載藥量為3（W/W），凍干前后藥物無泄漏，而且粒徑無變化。除力樸素外Neopharm公司即將進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)，但是其一期臨床試驗(yàn)結(jié)果不容樂觀。該產(chǎn)品的工藝難度在于其為被動(dòng)載藥法，需要使用一類溶劑，然后再將其脫除，這個(gè)需要專用設(shè)備，目前我們正在嘗試采用單相凍干法和溶劑注入法替代該工藝。三、 原輔料解決方案

19、脂質(zhì)體制備過程中涉及到的原輔料種類比較多，而且多數(shù)屬于廠家保護(hù)，即即使申請(qǐng)了，量產(chǎn)了也不賣給其他廠家，為此，我們開發(fā)了一系列與脂質(zhì)體相關(guān)的輔料制備技術(shù)，其中包括高純度蛋黃卵磷脂、膽固醇、mPEG-磷脂衍生物等一系列產(chǎn)品提取合成技術(shù)。高純度蛋黃卵磷脂（98%）：目前有日本進(jìn)口，但是成本相對(duì)比較高，約40，000人民幣/kg，我們采用粗磷脂提取，收率為10%，粗磷脂成本為40人民幣/公斤；該項(xiàng)技術(shù)可以大大降低磷脂的成本。膽固醇：采用分析純精制的方式，操作簡便，成本極低，溶劑可以回收利用。mPEG-磷脂衍生物：該物質(zhì)為制備腸循環(huán)脂質(zhì)體的關(guān)鍵輔料，國外有Lipoid，Avanti等幾個(gè)供應(yīng)商供應(yīng)，但是

20、價(jià)格均在6000人民幣/g，我們所提供的技術(shù)成本約250元人民幣/g，如果采用進(jìn)口原料成本稍有提高。DSPG：目前在NLI，Lipoid等幾個(gè)公司都可以買到，國外已經(jīng)量產(chǎn)。HSPC：目前在Lipoid，avanti等幾個(gè)公司均有銷售。四、 國內(nèi)外研究情況及競爭對(duì)手4.1 國外研究情況質(zhì)體從二十世紀(jì)六十年代初發(fā)現(xiàn)可作為藥物的載體而開始開發(fā)應(yīng)用至今，已有近四十年的發(fā)展歷史。近年來隨著生物技術(shù)的發(fā)展，脂質(zhì)體的制備工藝逐漸完善，其優(yōu)點(diǎn)也更加顯現(xiàn)出來，愈來愈受到重視，且發(fā)展迅速。從1988年第一個(gè)脂質(zhì)體藥物在美國進(jìn)入臨床試驗(yàn)至今，已有美國脂質(zhì)體公司、SEQUEES公司、INEX制藥公司、NORTERNL

21、IPIDS公司、CELATOR科技公司等10家專門從事脂質(zhì)體研究的公司向FDA提出申請(qǐng)了十多個(gè)脂質(zhì)體藥物如阿霉素脂質(zhì)體、順鉑脂質(zhì)體、兩性霉素脂質(zhì)體等。世界制藥十強(qiáng)企業(yè)都以控股、自研、合作等多種形式介入了脂質(zhì)體藥物開發(fā)領(lǐng)域。脂質(zhì)體技術(shù)的誘人市場前景和良好的技術(shù)性能使其滲透到制藥、生物技術(shù)、免疫調(diào)節(jié)、遺傳工程、基因藥物等各個(gè)領(lǐng)域，其發(fā)展空間和范圍較大。國外部分上市脂質(zhì)體品種如表1所示。表1 國外上市的部分脂質(zhì)體產(chǎn)品序號(hào)商品名成分用途1DaunoXome鹽酸柔紅霉素抗癌2Ambisome兩性霉素B抗真菌、抗癌3Abelcet兩性霉素B抗真菌、抗癌4Amphocil兩性霉素B抗真菌、抗癌5Alveof

22、actDPPC80%,PG11%,PE4%,微量的鞘磷脂（sphingomyelin）,PS,PI,等治療ARDS的肺表面活性劑6Pevaryl-lipogel益康唑皮膚用凝膠劑7HeparinPur肝素8Doxil阿霉素抗艾滋病9Myocet阿霉素抗乳腺癌10DepoCyt阿糖胞苷抗代謝類抗腫瘤11ELA-Max利多卡因麻醉12DepoInsul胰島素135.2 國內(nèi)研究情況脂質(zhì)體產(chǎn)品在我國雖然有大約72個(gè)申報(bào)，其中涉及的廠家眾多，但是上市品種僅有2個(gè)。脂質(zhì)體技術(shù)的開發(fā)研究雖已有十多年的歷史，但由于人們的認(rèn)識(shí)和國內(nèi)經(jīng)濟(jì)實(shí)力的影響，加之技術(shù)的難度較大，目前國內(nèi)還沒有較成熟的技術(shù)，也沒有形成產(chǎn)業(yè)

23、規(guī)模。國內(nèi)有大量公司涉足脂質(zhì)體領(lǐng)域，包括上海藥物制劑研究中心研究脂質(zhì)體藥物、江蘇脂質(zhì)體工程中心，陜西脂質(zhì)體工程技術(shù)中心、先聲集團(tuán)、三門峽金果制藥有限公司、樂山中西制藥、北京沃華生物科技有限公司、杭州積好脂質(zhì)體有限公司、長春醫(yī)藥集團(tuán)、深圳綠泰寶生物工程有限公司、浙江海正、北京同人堂、昆明制藥杭州海健醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司、華北制藥集團(tuán)、中聯(lián)藥業(yè)、重慶制藥廠、麥爾海生物技術(shù)有限公司、遼寧醫(yī)藥保健科學(xué)研究中心、985乙肝康復(fù)工程中心、沈陽藥科大學(xué)、南京中國藥科大學(xué)、清華大學(xué)、江蘇藥物研究所、復(fù)旦大學(xué)等已注入大量資金，收集脂質(zhì)體的制備資料及情報(bào)，但由于起步晚，缺乏輔料以及尚無成熟的制備工藝，目前仍處于探

24、索階段，無產(chǎn)品投入生產(chǎn)。5.3 國內(nèi)主要競爭企業(yè) 目前在脂質(zhì)體研制和生產(chǎn)方面，國內(nèi)實(shí)力相對(duì)較強(qiáng)的有上藥集團(tuán)（新先鋒和復(fù)旦張江），江蘇脂質(zhì)體工程中心，陜西省脂質(zhì)體工程中心及先聲集團(tuán)，以上幾個(gè)單位均有研制成功產(chǎn)品或者已取得重大突破，其余國內(nèi)企業(yè)還無法進(jìn)入規(guī)?；a(chǎn)階段。而從技術(shù)來源的角度來講，復(fù)旦張江技術(shù)來源于臺(tái)灣，陜西省脂質(zhì)體工程中心技術(shù)來源于INEX，其他的均為國內(nèi)技術(shù)，所以，目前介入脂質(zhì)體領(lǐng)域，競爭最強(qiáng)的兩個(gè)對(duì)手是上藥集團(tuán)和陜西省脂質(zhì)體工程中心。目前介入脂質(zhì)體領(lǐng)域后勢必存在很大的發(fā)展空間。五、 機(jī)遇和挑戰(zhàn)隨著經(jīng)濟(jì)全球化進(jìn)程的不斷加快，國際競爭日趨激烈，特別是我國已加入WTO，對(duì)我國制藥工業(yè)帶

25、來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。但市場是一柄雙刃劍，在帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)的同時(shí)，也帶來了難得的發(fā)展機(jī)遇。只要我國的醫(yī)藥業(yè)能盡快研發(fā)出適合市場需要的具有高技術(shù)含量的新產(chǎn)品，加強(qiáng)經(jīng)營，就可以積極參與國際競爭，發(fā)展壯大我國的民族醫(yī)藥工業(yè)。本項(xiàng)目的建設(shè)，可以使作為高新給藥技術(shù)平臺(tái)的脂質(zhì)體技術(shù)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，為我國縮小與國外先進(jìn)制藥工業(yè)的差距提供了實(shí)現(xiàn)跨越式發(fā)展的捷徑。同時(shí)，自2006年以來國家食品藥品監(jiān)督管理局開展了全國性的藥品普查，以及改變藥物審批政策等多方面的影響，致使單純的簡單仿制藥已經(jīng)無路可走，必須要有自己的技術(shù)才能更好的在日益競爭激烈的市場中求得一份立足之地，所以，目前一些公司已經(jīng)將研究方向轉(zhuǎn)為緩控釋制劑，比如微球，

26、脂肪乳等方向，但是該類制劑技術(shù)由于難以工業(yè)化或者技術(shù)門檻相對(duì)比較低的緣故，造成企業(yè)投資過大或者技術(shù)儲(chǔ)備不足而影響企業(yè)的長期發(fā)展，目前，微球由于需要全程無菌制備技術(shù)，另加之工業(yè)化相對(duì)困難，技術(shù)沒有完全成熟，所以全球僅有4個(gè)微球制劑上市，而對(duì)于脂肪乳技術(shù)來講，全球雖有多個(gè)產(chǎn)品上市，也包括幾個(gè)載藥脂肪乳上市，但是大多為腸外營養(yǎng)產(chǎn)品，同時(shí)由于脂肪乳技術(shù)門檻相對(duì)比較低，目前國內(nèi)已經(jīng)有多家可以規(guī)模生產(chǎn)，并且有多家企業(yè)準(zhǔn)備上更大規(guī)模的生產(chǎn)線，所以幾年后必然造成市場大量飽和，最終無利可圖，綜上所述，以上兩種制劑技術(shù)具有一定的局限性。而脂質(zhì)體技術(shù)已經(jīng)研究了越40年，而且已經(jīng)有十幾個(gè)產(chǎn)品上市，其具備一定的技術(shù)門檻

27、，但是投資回報(bào)比率比較高，所以在未來10年應(yīng)當(dāng)具有廣闊的市場。也是醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一個(gè)重要方向。目前國內(nèi)脂質(zhì)體制備技術(shù)還停留于書本上所描述的階段上，眾多公司想從事脂質(zhì)體藥物的開發(fā)，但是由于其研發(fā)人員自身水平及接觸國外先進(jìn)制備技術(shù)過少的原因，致使出現(xiàn)項(xiàng)目進(jìn)度緩慢，不能批量生產(chǎn)，批間差異性大的諸多問題。因此，在該種形勢下引入成熟的并且具有一定技術(shù)難度，但仍然可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的技術(shù)是在醫(yī)藥領(lǐng)域生存并發(fā)展的一條有效途徑。六、 市場分析目前脂質(zhì)體藥物的研發(fā)重點(diǎn)重要集中在3個(gè)方面：a.包裹抗腫 瘤的化療藥物，尤其是阿霉素類、長春新堿類和喜樹堿類藥物。這是因?yàn)橹|(zhì)體可以有效的降低 這些化療藥物的不良反應(yīng)，提高藥

28、物的治療指數(shù)。b.用做蛋白質(zhì)-多肽疫苗以及DNA疫苗的載 體。由于脂質(zhì)體是一種有效免疫佐劑，作為疫苗的載體，它可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。c.用作核酸類藥物的載體。以脂質(zhì)體為載體進(jìn)行基因治療是一個(gè)很好的方向，可以避免病毒類載體的不良反應(yīng)。6.1脂質(zhì)體抗癌藥常規(guī)的抗癌藥物有嚴(yán)重的毒副作用，能引起病人脫發(fā)，中性白細(xì)胞減小，神經(jīng)疼痛，消化道潰瘍，惡心嘔吐，特別要指出的是對(duì)病人心臟的損害是積累性的(不可逆轉(zhuǎn)恢復(fù)的)。當(dāng)使用劑量超標(biāo)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致病人心臟衰竭和死亡。納米脂質(zhì)體抗癌藥可以把抗癌藥靶向輸送到腫瘤部位，而大大減小了藥物對(duì)心臟和其它正常組織的毒性(損害)，因此病人可承受更高的藥量，從而大大提高了療效。同

29、時(shí)脂質(zhì)體技術(shù)還可以克服化學(xué)治療所帶來的耐藥性。歐美許多廠家都以大量的人力和物力積極研發(fā)脂質(zhì)體抗癌藥物，數(shù)種產(chǎn)品已經(jīng)在歐美上市。 據(jù)國外權(quán)威信息刊物公布的數(shù)字，世界抗腫瘤藥物市場1992年總銷售額為58億美元，1994年83億美元，1997年114億美元，1999年為138億美元，抗腫瘤藥的年平均增長率高于12。隨著全球老齡化社會(huì)的到來以及腫瘤發(fā)病率的不斷提高，臨床上對(duì)療效更好的腫瘤藥物的需求量激增。如前所述，所有抗癌藥無論新老都有很強(qiáng)的毒副作用，脂質(zhì)體抗癌藥可以降低毒性、保持并增強(qiáng)了這些藥物的活性，因此高科技含量的脂質(zhì)體抗癌藥，例如納米脂質(zhì)體阿霉素、脂質(zhì)體順鉑能夠取代傳統(tǒng)的抗癌藥具有很好的市場

30、潛力。 在北美脂質(zhì)體阿霉素的銷量已達(dá)2億美元。我國的腫瘤發(fā)病率同樣十分驚人。據(jù)衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)，九十年代我國腫瘤發(fā)病率已上升為127/10萬。 過去20年中腫瘤發(fā)病率總體呈上升之勢（不排除其中少數(shù)幾種癌的發(fā)病率下降）。近幾年來國內(nèi)每年新增腫瘤病人160170萬人。目前全國腫瘤患者總數(shù)估計(jì)在450萬人左右。近五年來我國抗腫瘤藥物的銷售額每年遞增20%左右，2000年據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，抗腫瘤藥物年銷售額已突破68億人民幣，因此納米脂質(zhì)體阿霉素、脂質(zhì)體順鉑等脂質(zhì)體抗腫瘤藥物在國內(nèi)尚屬空白，在抗腫瘤領(lǐng)域存有優(yōu)勢，市場前景非?？春?。估計(jì)經(jīng)過短期市場培育，納米脂質(zhì)體抗腫瘤藥物可以占有國內(nèi)10%的市場份額，7億人民

31、幣。今后的幾年中，納米脂質(zhì)體抗腫瘤藥的需求將會(huì)成倍的增長，廣泛受到業(yè)界關(guān)注。6.2脂質(zhì)體基因藥物人類基因組密碼的解密和基因重組技術(shù)為基因治療帶來了前所未有的契機(jī)，基因治療所針對(duì)的疾病包括腫瘤、動(dòng)脈硬化、囊性纖維化、血友病、鐮刀形細(xì)胞貧血癥和其它基因病。此外，編碼不同抗原的基因可以用作為疫苗。理論上而言，給予這些目的基因要能使它們表達(dá)出有治療作用的蛋白質(zhì)。脂質(zhì)體是最被廣泛研究地生化工業(yè)化產(chǎn)品系統(tǒng)，經(jīng)過多年的艱辛研究，脂質(zhì)體產(chǎn)品已經(jīng)被應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域?？梢院敛豢鋸埖恼f，脂質(zhì)體技術(shù)會(huì)是基因藥物領(lǐng)域的一個(gè)主要研究熱點(diǎn)，是未來生物制藥的方向，這一領(lǐng)域也是世界各國技術(shù)競爭的焦點(diǎn)之一。我們必須主動(dòng)出擊，爭取在

32、脂質(zhì)體基因藥物領(lǐng)域趕上并超過歐美先進(jìn)水平。6.3脂質(zhì)體中藥制劑中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化發(fā)展是我國在下個(gè)5年計(jì)劃中將重點(diǎn)加大支持的工作、是下個(gè)5年計(jì)劃里生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)中22個(gè)重大專項(xiàng)之一。制約中藥產(chǎn)業(yè)化發(fā)展的核心問題是中藥產(chǎn)品的技術(shù)含量偏低，而脂質(zhì)體在中藥制劑中的應(yīng)用是克服這一制約的創(chuàng)新方法。脂質(zhì)體中藥制劑可以從兩個(gè)方面提升中藥技術(shù)含量、使中藥進(jìn)入藥品主流市場。一是可以使油溶性單味中藥鑲嵌在脂質(zhì)體雙層膜內(nèi)，制成均勻、穩(wěn)定及高藥效的脂質(zhì)體中藥水針劑。通過脂質(zhì)體技術(shù)避免了傳統(tǒng)中藥水針中有機(jī)溶劑和表面活性劑的使用，從而消除了有機(jī)溶劑和表面活性劑的毒負(fù)作用。二是利用脂質(zhì)體技術(shù)的緩釋和靶向效應(yīng)提升了中藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)體中藥制劑的開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化將充分利用中藥和脂質(zhì)體技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)、參與國際競爭，使中藥制劑走出國門、走向世界?？傊擁?xiàng)目的實(shí)施將可達(dá)到：把我國脂質(zhì)體制劑技術(shù)的水平推向國際先進(jìn)水平。提高我國的醫(yī)療水平。填補(bǔ)國內(nèi)產(chǎn)品空白，振興民族工業(yè)。減輕我國患者醫(yī)療費(fèi)用，提高人民生活水平。節(jié)藥大量外匯，增加國家稅收。脂質(zhì)體靶向制劑可提高我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)的用藥水平。脂質(zhì)體的研發(fā)，脂質(zhì)體產(chǎn)業(yè)群的興起，可以對(duì)整個(gè)制藥業(yè)的發(fā)展和技術(shù)進(jìn)步起到推動(dòng)作用。目前國內(nèi)僅有鋒克松和力樸素兩個(gè)產(chǎn)品上市，無法滿足市場需求，目前國外公司正在進(jìn)口注冊(cè)阿霉素脂質(zhì)體，國內(nèi)市場得到了國外廠商的關(guān)注，同時(shí)國內(nèi)部分廠