第七章 細(xì)胞粘附蛋白

1、第七章第七章 細(xì)胞粘附分子細(xì)胞粘附分子 第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞外基質(zhì)粘附分子細(xì)胞外基質(zhì)粘附分子 第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞表面粘附分子細(xì)胞表面粘附分子 多細(xì)胞生物組織細(xì)胞間填充著由多細(xì)胞生物組織細(xì)胞間填充著由多種蛋白質(zhì)和多糖等組成的多種蛋白質(zhì)和多糖等組成的胞外基質(zhì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECMextracellular matrix,ECM），），連接細(xì)胞并交織成網(wǎng)連接細(xì)胞并交織成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)絡(luò)結(jié)構(gòu)，交織其間的細(xì)胞可沿著網(wǎng)絡(luò)移動。細(xì)胞粘附分子：，交織其間的細(xì)胞可沿著網(wǎng)絡(luò)移動。細(xì)胞粘附分子： 胞外基質(zhì)分子：胞外基質(zhì)分子：膠原、纖連蛋白（膠原、纖連蛋白（fibronectin,Fnfi

2、bronectin,Fn）、層連蛋白）、層連蛋白(laminin,Ln)(laminin,Ln)、玻連、玻連 蛋（蛋（vitronectin,Vnvitronectin,Vn）、骨橋蛋白）、骨橋蛋白(osteopontin,Op(osteopontin,Op）等；）等； 細(xì)胞表面粘附分子：細(xì)胞表面粘附分子：整聯(lián)蛋白整聯(lián)蛋白(integrin)(integrin)、鈣粘蛋白（、鈣粘蛋白（cadherincadherin）層連蛋白受體）層連蛋白受體 （laminin receptor,Ln-Rlaminin receptor,Ln-R）、細(xì)胞間粘附分子（）、細(xì)胞間粘附分子（intercellula

3、r adhesion intercellular adhesion molecule ,ICAM molecule ,ICAM）、血管細(xì)胞粘附分子（）、血管細(xì)胞粘附分子（vascular cell adhesion molecule,vascular cell adhesion molecule, VCAM VCAM）、選凝素（）、選凝素（selectinselectin）、）、CD44CD44(cluster of differentiation)(cluster of differentiation) 等；等； 一般認(rèn)為，一般認(rèn)為，“細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)- -整合素整合素- -細(xì)胞骨架系統(tǒng)

4、細(xì)胞骨架系統(tǒng)”是細(xì)胞感受重力的主要亞細(xì)胞結(jié)是細(xì)胞感受重力的主要亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)構(gòu) 。表皮和真皮中細(xì)胞間的相互作用分子表皮和真皮中細(xì)胞間的相互作用分子一一些組織（如皮膚）的些組織（如皮膚）的胞外基質(zhì)胞外基質(zhì)只是一層薄膜，稱只是一層薄膜，稱基膜基膜（Basement membrane Basement membrane ）。如如腎小球基膜腎小球基膜, ,如同一張多孔濾膜如同一張多孔濾膜，只，只允許血液中水分子及小分子化合物進(jìn)入腎小管。允許血液中水分子及小分子化合物進(jìn)入腎小管。Basement membrane in kidney glomerolushuman skinECMECM與細(xì)胞間的粘附作用與細(xì)

5、胞間的粘附作用糖氨聚糖糖氨聚糖幾種細(xì)胞粘附分子及其互作方式幾種細(xì)胞粘附分子及其互作方式第一節(jié)第一節(jié) 胞外基質(zhì)粘附分子胞外基質(zhì)粘附分子 一、纖連蛋白一、纖連蛋白 二、層連蛋白二、層連蛋白一、纖連蛋白（一、纖連蛋白（fibronectin, Fnfibronectin, Fn） 1.Fn1.Fn的一般特征的一般特征 2.Fn2.Fn的結(jié)構(gòu)和基因的結(jié)構(gòu)和基因 3.Fn3.Fn的聚糖結(jié)構(gòu)的聚糖結(jié)構(gòu) 4.Fn4.Fn的功能的功能 纖連蛋白（纖連蛋白（FnFn）是一種多功能糖蛋白是一種多功能糖蛋白，存在于，存在于基質(zhì)、基質(zhì)、基膜及各種體液中基膜及各種體液中, ,主要由成纖維細(xì)胞分泌主要由成纖維細(xì)胞分泌。

6、多個結(jié)構(gòu)域：多個結(jié)構(gòu)域：肝素、膠原、纖維蛋白、蛋白聚糖、肝素、膠原、纖維蛋白、蛋白聚糖、肌動蛋白、肌動蛋白、DNADNA乃至細(xì)胞等乃至細(xì)胞等專一性結(jié)合結(jié)構(gòu)域。專一性結(jié)合結(jié)構(gòu)域。 FnFn功能功能: :細(xì)胞形態(tài)、組織器官整體性，細(xì)胞粘附、移細(xì)胞形態(tài)、組織器官整體性，細(xì)胞粘附、移動、增殖、分化、吞噬動、增殖、分化、吞噬等功能相關(guān)。等功能相關(guān)。1.1.纖連蛋白（纖連蛋白（FnFn）的特征）的特征 據(jù)據(jù)分布的不同分布的不同分成分成兩種類型形式：兩種類型形式： 血漿血漿FnFn：存在于血漿，存在于血漿，呈二聚體，可溶。呈二聚體，可溶。 細(xì)胞細(xì)胞FnFn：分泌并定位于分泌并定位于細(xì)胞表面或進(jìn)入胞外基細(xì)胞表

7、面或進(jìn)入胞外基 質(zhì)，呈多聚體，質(zhì)，呈多聚體，僅在僅在pHpH10.510.5時才溶解。時才溶解。亞單位相對分子量亞單位相對分子量2222萬萬2525萬萬 ，含糖量為，含糖量為5 512%12%，已鑒定了已鑒定了2020種纖連蛋白多肽。種纖連蛋白多肽。 2.Fn2.Fn的分子結(jié)構(gòu)和基因的分子結(jié)構(gòu)和基因型型：兩個鏈內(nèi)二硫鍵兩個鏈內(nèi)二硫鍵 , ,含含41-5241-52個個aaaa，兩個相連的指圈，兩個相連的指圈，分子，分子內(nèi)內(nèi)重復(fù)出現(xiàn)重復(fù)出現(xiàn)1212次次，同源性為，同源性為18-60%.18-60%.型：型：兩個鏈內(nèi)二硫鍵兩個鏈內(nèi)二硫鍵，含，含6060個個aaaa的指圈結(jié)構(gòu)的指圈結(jié)構(gòu)，分子中有，分

8、子中有2 2次重次重復(fù)復(fù)，前后毗鄰，同源性約，前后毗鄰，同源性約50%50%型型: :由由90AA90AA組成組成, ,不含組氨酸、二硫鍵不含組氨酸、二硫鍵，多次重復(fù)多次重復(fù)，同源性僅為，同源性僅為 30%;30%;與多種與多種整聯(lián)蛋白整聯(lián)蛋白和和肝素結(jié)合肝素結(jié)合 .分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu): :有有3 3種內(nèi)在同源序列種內(nèi)在同源序列（internal sequence homologyinternal sequence homology） 纖連蛋白分子的結(jié)構(gòu)域纖連蛋白分子的結(jié)構(gòu)域RGD:RGD:存在于多種胞外基質(zhì)分子中，已知存在于多種胞外基質(zhì)分子中，已知6767種蛋白質(zhì)中有種蛋白質(zhì)中有RGDRGD序

9、列，序列，1212種整聯(lián)素種整聯(lián)素 依賴依賴RGDRGD。eg.eg.將將RGDRGD固定于固定于鈦合金種植體鈦合金種植體表面，促進(jìn)成骨細(xì)胞對鈦合金的粘附，提高表面，促進(jìn)成骨細(xì)胞對鈦合金的粘附，提高 種植義齒的成功率。種植義齒的成功率。 Eg.Eg.RGDRGD環(huán)肽與藥物結(jié)合，靶向治療癌癥。環(huán)肽與藥物結(jié)合，靶向治療癌癥。 Fn Fn基因基因 Fn Fn是是單一基因產(chǎn)物，產(chǎn)生多種單一基因產(chǎn)物，產(chǎn)生多種mRNAmRNA剪接體剪接體（人多達(dá)（人多達(dá)1010種）。種）。通常通常血漿型血漿型FnFn分子分子中兩個單體相差中兩個單體相差9595個氨基酸個氨基酸，原因：原因：同一同一外顯子的外顯子的55端存

10、在兩個剪接位點(diǎn)。端存在兩個剪接位點(diǎn)。細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域和和肝素結(jié)合結(jié)構(gòu)域肝素結(jié)合結(jié)構(gòu)域之間含有之間含有270270個核苷酸的完個核苷酸的完整外顯子整外顯子，稱作，稱作額外結(jié)構(gòu)域（額外結(jié)構(gòu)域（extra domainextra domain），），編碼完整的編碼完整的型同源結(jié)構(gòu)型同源結(jié)構(gòu)（E），為為細(xì)胞型細(xì)胞型FnFn所特有所特有。 Fn Fn基因高度保守，其中基因高度保守，其中C C端端2727個氨基酸是絕對保守個氨基酸是絕對保守（人和牛（人和牛4040個個AAAA相同）。相同）。纖連蛋白基因的細(xì)胞特異性剪接纖連蛋白基因的細(xì)胞特異性剪接成纖維細(xì)胞：成纖維細(xì)胞：表達(dá)表達(dá)FnFn的兩個額

11、外結(jié)構(gòu)域（的兩個額外結(jié)構(gòu)域（EBEB、EAEA），），故可與故可與整聯(lián)蛋白受體整聯(lián)蛋白受體結(jié)合，結(jié)合，使使FnFn粘附于細(xì)胞表面粘附于細(xì)胞表面。肝細(xì)胞：肝細(xì)胞：不表達(dá)不表達(dá)FnFn的額外結(jié)構(gòu)域，的額外結(jié)構(gòu)域，故故FnFn不能粘附在細(xì)胞表面不能粘附在細(xì)胞表面而進(jìn)而進(jìn) 入血液循環(huán)（入血液循環(huán)（血漿型血漿型FnFn）。）。額外結(jié)構(gòu)域額外結(jié)構(gòu)域FnFn與細(xì)胞結(jié)合與細(xì)胞結(jié)合 FnFn借助分子中借助分子中細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域細(xì)胞結(jié)合結(jié)構(gòu)域與多種細(xì)胞結(jié)合，與多種細(xì)胞結(jié)合，分子中分子中GRGDSGRGDS（Gly,Arg,Gly,Asp,Ser）序列）序列使分子與使分子與細(xì)胞的結(jié)合效率提高。細(xì)胞的結(jié)合效率提高。目前

12、發(fā)現(xiàn)目前發(fā)現(xiàn)RGDRGD序列序列可廣泛用于可廣泛用于提高醫(yī)學(xué)材料生物提高醫(yī)學(xué)材料生物相容性、抗血凝、治腫瘤、舒血管、材料表面內(nèi)相容性、抗血凝、治腫瘤、舒血管、材料表面內(nèi)皮化皮化等方面，是一種極具發(fā)展?jié)摿Φ碾念愃幬?。等方面，是一種極具發(fā)展?jié)摿Φ碾念愃幬铩?3.Fn3.Fn的聚糖結(jié)的聚糖結(jié)構(gòu)構(gòu) Fn Fn可有可有8-108-10條條N-N-聚糖，聚糖，也可不帶聚糖。也可不帶聚糖。 Fn Fn含含一條一條 O-GalNAc O-GalNAc 聚糖聚糖。不同形式不同形式FnFn的的功能功能部分與部分與糖鏈結(jié)構(gòu)差異有關(guān)。糖鏈結(jié)構(gòu)差異有關(guān)。 Fn Fn的的糖基化與其溶解度和抵抗蛋白酶糖基化與其溶解度和抵抗

13、蛋白酶的作用有關(guān)。的作用有關(guān)。4. Fn 4. Fn 的功能的功能FnFn對對肝素、膠原、纖維蛋白、蛋白聚糖、肌動蛋白、肝素、膠原、纖維蛋白、蛋白聚糖、肌動蛋白、DNADNA乃至細(xì)胞等都具有很高的親和力乃至細(xì)胞等都具有很高的親和力， 從而引發(fā)一系從而引發(fā)一系列列體液內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)的變化體液內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)的變化。FnFn對細(xì)胞的作用對細(xì)胞的作用. .通過通過細(xì)胞膜表面的受體細(xì)胞膜表面的受體- -整連蛋白整連蛋白完完成的。使成的。使FnFn受體細(xì)胞骨架受體細(xì)胞骨架蛋白連成一體蛋白連成一體. . Fn Fn與細(xì)胞的粘附和移動與細(xì)胞的粘附和移動 胞內(nèi)：胞內(nèi)：與與FnFn結(jié)合的細(xì)胞結(jié)合的細(xì)胞含有豐富的肌動蛋白。

14、含有豐富的肌動蛋白。 FnFn受受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與粘著斑蛋白粘著斑蛋白（vinculinvinculin）和）和踝蛋白踝蛋白（talintalin）結(jié)合）結(jié)合，從而形成網(wǎng)絡(luò)，從而形成網(wǎng)絡(luò)，維持細(xì)胞的形態(tài)維持細(xì)胞的形態(tài)。 胞外：胞外：FnFn與其他與其他ECMECM成分交織成一個疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)成分交織成一個疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞能使細(xì)胞能沿著網(wǎng)狀纖維而移動（如神經(jīng)元）沿著網(wǎng)狀纖維而移動（如神經(jīng)元）。Fyn Fn Fn與細(xì)胞分化與細(xì)胞分化 骨髓骨髓是造血細(xì)胞增殖、分化的場所，含大量是造血細(xì)胞增殖、分化的場所，含大量FnFn，尤其，尤其在造血集落區(qū)，在造血集落區(qū)，提示提示FnFn可能

15、幫助造血細(xì)胞粘附到基質(zhì)可能幫助造血細(xì)胞粘附到基質(zhì)上，影響細(xì)胞的成熟。上，影響細(xì)胞的成熟。 實(shí)驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)：紅系母細(xì)胞及分化不完全的網(wǎng)織紅細(xì)胞能特異紅系母細(xì)胞及分化不完全的網(wǎng)織紅細(xì)胞能特異地粘附于鋪有地粘附于鋪有FnFn的平皿上的平皿上，隨著，隨著紅細(xì)胞分化成熟紅細(xì)胞分化成熟,Fn,Fn親親和力逐漸失去和力逐漸失去，這是因?yàn)檫@是因?yàn)榧?xì)胞成熟過程中細(xì)胞成熟過程中FnFn受體的丟失受體的丟失或修飾。或修飾。 紅細(xì)胞分化：紅細(xì)胞分化：紅系定向祖細(xì)胞紅系定向祖細(xì)胞- -原紅母細(xì)胞原紅母細(xì)胞- -幼紅細(xì)胞幼紅細(xì)胞- -網(wǎng)織紅網(wǎng)織紅細(xì)胞細(xì)胞- -成熟紅細(xì)胞。成熟紅細(xì)胞。 FnFn與血凝及損傷修復(fù)與血凝及損傷修復(fù)

16、 血凝反應(yīng)：血凝反應(yīng)：纖維蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與血液中纖維蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)與血液中纖連蛋白纖連蛋白結(jié)結(jié)合，形成更堅固的血凝塊。合，形成更堅固的血凝塊。 組織損傷組織損傷時，時，成纖維細(xì)胞及免疫系統(tǒng)細(xì)胞成纖維細(xì)胞及免疫系統(tǒng)細(xì)胞（包括巨（包括巨噬噬細(xì)胞）細(xì)胞）移動至損傷部位移動至損傷部位。此過程。此過程需要需要FnFn分子參與分子參與。 FnFn聚糖的作用聚糖的作用 保護(hù)保護(hù)FnFn免遭蛋白酶水解免遭蛋白酶水解. . 與與胚胎期某些細(xì)胞的移動胚胎期某些細(xì)胞的移動和和細(xì)胞到達(dá)靶部位細(xì)胞到達(dá)靶部位有關(guān)有關(guān). .二、層連蛋白（二、層連蛋白（laminin, Lnlaminin, Ln） 基膜含有基膜含有型膠原、硫酸

17、肝素蛋白聚糖、巢蛋白型膠原、硫酸肝素蛋白聚糖、巢蛋白（entactinentactin）和層連蛋白。）和層連蛋白。LnLn也稱也稱型膠原基質(zhì)。型膠原基質(zhì)。 分子結(jié)構(gòu)及功能域分子結(jié)構(gòu)及功能域LnLn是是多結(jié)構(gòu)域糖蛋白多結(jié)構(gòu)域糖蛋白，Mr900kD;Mr900kD;3 3條多肽鏈條多肽鏈（A A、B1B1和和B2B2）通過）通過二硫鍵連接，呈二硫鍵連接，呈十字型。十字型。A A鏈鏈: :C C端為一端為一龐大的球形結(jié)構(gòu)龐大的球形結(jié)構(gòu)，為，為硫酸硫酸肝素結(jié)合位點(diǎn)肝素結(jié)合位點(diǎn)；B1B1鏈鏈: :N N端端兩小球兩小球構(gòu)成構(gòu)成型膠原結(jié)合區(qū)型膠原結(jié)合區(qū); ;B2B2鏈鏈: :N N端端小球小球結(jié)合結(jié)合膠原

18、或硫酸酯膠原或硫酸酯； 三股鏈形成的三股鏈形成的中間區(qū)域中間區(qū)域可與可與許多細(xì)許多細(xì)胞表面的整連蛋白結(jié)合胞表面的整連蛋白結(jié)合。1.1.層連蛋白（層連蛋白（LnLn）的結(jié)構(gòu)）的結(jié)構(gòu)層連蛋白的糖鏈層連蛋白的糖鏈 Ln Ln含糖達(dá)含糖達(dá)12-15%12-15%，絕大部分的聚糖是，絕大部分的聚糖是復(fù)合型復(fù)合型N-N-聚聚糖糖，結(jié)構(gòu)形式多樣。，結(jié)構(gòu)形式多樣。糖鏈特征糖鏈特征：末端：末端半乳糖半乳糖，也有，也有唾液酸和多聚乙酰氨唾液酸和多聚乙酰氨基乳糖基乳糖結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。具有具有組織和種族特異性組織和種族特異性2.2.層連蛋白的功能層連蛋白的功能 Ln Ln介導(dǎo)介導(dǎo)上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞與基膜粘連上皮細(xì)胞及內(nèi)皮

19、細(xì)胞與基膜粘連，從而影，從而影 響細(xì)胞的響細(xì)胞的生長、分化和運(yùn)動；生長、分化和運(yùn)動； Ln Ln與某些疾病，如與某些疾病，如糖尿病、腎病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)糖尿病、腎病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、感染等有關(guān)；炎、感染等有關(guān)；對對腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移可能可能 有重要作用；有重要作用； LnLn的聚糖的聚糖參與細(xì)胞的粘附和鋪展參與細(xì)胞的粘附和鋪展，與，與凝集素樣受凝集素樣受 體結(jié)合，如體結(jié)合，如雞神經(jīng)干細(xì)胞的移動。雞神經(jīng)干細(xì)胞的移動。原生殖細(xì)胞原生殖細(xì)胞( (綠色綠色) )沿著腸系沿著腸系膜背側(cè)移動然后發(fā)育成性腺。膜背側(cè)移動然后發(fā)育成性腺。紅色為紅色為LnLn，與細(xì)胞的移動有，與細(xì)胞的移動有關(guān)

20、。關(guān)。神經(jīng)脊細(xì)胞神經(jīng)脊細(xì)胞紅細(xì)胞紅細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞原始胚細(xì)胞原始胚細(xì)胞第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞表面粘附分子細(xì)胞表面粘附分子 一、整連蛋白（纖連蛋白一、整連蛋白（纖連蛋白, ,玻連蛋白玻連蛋白, ,層黏連蛋白等受體）層黏連蛋白等受體） 二、層連蛋白受體二、層連蛋白受體 三、鈣粘蛋白三、鈣粘蛋白 四、免疫球蛋白家族四、免疫球蛋白家族 五、五、CD44 CD44 六、血管地址素六、血管地址素 七、選凝素七、選凝素 與細(xì)胞粘附有關(guān)的與細(xì)胞粘附有關(guān)的細(xì)胞膜受體細(xì)胞膜受體種類頗多，其中包括種類頗多，其中包括整連蛋白整連蛋白(integrin)(integrin)家族、層連蛋白受體、鈣粘蛋白家族、層連蛋白受體

21、、鈣粘蛋白(cadherin) (cadherin) 、選凝、選凝素家族、免疫球蛋白家族（如神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，素家族、免疫球蛋白家族（如神經(jīng)細(xì)胞黏附分子，NCAMNCAM）、選）、選凝素（凝素（selectinselectin）、）、D44(D44(分化簇分化簇) ) 和血管地址素和血管地址素等等 . 一、整連蛋白（一、整連蛋白（Integrin） 結(jié)構(gòu)和組織細(xì)胞分布結(jié)構(gòu)和組織細(xì)胞分布 2. 2. 整連蛋白與細(xì)胞骨架蛋整連蛋白與細(xì)胞骨架蛋白白 3. 3. 整聯(lián)蛋白介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)整聯(lián)蛋白介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 整連蛋白的分子結(jié)構(gòu)整連蛋白的分子結(jié)構(gòu)整連蛋白整連蛋白為為和和亞基亞基形成的形成的異源二聚體異源二聚

22、體。 亞基：亞基：已發(fā)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)1717種亞型種亞型，MrMr在在120kD-185kD120kD-185kD之間之間; ; 亞基：亞基：已發(fā)現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)9 9種亞型種亞型,Mr,Mr在在90kD-110kD90kD-110kD之間。之間。 可組成可組成2525種整連蛋白分子。種整連蛋白分子。和和亞基都是亞基都是型跨膜糖蛋白。型跨膜糖蛋白。絕大多數(shù)情況下，絕大多數(shù)情況下，C C端胞內(nèi)端胞內(nèi) 肽段很短，小于肽段很短，小于5050個氨基酸（除個氨基酸（除44亞基亞基10001000個氨基酸外個氨基酸外）。）。和和亞基亞基的的N N端胞外肽段端胞外肽段以非共價形成以非共價形成二聚體二聚體。兩亞基均含。兩亞

23、基均含豐豐富的二硫鍵，具有緊密的折疊結(jié)構(gòu)富的二硫鍵，具有緊密的折疊結(jié)構(gòu)，利于利于抵抗蛋白酶水解。抵抗蛋白酶水解。1、結(jié)構(gòu)和組織細(xì)胞分布、結(jié)構(gòu)和組織細(xì)胞分布 亞基亞基近近N N端端有有7AA7AA重復(fù)同源序列（重復(fù)同源序列（KXGFFKRKXGFFKR）肽段，組成肽段，組成七葉七葉螺旋槳結(jié)構(gòu)螺旋槳結(jié)構(gòu)，與連蛋白活性的調(diào)節(jié)有關(guān)。與連蛋白活性的調(diào)節(jié)有關(guān)。外側(cè)外側(cè)3-43-4同源序列同源序列含含Asp-X-Asp-X-Asp-Gly-X-X-AspAsp-X-Asp-X-Asp-Gly-X-X-Asp，為，為結(jié)合二價陽離子結(jié)合二價陽離子所必需所必需, ,二價陽離子影響配體的親和力和專一性二價陽離子影響

24、配體的親和力和專一性。整連蛋白配體整連蛋白配體3 3類：類： ECMECM成分：成分：纖連蛋白纖連蛋白, ,玻連蛋白玻連蛋白, ,層黏連蛋白等層黏連蛋白等) )； 免疫球蛋白類黏附分子：免疫球蛋白類黏附分子：如如ICAMICAM( (胞間黏附分子胞間黏附分子) )、VCAMVCAM( (血管細(xì)胞黏附分子血管細(xì)胞黏附分子) ) 血清游離蛋白分子：血清游離蛋白分子：如血清纖維蛋白原。如血清纖維蛋白原。 整連蛋白的結(jié)構(gòu)整連蛋白的結(jié)構(gòu) 亞基還原，可產(chǎn)生兩個肽段亞基還原，可產(chǎn)生兩個肽段組織細(xì)胞表達(dá)分布組織細(xì)胞表達(dá)分布大部分組織可表達(dá)：大部分組織可表達(dá)：1111、2121、3131和和 6161整連蛋白，

25、與膠原和層連蛋白整連蛋白，與膠原和層連蛋白(Ln) (Ln) 結(jié)合；結(jié)合；5151整連蛋白整連蛋白與與FnFn結(jié)合結(jié)合 ，除大血管內(nèi)皮細(xì)胞外，除大血管內(nèi)皮細(xì)胞外，大部分組織表達(dá)量很少；大部分組織表達(dá)量很少；55亞基在表皮細(xì)胞高度表達(dá)亞基在表皮細(xì)胞高度表達(dá)，主要，主要與與55和和66組合組合 成二聚體；成二聚體；白細(xì)胞主要含白細(xì)胞主要含22亞基，亞基，也有也有4141、4747、 5151和和6161；血小板的整連蛋白僅為血小板的整連蛋白僅為2b32b32.2.整連蛋白與細(xì)胞骨架蛋白整連蛋白與細(xì)胞骨架蛋白 含含1 1亞基的亞基的整連蛋白整連蛋白：介導(dǎo)介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)成分之間的

26、粘附。成分之間的粘附。 含含2 2亞基的亞基的整連蛋白整連蛋白：存在于各種存在于各種白細(xì)胞表面白細(xì)胞表面，介導(dǎo)細(xì)胞間的，介導(dǎo)細(xì)胞間的 相互作用。相互作用。 3 3亞基的亞基的整連蛋白整連蛋白：存在于存在于血小板表面血小板表面，介導(dǎo)血小板的聚集，介導(dǎo)血小板的聚集， 并參與血栓形成。并參與血栓形成。 4 4可與可與肌動蛋白及其相關(guān)蛋白質(zhì)肌動蛋白及其相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)合。結(jié)合。 6 64 4整連蛋白整連蛋白以以層連蛋白為配體層連蛋白為配體, ,參與參與半橋粒（半橋粒（hemidesmosome)hemidesmosome) 一種一種細(xì)胞銜接點(diǎn)，細(xì)胞銜接點(diǎn)，即即整連蛋白整連蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞外基質(zhì)相連，

27、的胞外結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞外基質(zhì)相連，將上皮細(xì)將上皮細(xì)胞基質(zhì)與下層基膜連接。胞基質(zhì)與下層基膜連接。6 64 4整聯(lián)蛋白整聯(lián)蛋白以以層連蛋白為配體層連蛋白為配體，參與，參與半橋粒形成半橋粒形成。半橋粒半橋粒與與橋粒橋粒相比有相比有兩點(diǎn)不同兩點(diǎn)不同 一是一是參與連接的跨膜蛋白不是參與連接的跨膜蛋白不是鈣粘蛋白鈣粘蛋白而是整聯(lián)蛋白而是整聯(lián)蛋白； 二是二是整聯(lián)蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域不是與整聯(lián)蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域不是與相鄰細(xì)胞的整聯(lián)蛋白相連相鄰細(xì)胞的整聯(lián)蛋白相連 而是同胞外基質(zhì)相連。而是同胞外基質(zhì)相連。整聯(lián)蛋白與細(xì)胞骨架蛋白的結(jié)合整聯(lián)蛋白與細(xì)胞骨架蛋白的結(jié)合 粘附啟動時，骨架蛋白在粘附啟動時，骨架蛋白在粘著斑（粘著斑（f

28、ocal adhesionfocal adhesion，細(xì)胞骨架，細(xì)胞骨架和質(zhì)膜的特化結(jié)構(gòu)）和質(zhì)膜的特化結(jié)構(gòu)）質(zhì)膜內(nèi)側(cè)有機(jī)聚集質(zhì)膜內(nèi)側(cè)有機(jī)聚集，如，如粘著斑蛋白二聚化，粘著斑蛋白二聚化，再與踝蛋白再與踝蛋白(talin(talin，而，而粘著帶粘著帶無踝蛋白無踝蛋白) )，樁蛋白（，樁蛋白（paxillinpaxillin）、）、張力蛋白和張力蛋白和輔肌動蛋白等相連。輔肌動蛋白等相連。3. 3. 整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 整聯(lián)蛋白的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)整聯(lián)蛋白的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)由由粘著斑復(fù)合物形成而開始，與粘著斑復(fù)合物形成而開始，與整聯(lián)蛋白信號相關(guān)的許多蛋白質(zhì)參與了整聯(lián)蛋白信號相關(guān)的許多蛋白質(zhì)

29、參與了生長因子受體生長因子受體介介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 整聯(lián)蛋白可引起整聯(lián)蛋白可引起蛋白酪氨酸磷蛋白酪氨酸磷酸化酸化，該酶稱為，該酶稱為酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶（TPKTPK），也稱，也稱粘著斑激酶粘著斑激酶(focal(focal adhesion kinase, FAK adhesion kinase, FAK）粘著斑連接粘著斑連接粘著斑激酶的結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)粘著斑激酶的結(jié)構(gòu)和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)二、層連蛋白受體二、層連蛋白受體 層連蛋白受體（層連蛋白受體（Ln-RLn-R）較廣泛地分布于較廣泛地分布于各種細(xì)胞表各種細(xì)胞表面面。已知的。已知的有有1717種種，據(jù)其結(jié)構(gòu)以及，據(jù)其結(jié)構(gòu)以及LnLn作

30、用方式作用方式, ,可分為可分為整連蛋白類整連蛋白類( (部分整連蛋白組合部分整連蛋白組合以以LnLn為配體為配體) )和和非整連蛋非整連蛋白白兩大類：兩大類： 整連蛋白類整連蛋白類: :八種八種: : a11 a11、a21a21、a31a31、a61a61、 a71a71、a64a64、a53a53、a32a32、。、。 非整連蛋白類：非整連蛋白類：9 9種種: :大多為大多為糖結(jié)合蛋白，與層連蛋白糖結(jié)合蛋白，與層連蛋白 的親和力普遍高于整聯(lián)蛋白。的親和力普遍高于整聯(lián)蛋白。三、鈣粘蛋白三、鈣粘蛋白鈣粘蛋白（鈣粘蛋白（cadherincadherin）: :一類一類依賴鈣的跨膜細(xì)胞粘依賴鈣的

31、跨膜細(xì)胞粘附分子附分子，在，在胞間連接、維持組織形態(tài)及胚胎組織分胞間連接、維持組織形態(tài)及胚胎組織分化等化等方面起重要作用方面起重要作用鈣粘蛋白鈣粘蛋白: :型膜蛋白型膜蛋白, ,為為唾液酸化的糖蛋白唾液酸化的糖蛋白，含，含723-748723-748個氨基酸個氨基酸，具，具多種形式多種形式，50-6050-60同源同源% %。鈣粘蛋白的結(jié)構(gòu)鈣粘蛋白的結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)分結(jié)構(gòu)分4 4個部分：個部分：信號肽，細(xì)胞外片段信號肽，細(xì)胞外片段（5 5個功能區(qū)），個功能區(qū)），跨膜片段，細(xì)胞內(nèi)片段跨膜片段，細(xì)胞內(nèi)片段胞外近胞外近N N端：端：3 3個含有個含有鈣結(jié)合部位鈣結(jié)合部位；最外側(cè)功能區(qū)：最外側(cè)功能區(qū)：His

32、-Ala-ValHis-Ala-Val三肽與該三肽與該 功能區(qū)的功能區(qū)的胞間粘附胞間粘附相關(guān)；相關(guān)；C C端：端：通過與胞內(nèi)通過與胞內(nèi)、連環(huán)蛋白連環(huán)蛋白（catenincatenin）等分子結(jié)合，等分子結(jié)合，將鈣粘蛋將鈣粘蛋白結(jié)合到骨架蛋白白結(jié)合到骨架蛋白- -肌動蛋白絲肌動蛋白絲上上catenincatenin鈣粘蛋白鈣粘蛋白通過通過同嗜性結(jié)合同嗜性結(jié)合方式方式, ,介導(dǎo)鈣離子依賴性介導(dǎo)鈣離子依賴性 細(xì)胞粘附細(xì)胞粘附。鈣粘蛋白鈣粘蛋白是是哺乳動物胚胎發(fā)育期哺乳動物胚胎發(fā)育期細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞細(xì)胞聯(lián)合的聯(lián)合的 重要粘附因素重要粘附因素，不僅參與，不僅參與胚胎早期的致密效應(yīng)胚胎早期的致密效應(yīng)， 而且而

33、且涉及胚胎晚期的組織分化涉及胚胎晚期的組織分化. .同嗜性結(jié)合同嗜性結(jié)合鈣粘蛋白介導(dǎo)鈣粘蛋白介導(dǎo)ECMECM與細(xì)胞質(zhì)之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞質(zhì)之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)鈣粘蛋白的組織分布鈣粘蛋白的組織分布根據(jù)鈣粘蛋白的組織分布，可根據(jù)鈣粘蛋白的組織分布，可分分3 3類：類：表皮細(xì)胞表皮細(xì)胞(E)(E)、神經(jīng)細(xì)、神經(jīng)細(xì)胞胞(N) (N) 和胎盤和胎盤(P)(P)。鈣粘蛋白的鈣粘蛋白的表達(dá)隨組織分化、胚胎發(fā)育而變化表達(dá)隨組織分化、胚胎發(fā)育而變化。成人成人幾乎所有幾乎所有表皮細(xì)胞都可表達(dá)表皮細(xì)胞都可表達(dá)E E和和P P鈣粘蛋白鈣粘蛋白。 P P鈣粘蛋白鈣粘蛋白也可在也可在滋養(yǎng)層細(xì)胞、心、肺和小腸表達(dá)滋養(yǎng)層細(xì)胞、心、

34、肺和小腸表達(dá)； N N鈣粘蛋白鈣粘蛋白除在除在神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)外，在出現(xiàn)外，在肺、心、骨骼肌、晶體、肺、心、骨骼肌、晶體、胚胎中胚層和神經(jīng)外胚層胚胎中胚層和神經(jīng)外胚層也有表達(dá)。也有表達(dá)。鈣粘蛋白與橋粒連接：鈣粘蛋白與橋粒連接：指相鄰兩個細(xì)胞間的連接指相鄰兩個細(xì)胞間的連接四、免疫球蛋白超家族四、免疫球蛋白超家族 免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族(Ig-superfamily ,Ig-SF)細(xì)胞粘附分子，細(xì)胞粘附分子，是是一類含免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，一般不依賴于一類含免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，一般不依賴于CaCa2 2。包括包括: :細(xì)胞抗原性相關(guān)分子細(xì)胞抗原性相關(guān)分子: : 組織相容

35、性抗原、組織相容性抗原、CD4CD4、CD8CD8和其他和其他T T細(xì)胞受體。細(xì)胞受體。神經(jīng)生長發(fā)育相關(guān)分子神經(jīng)生長發(fā)育相關(guān)分子: : 神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（N-CAMN-CAM）, ,有有2020多種。多種。白細(xì)胞投送相關(guān)分子白細(xì)胞投送相關(guān)分子: : 胞間粘著分子（胞間粘著分子（I-CAMI-CAM）、血管細(xì)胞粘著分子）、血管細(xì)胞粘著分子(V-CAM(V-CAM）、血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘著分子（）、血小板內(nèi)皮細(xì)胞粘著分子（PE-CAMPE-CAM）。）。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子: :集落刺激因子集落刺激因子1 1受體、血小板源生長因子受體、血小板源生長因子(PDGF(PDGF

36、）受體等。）受體等。Ig-SFIg-SF分子特征分子特征: : 通常由通常由70-11070-110個氨基酸個氨基酸組成，內(nèi)含組成，內(nèi)含7-97-9個個折折疊結(jié)構(gòu)疊結(jié)構(gòu)，兩個相鄰的，兩個相鄰的折疊借折疊借二硫鍵相連二硫鍵相連, ,此類細(xì)胞粘附分子此類細(xì)胞粘附分子均均具有共同的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)具有共同的免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu). .五、五、 CD44CD44 1982 1982年，國際協(xié)作組，將年，國際協(xié)作組，將白細(xì)胞分化抗原白細(xì)胞分化抗原命名為命名為分化群分化群(cluster of differentiation,CD)(cluster of differentiation,CD)。人。人CDCD的

37、序號從的序號從CD1CD1命名命名至至CD247CD247（現(xiàn)在（現(xiàn)在350350），大致可劃分為），大致可劃分為1313個組。個組。 CD44:CD44:是一組是一組分布極廣泛的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白分布極廣泛的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白, ,能與多種能與多種配體分子結(jié)合配體分子結(jié)合, ,介導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞- -細(xì)胞、細(xì)胞細(xì)胞、細(xì)胞- -胞外基質(zhì)間的粘附過程胞外基質(zhì)間的粘附過程. . Mr.85-160kDa,Mr.85-160kDa,Mr150kDMr150kD以上的以上的CD44CD44主要出現(xiàn)于主要出現(xiàn)于表皮細(xì)胞和表皮細(xì)胞和間皮細(xì)胞間皮細(xì)胞，充當(dāng)，充當(dāng)透明質(zhì)酸的受體透明質(zhì)酸的受體. . CD44 C

38、D44含有含有相同的相同的跨膜結(jié)構(gòu)域、胞內(nèi)肽段和胞外跨膜結(jié)構(gòu)域、胞內(nèi)肽段和胞外N N末末 端序列端序列；差異之處為胞外域差異之處為胞外域. .CD44CD44功能：功能：淋巴細(xì)胞歸巢（淋巴細(xì)胞歸巢（lymphocyte hominglymphocyte homing），）， 介導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢的粘附分子，稱為介導(dǎo)淋巴細(xì)胞歸巢的粘附分子，稱為淋巴細(xì)胞歸巢受淋巴細(xì)胞歸巢受 體（體（LHRLHR）。 過程過程涉及淋巴細(xì)胞活性、淋巴細(xì)胞生成和同種或異涉及淋巴細(xì)胞活性、淋巴細(xì)胞生成和同種或異種細(xì)胞的粘附等種細(xì)胞的粘附等機(jī)制機(jī)制. . 與與T T細(xì)胞識別粘附細(xì)胞識別粘附活化有關(guān)的活化有關(guān)的CDCD分子分子BCR:BCR:B B細(xì)胞抗原受體；細(xì)胞抗原受體；ITAM:ITAM:免疫受體酪氨酸活化模體免疫受體酪氨酸活化模體六