拜耳公司從分子到藥品

1、拜耳公司從分子到藥品 拜耳公司 - 從分子到藥品 我們?cè)谌粘Ｉ钪胁豢杀苊獾亩紩?huì)使用藥品。無(wú)論是用于治療頭痛的藥片， 治療肌肉疼痛的軟膏， 還是嚴(yán)重疾病的治療方法。 雖然現(xiàn)在已經(jīng)有藥品對(duì)很多疾 病有效，但并不能治療所有的疾病。 許多嚴(yán)重疾病， 例如癌癥， 還遠(yuǎn)沒(méi)有被攻克。 在癌癥這樣的領(lǐng)域， 藥物研發(fā)是絕對(duì)有必要的。 科學(xué)家們堅(jiān)持不懈的研究給我們 帶來(lái)了希望， 使我們?cè)趯?duì)抗人類(lèi)主要疾病的道路上取得了更大的進(jìn)步。 但是很少 有人了解從最初研究到藥品上市這中間需要多少時(shí)間和人力的付出。 目前，藥物 研發(fā)的平均費(fèi)用高達(dá) 10 億歐元并需要長(zhǎng)達(dá) 12 年的研發(fā)時(shí)間。拜耳及其全球分公司， 是世界領(lǐng)先的以

2、研發(fā)為基礎(chǔ)的制藥公司。 公司在全 世界開(kāi)展研發(fā)活動(dòng)。其研發(fā)中心集中在三大洲：德國(guó)的柏林、烏珀塔爾，北美東 海岸的新澤西和西海岸加利福尼亞州的灣區(qū)。 中國(guó)北京和日本大阪從事公司在亞 洲的研發(fā)活動(dòng)。 我們將以柏林研發(fā)中心為例， 向您展示研究所包括的內(nèi)容以及藥 品最終許可上市前都需要經(jīng)歷哪些過(guò)程。通常，研究都從類(lèi)似這樣的問(wèn)題開(kāi)始： “對(duì)有些疾病我們能否研發(fā)出新的治療方法？”或“是否能發(fā)現(xiàn)一種新藥比其 他藥物更有效或副作用更小？” 候選藥物必須經(jīng)歷幾個(gè)研發(fā)階段才能上市。在最開(kāi)始，研究者探索疾病 相關(guān)過(guò)程并確定可能的候選藥物。 然后在臨床前和臨床研究中充分檢驗(yàn)這些物質(zhì) 是否適合在人體中使用。 我們現(xiàn)在就

3、邀請(qǐng)您和參與新藥研發(fā)不同階段工作的同事 們見(jiàn)面。第 1 章：尋找正確的方法靶向研發(fā)在這個(gè)實(shí)驗(yàn)室中，來(lái)自靶向研發(fā)部的研究人員正在尋找新的治療嚴(yán)重疾病的方法。 其中，分子在構(gòu)建人體器官的細(xì)胞框架中具有重要作用。 分子可以是 脂肪、糖或蛋白質(zhì)。研究者尋找參與疾病過(guò)程的分子。這些分子被稱(chēng)為靶點(diǎn)。通 過(guò)抑制或刺激這些靶標(biāo)分子， 研究者試圖影響疾病的發(fā)展過(guò)程或者甚至治愈 這些疾病。什么樣的分子是潛在的靶點(diǎn)？“我們尋找的大部分靶標(biāo)分子為酶和受體。 這些蛋白質(zhì)在體內(nèi)起的作用基本 上是促使所有生物化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行。 它們就像生物活性調(diào)節(jié)劑， 缺少它們?nèi)司蜔o(wú)法 消化任何物質(zhì)、 合成新物質(zhì)或轉(zhuǎn)化物質(zhì)。 這就是為什么我們

4、要尋找這些分子靶點(diǎn) 蛋白質(zhì)?！币坏┠銈儼l(fā)現(xiàn)一個(gè)靶標(biāo)分子，你們將會(huì)怎么做？“如果該靶標(biāo)分子對(duì)疾病過(guò)程具有負(fù)面作用， 我們?cè)噲D阻斷它， 以停止其功 能從而治愈或減輕疾病。 如果該靶標(biāo)分子對(duì)疾病具有正面作用， 我們就會(huì)試圖激 活它?！边@就是如何確定一個(gè)靶標(biāo)分子：DNA編碼所有基因。大部分基因含有細(xì)胞的 結(jié)構(gòu)和功能所必需的蛋白質(zhì)編碼藍(lán)圖。 為改變疾病特有的過(guò)程， 研究者試圖在細(xì) 胞層面上尋找哪些基因必須關(guān)閉。 為此，他們阻斷產(chǎn)生相關(guān)蛋白的基因。 在實(shí)驗(yàn) 室能使用DNA芯片確定此類(lèi)靶標(biāo)分子。如果阻斷蛋白質(zhì)確實(shí)改變了疾病特有的過(guò) 程，這證明該蛋白質(zhì)是藥物可能的靶點(diǎn)。一旦成功完成該研究， 尋找候選藥物或有效

5、成分的過(guò)程就將開(kāi)始。 但尋找的 過(guò)程如同大海撈針第 2 章：大海撈針高通量篩選技術(shù) (HTS)在這個(gè)實(shí)驗(yàn)室里，科學(xué)家在尋找某種物質(zhì)，我們也稱(chēng)它們?yōu)橄葘?dǎo)結(jié)構(gòu)或 先導(dǎo)化合物， 這些物質(zhì)很可能成為一種新有效成分的合適起點(diǎn)。 這些先導(dǎo)化合物 必須可以與靶標(biāo)分子結(jié)合， 就像鑰匙可插入鎖內(nèi)一樣可與靶點(diǎn)相配合， 進(jìn)而產(chǎn)生 刺激或抑制作用。 科學(xué)家可以在“試管實(shí)驗(yàn)”中試驗(yàn)數(shù)百萬(wàn)化合物， 以觀察它們 是否與靶標(biāo)分子結(jié)合。該技術(shù)被稱(chēng)為高通量篩選技術(shù)（HTS。為了尋找這些可能的有效成分，研究者首先要針對(duì)靶標(biāo)分子研發(fā)出適用于在自動(dòng)化和微型化篩選 的特定檢測(cè)法。僅需要幾千分之一毫升的溶液即可將反應(yīng)試管中的這些物質(zhì)與靶標(biāo)

6、分子 混合。實(shí)驗(yàn)在微孔板中進(jìn)行。篩選過(guò)程中，大量的取樣、混合和測(cè)量工作是專(zhuān)門(mén) 由機(jī)器人進(jìn)行操作的。 它們?cè)谝惶靸?nèi)最多可試驗(yàn) 300,000 種物質(zhì)遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于過(guò) 去一個(gè)研究人員在其一生中所能進(jìn)行的試驗(yàn)總和！ 通常每 2001000 種物質(zhì)中約 有一種可以與靶標(biāo)分子結(jié)合。科學(xué)家使用各種方法檢測(cè)結(jié)合作用。你們使用何種檢測(cè)方法？ “我們常使用特定、高敏感性攝像機(jī)系統(tǒng)測(cè)量物質(zhì)與靶標(biāo)分子結(jié)合時(shí)所釋放 的熒光。通過(guò)對(duì)熒光信號(hào)進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助分析，我們辨認(rèn)出具有預(yù)期作用的物 質(zhì)?！爆F(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物質(zhì)尚不能使用。 它們就像毛坯鑰匙一樣， 和鎖并不相配。 先導(dǎo)物質(zhì)是基本分子，需要在隨后的研發(fā)過(guò)程中首先被優(yōu)化。第 3

7、 章：分子建模結(jié)構(gòu)生物學(xué) / 計(jì)算化學(xué) 基于計(jì)算機(jī)來(lái)設(shè)計(jì)藥物的方法也被用于尋找并研發(fā)適合的候選藥物。但是， 只有靶標(biāo)分子的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)已知時(shí)才能使用這一方法。這一階段您的工作是什么？“在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中，我們探討靶標(biāo)分子的分子特點(diǎn)。我們研究是否有可供有 效成分結(jié)合的區(qū)域，以及蛋白質(zhì)和有效成分間是如何相互作用的。 為此，我們對(duì) 結(jié)晶化靶點(diǎn)蛋白質(zhì)進(jìn)行X光結(jié)構(gòu)分析。通過(guò)發(fā)送穿過(guò)晶體的射線并分析衍射圖， 我們可準(zhǔn)確測(cè)定蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)及與有效成分的結(jié)合”在檢測(cè)過(guò)程中，晶體的光柵結(jié)構(gòu)衍射X光光束。通過(guò)分析衍射圖，結(jié)構(gòu)生物 學(xué)家可以計(jì)算電子密度，從而了解原子位置。重復(fù)該過(guò)程幾次后，根據(jù)電子密度 進(jìn)行調(diào)整，晶體圖

8、像專(zhuān)家獲得了靶標(biāo)分子及其與有效成分相互作用的準(zhǔn)確 3D圖 像?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，計(jì)算化學(xué)專(zhuān)家現(xiàn)在可以更好的發(fā)現(xiàn)適合靶標(biāo)分子的物質(zhì)。 為 實(shí)現(xiàn)此目的，他們修飾已知先導(dǎo)物質(zhì)，或使用虛擬化合物庫(kù)開(kāi)展新的搜索， 尋找 合適的化學(xué)結(jié)構(gòu)。這是如何做到的呢？“來(lái)自計(jì)算化學(xué)部的同事和我進(jìn)行模型計(jì)算。 這意味著，為增強(qiáng)化合物與其 靶標(biāo)分子的結(jié)合，我們?cè)噲D預(yù)測(cè)應(yīng)如何改變化合物。改變一個(gè)化合物的同時(shí)意味 著改變其特性，既可能是希望得到的特性，也可能是不希望得到的特性，例如毒 性。我們的建議有助于使合成化學(xué)家們從大量可能的結(jié)構(gòu)中選擇最有希望的化合 物，并使他們的工作更有針對(duì)性?！钡?4章：尋找最適合的藥物藥物化學(xué)迄今發(fā)現(xiàn)

9、的化合物尚未滿(mǎn)足一個(gè)候選藥物所需的所有特性。 來(lái)自藥物化學(xué)部的同事要對(duì)化合物進(jìn)行必要的細(xì)致調(diào)整。那么必須增加哪些特性才能使有效成分最終成為藥物呢？“在優(yōu)化過(guò)程中， 我們實(shí)際上要關(guān)注一個(gè)化合物的多種特性。 一個(gè)典型例子 是化合物在水中的溶解度： 化合物需要足夠高的溶解性才能進(jìn)入人體。 一旦化合 物進(jìn)入體內(nèi)， 我們需要確保其停留足夠長(zhǎng)的時(shí)間。 所以，有足夠穩(wěn)定性的化合物 的才能發(fā)揮其全部藥理學(xué)效應(yīng)。 另外一個(gè)重要的特性是化合物的選擇性： 這意味 著化合物應(yīng)主要與靶點(diǎn)蛋白相互作用， 而不與你體內(nèi)的其他蛋白質(zhì)相互作用。 這 樣，我們可以避免副作用的產(chǎn)生?！蹦绾蝿?chuàng)造具有這樣特性的化合物？ 化學(xué)家必須進(jìn)

10、行很多次實(shí)驗(yàn)。 如今化學(xué)家將先導(dǎo)結(jié)構(gòu)作為框架加各種化學(xué)基 團(tuán)。所需的成百上千次實(shí)驗(yàn)常通過(guò)自動(dòng)藥物化學(xué)儀器進(jìn)行。 在實(shí)驗(yàn)室的進(jìn)一步實(shí) 驗(yàn)中，篩選出更可能具有預(yù)期特性的候選物質(zhì)。 計(jì)算化學(xué)部同事通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬 來(lái)支持這一過(guò)程，幫助化學(xué)家和藥理學(xué)家選擇最有希望的候選物。與尋找有效成分可能的小分子有效成分及其優(yōu)化過(guò)程相似， 大分子治療 蛋白質(zhì)，或被稱(chēng)為生物制品，也要經(jīng)過(guò)這樣的篩選和優(yōu)化過(guò)程。例如，抗體作為 生物制品的一個(gè)例子就可用于不同疾病的治療。 就這樣，研究者使化合物逐步具 有有效成分所需要的特性。 如果他們認(rèn)為化合物已被最終優(yōu)化成為有效成分， 他 們將對(duì)候選藥物進(jìn)行專(zhuān)利保護(hù)，并在隨后的臨床前階段

11、開(kāi)展更廣泛的實(shí)驗(yàn)方案。第 5 章：了解效果藥理學(xué)和毒理學(xué)現(xiàn)在，在實(shí)驗(yàn)室及活體中進(jìn)行更重要的實(shí)驗(yàn)。這是監(jiān)管當(dāng)局所要求的。何種化合物真正在活體中有效？物質(zhì)在整個(gè)機(jī)體中的反應(yīng)如何？是否可能 存在著副作用？只有經(jīng)臨床前實(shí)驗(yàn)證實(shí)有價(jià)值的候選藥物才可作進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)。臨床前實(shí)驗(yàn)包括什么？“在我們藥理學(xué)領(lǐng)域，我們仔細(xì)檢驗(yàn)每個(gè)候選藥物在活體中的行為。為此， 我們首先問(wèn)自己化合物是否確實(shí)被機(jī)體攝取、吸收、分布、化學(xué)修飾及再排出。 其次，另一個(gè)重要的問(wèn)題是化合物的刺激或抑制作用是否確實(shí)能緩解我們所針對(duì) 的疾病，以及該作用的起效時(shí)間有多長(zhǎng)。 最后，我們還必須研究化合物是否會(huì)引 起任何不良作用。”毒理學(xué)家檢驗(yàn)物質(zhì)在機(jī)

12、體內(nèi)是否有毒性作用； 例如，是否會(huì)引起癌癥或基因 突變。在有效成分可被第一次用于人體前， 確定能檢測(cè)到治療效果的最低濃度與 未達(dá)到毒性作用的最高濃度劑量之間的范圍是非常重要的。“這里你們將使用什么方法” ？“第一步，我們使用計(jì)算機(jī)程序確定我們可以在早期階段即可摒除的化合 物。第二步， 我們使用細(xì)胞培養(yǎng)物、 組織培養(yǎng)物或培養(yǎng)皿中的細(xì)菌來(lái)鑒定未來(lái)化 合物特性。最后，進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)研究并闡明與整個(gè)機(jī)體間復(fù)雜的相互作用也很 重要。以上實(shí)驗(yàn)是法律要求執(zhí)行的， 而且受受制于嚴(yán)格的條例管理和國(guó)家監(jiān)督。 ”至此，自藥物研發(fā)項(xiàng)目開(kāi)始已經(jīng)過(guò)去了 35 年。大量候選藥物沒(méi)有滿(mǎn)足嚴(yán) 格的篩選標(biāo)準(zhǔn)。現(xiàn)在只剩下少數(shù)候選者

13、，對(duì)它們更深入得研發(fā)也即開(kāi)始。但是， 在有效成分首次被應(yīng)用在人體之前， 必須要先被“打包”。 我將向您展示如何操 作。第 6 章：有效成分的包裝藥物制劑正是藥物制劑過(guò)程使有效成分成為可按劑量服用的安全的成品藥物。 醫(yī)學(xué)有 效成分是作為片劑、軟膏還是貼劑使用可影響藥物在人體內(nèi)維持有效濃度的時(shí) 間。有效成分與輔料被結(jié)合在一起給藥，但輔料本身沒(méi)有治療作用。片劑中，這 類(lèi)輔料可能是玉米淀粉或乳糖。軟膏劑則使用水 - 油乳化液作為輔料。為什么藥物劑型如此的重要？給藥劑型會(huì)影響療效。 它決定了有效成分如何進(jìn)入人體， 在何處釋放及釋放 劑量，以及被機(jī)體吸收的時(shí)間。比如說(shuō)，有的物質(zhì)需要緩慢持續(xù)釋放，它們就被

14、包入不溶于水的輔料中。 有些有肝臟首過(guò)效應(yīng)的物質(zhì)， 就以透皮貼劑或直接注射 給藥。總之，藥物必須安全而且便于患者使用。還有哪些特性對(duì)于制劑來(lái)講是非常重要的？制劑的質(zhì)量最重要： 活性成分濃度必須保持恒定， 而且在長(zhǎng)期儲(chǔ)存中能確保 化學(xué)穩(wěn)定性和純度。 另外，來(lái)自制藥工藝的研究者必須保證產(chǎn)品可大規(guī)模工業(yè)化 生產(chǎn)?，F(xiàn)在，臨床試驗(yàn)正對(duì)制劑專(zhuān)家研發(fā)的有效成分與輔料進(jìn)行試驗(yàn)。 在遞交管理 機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)前，這是藥物研發(fā)的最后一個(gè)階段。第 7 章：耐受性試驗(yàn) 一期臨床研發(fā)現(xiàn)在候選藥物已經(jīng)有了規(guī)定的給藥形式，并于一期首次在人體中進(jìn)行試驗(yàn)。 臨床藥理學(xué)家首先將該有效成分用于 6080 名健康志愿者。只有在癌癥治療領(lǐng) 域

15、實(shí)驗(yàn)中，腫瘤晚期患者才會(huì)加入。隨之而來(lái)的很多臨床研究試圖確定在臨床前研究中對(duì)有效成分的預(yù)測(cè)是 否在人體中仍成立。一期臨床試驗(yàn)開(kāi)始了。這個(gè)階段主要會(huì)做什么？“當(dāng)新物質(zhì)第一次被給予人體時(shí)，只給予少數(shù)志愿者極少量該物質(zhì)。然后， 我們對(duì)其他志愿者逐漸增加劑量以尋找可耐受的不同劑量等級(jí)。 為此，我們監(jiān)測(cè) 血壓、心率，而且我們還進(jìn)行大量的心電圖監(jiān)測(cè)。我們還會(huì)取血、尿和糞便的樣 本以確定人體是如何吸收、分配、代謝以及最終排出新物質(zhì)。在其他試驗(yàn)中，我 們監(jiān)測(cè)與其他藥物或其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的相互作用。”所有涉及人類(lèi)參與試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)均受?chē)?yán)格科學(xué)和倫理原則監(jiān)管。 會(huì)有一份 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案描述待檢測(cè)的物質(zhì)是什么， 如何進(jìn)行

16、試驗(yàn)，以及這個(gè)試驗(yàn)的必要性。在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，以上試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案必須被監(jiān)管當(dāng)局及獨(dú)立的倫理委員會(huì) 批準(zhǔn)。只有在批準(zhǔn)后才可以使用候選藥物。 如果一期證實(shí)耐受性良好， 可在隨后 的二期和三期試驗(yàn)中繼續(xù)檢測(cè)。第 8 章：確認(rèn)療效二和三期臨床研發(fā)在二期臨床試驗(yàn)中，醫(yī)生有代表性地選擇 100500 名患者測(cè)試候選藥物。 他們考察藥物是否達(dá)到預(yù)期療效，觀察是否產(chǎn)生副作用，并確定最佳劑量。在三期試驗(yàn)中， 醫(yī)生在數(shù)千名患者中對(duì)藥品進(jìn)行測(cè)試。 本階段的目的是證明 藥品的有效性、 安全性以及相對(duì)于市場(chǎng)上的標(biāo)準(zhǔn)療法的優(yōu)勢(shì)； 上述特性需要在足 夠量的患者人群中得到證實(shí)。 對(duì)副作用及與其他藥物的相互作用必須做出詳細(xì)的 記

17、錄。這些研究是如何開(kāi)展的？“二期和三期試驗(yàn)常使用兩個(gè)不同治療組。 一組接受新藥品， 另外一組接受臨床標(biāo)準(zhǔn)治療作為對(duì)照， 或另外一組接受不含任何有效成分的新藥品的完全復(fù)制 品，就是所謂的安慰劑。 二期和三期試驗(yàn)常采用盲法。 這意味著患者和醫(yī)生均不 知道患者接受何種治療。盲法的目的在于排除所有心理作用因素?！苯刂聊壳?，自項(xiàng)目開(kāi)始已經(jīng)過(guò)去了 10 年。臨床研發(fā)極其復(fù)雜，是個(gè)耗費(fèi)時(shí) 間和投入巨大的過(guò)程。 一個(gè) 48 年試驗(yàn)的費(fèi)用超過(guò)藥品總研發(fā)費(fèi)用 10億歐元的 一半。如果你回顧候選藥物的臨床發(fā)展過(guò)程， 你將會(huì)發(fā)現(xiàn)每 100 個(gè)候選藥物中只 有 520 個(gè)能通過(guò)臨床階段。 其他則均因?yàn)闊o(wú)效或會(huì)引起副作用

18、而未通過(guò)臨床試 驗(yàn)，被排除在后續(xù)研發(fā)的行列之外。這段時(shí)間內(nèi)的大量精力投入在盡可能早地預(yù)測(cè)候選藥物的安全性和有效性， 甚至有可能還早于開(kāi)始臨床研發(fā)。 創(chuàng)新性預(yù)測(cè)方法和模型由此建立， 能積極避免 后期研發(fā)失敗，并提高今后臨床研發(fā)的成功率。第 9 章：預(yù)測(cè)個(gè)體效果藥物基因組學(xué) 每個(gè)人對(duì)藥品的反應(yīng)都不盡相同。這是因?yàn)槲覀兪蔷哂胁煌z傳結(jié)構(gòu)的個(gè) 體。一個(gè)人的遺傳部署對(duì)藥品的吸收、 分解和效果均有一定影響。 藥物基因組學(xué) 分析人類(lèi)基因構(gòu)成與其對(duì)藥品反應(yīng)間的相互作用， 其目的是了解為什么藥品對(duì)某 些人有幫助，而對(duì)其他人則沒(méi)有效果， 并最終開(kāi)發(fā)出針對(duì)患者的個(gè)性化治療手段。 同時(shí)，這也將降低醫(yī)療費(fèi)用。第 10 章：綜合考慮監(jiān)管事務(wù)你可能認(rèn)為，到目前為止研發(fā)過(guò)程已經(jīng)結(jié)束， 藥品可以上市了。 雖然藥物已 被研發(fā)出來(lái)，耐受性良好， 而且經(jīng)過(guò)大規(guī)?；颊叩呐R床試驗(yàn)證實(shí)了