從IDF全球指南到EASDADA新共識看二甲雙胍在2型糖尿病

1、從IDF全球指南到EASD/ADA新共識看二甲雙胍在2型糖尿病治療中的地位北京大學(xué)糖尿病中心 紀(jì)立農(nóng)剛落下帷幕的第42屆EASD年會上公布了許多糖尿病領(lǐng)域的新進(jìn)展和觀點(diǎn)，但最受矚目的是EASD/ADA共同發(fā)布的2型糖尿病治療新共識。該共識突破了傳統(tǒng)指南對于2型糖尿病治療的推薦流程，把二甲雙胍的使用時(shí)間進(jìn)一步提前，建議新確診的糖尿病患者應(yīng)當(dāng)在采取生活方式干預(yù)的同時(shí)應(yīng)用二甲雙胍。那么這一新觀點(diǎn)到底是離經(jīng)叛道還是隨理念而變、循證據(jù)而動(dòng)呢？從IDF全球指南到EASD/ADA新共識2005年發(fā)表的的IDF全球2型糖尿病指南推薦，新診斷的2型糖尿病患者第一步應(yīng)進(jìn)行教育和生活方式干預(yù)，如改變飲食習(xí)慣和鍛煉習(xí)

2、慣，當(dāng)改變生活方式無效時(shí)即可接受口服降糖藥物治療。在眾多的口服降糖藥物中，無論對于超重患者還是體重正常的患者，除非有腎損壞的證據(jù)或風(fēng)險(xiǎn)，患者應(yīng)一開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療的方案中都應(yīng)包括二甲雙胍。從IDF的推薦流程來看，二甲雙胍早已穩(wěn)穩(wěn)占具口服降糖藥物中的一線地位，其他藥物往往是在患者不能耐受二甲雙胍或無效的情況下才選擇使用。但是，ADA/EASD專家組已經(jīng)認(rèn)識到，單靠改變生活方式通常無法達(dá)到控制血糖的目標(biāo)。研究證明，初期的生活方式干預(yù)導(dǎo)致空腹血糖下降與體重降低有關(guān)，通常體重降低4kg，就可改善高血糖癥。此外，降低體重和鍛煉還可以改善心血管疾病的危險(xiǎn)因素，如高血壓、血脂紊亂等，因此對預(yù)

3、防心血管并發(fā)癥也有一定的作用。但長期單純的生活方式干預(yù)卻極少能夠長期維持2型糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)，且逐漸觀察到FPG進(jìn)展性升高，這可能與胰島細(xì)胞功能下降相關(guān)，因此，絕大多數(shù)患者將需要藥物治療，以獲得更滿意的降糖效果。為什么二甲雙胍得到如此的重視無論是指南的制定還是共識的達(dá)成，都必須建立在充分的循證證據(jù)上的，目前使用的降糖藥物中，雖然磺脲類藥物，二甲雙胍和格列酮類藥物有相似的降糖效果（降低糖化血紅蛋白（HbA1c）達(dá)1.5-2.0%），但各種指南和共識均對二甲雙胍顯示出格外的重視，這主要是因?yàn)槎纂p胍是一個(gè)具有堅(jiān)實(shí)循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)支持的藥物。人類使用二甲雙胍治療糖尿病已經(jīng)有50多年的歷史，二甲雙胍是一

4、個(gè)在全球范圍內(nèi)都可以普遍獲得的雙胍類藥物。 與其他降糖藥物相比，二甲雙胍最大的優(yōu)勢在于它是目前唯一有較堅(jiān)實(shí)的證據(jù)表明可以降低2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥的降糖藥物。英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、前瞻性研究。在其超重亞組研究中，接受二甲雙胍強(qiáng)化治療的患者除了降低42%的糖尿病相關(guān)死亡外，還可降低39%的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)和41%的卒中風(fēng)險(xiǎn)，具有心血管保護(hù)作用（圖1）。后期的Presto研究和Cochrane權(quán)威薈萃分析的結(jié)果也同樣也一再驗(yàn)證了二甲雙胍的大血管保護(hù)作用。二甲雙胍另一個(gè)很大的優(yōu)勢在于它在降糖的同時(shí)控制體重。UKPDS研究顯示，在超重亞組的患者中，二甲雙胍可以有效控制患

5、者患者的體重，而胰島素、磺脲類藥物和格列本脲則逐漸增加體重。Cochrane薈萃分析同樣證明，二甲雙胍在控制體重方面顯著優(yōu)于胰島素和磺脲類藥物。另一個(gè)二甲雙胍在機(jī)制方面的優(yōu)勢在于，除了可以降低肝糖輸出之外，還可以提高胰島素的敏感性，這一結(jié)論在UKPDS研究、DPP研究、Cochrane綜述中都一再驗(yàn)證，并且和TZD藥物不同，目前還沒有二甲雙胍提高心衰發(fā)生率的報(bào)道。在安全性方面，二甲雙胍最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，乳酸酸中毒非常罕見（<1/100000），二甲雙胍單藥治療不會導(dǎo)致低血糖的發(fā)生。而且由于二甲雙胍在臨床應(yīng)用已近50年，長期安全性證據(jù)非常充分，沒有使用新藥可能帶來的長期安全性方

6、面的隱憂。EASD/ADA2型糖尿病治療共識推薦EASD/ADA共識中指出，對于絕大多數(shù)的2型糖尿病患者，生活方式干預(yù)由于難于長期降低體重，并且可出現(xiàn)體重回升的情況，因此無法將患者血糖控制在目標(biāo)水平以下，因此常常需要合并降糖藥物。而二甲雙胍因?yàn)榫哂猩衔乃峒暗姆N種獨(dú)特益處，因此推薦2型糖尿病患者一旦確診，即可在生活方式干預(yù)的同時(shí)接受二甲雙胍治療（圖2）。并且，在所有的治療路徑中，二甲雙胍始終被保留在治療方案中，成為一個(gè)唯一被全程使用的降糖藥物。診斷生活方式干預(yù) + 二甲雙胍否是基礎(chǔ)胰島素- 最有效 磺脲類藥物- 最經(jīng)濟(jì)格列酮類- 無低血糖HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%否加強(qiáng)化胰島素加格列酮類加基礎(chǔ)胰島素加磺脲類藥物HbA1c7%HbA1c7%加基礎(chǔ)或強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化胰島素 + 二甲雙胍 +/-格列酮類第一步第二步否否是是是是是否否總之，EASD/ADA共識把二甲雙胍提升為2型糖尿病患者的第一步治療，唯一和生活方式干預(yù)共同作為基礎(chǔ)治療的藥物，是從既往的指南，包括IDF全球指南的基礎(chǔ)上，