復(fù)雜性腹腔感染抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

1、復(fù)雜性腹腔感染抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（網(wǎng)上征求意見(jiàn)稿）藥品審評(píng)中心二二 年七月目錄一、概述1（一）前言1（二）目的及應(yīng)用范圍1（三）前提條件1二. 臨床試驗(yàn)規(guī)劃和方案2（一）總則21. 復(fù)雜性腹腔感染定義22. 目標(biāo)病原菌23. 目標(biāo)人群24. 有效性評(píng)估25. 安全性評(píng)估26. 藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究37. 藥物敏感性折點(diǎn)38. 批準(zhǔn)上市后的藥物敏感性和耐藥性研究3（二）臨床試驗(yàn)方案31. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)32. 試驗(yàn)人群43. 推薦下列入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)44. 臨床微生物學(xué)評(píng)估45. 特殊人群56. 藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)評(píng)價(jià)57. 研究藥物的劑量選擇和劑型58. 對(duì)照藥的選擇69. 合并用藥6

2、10. 有效性評(píng)估611. 安全性評(píng)估712. 試驗(yàn)訪視及評(píng)價(jià)時(shí)間813. 統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮814. 說(shuō)明書(shū)9三、主要參考文獻(xiàn)9復(fù)雜性腹腔感染抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述（一）前言抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則于2015年由原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）在我國(guó)頒布并實(shí)施，其對(duì)全身用的各種抗菌藥臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求進(jìn)行了全面的闡述，為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)研究者在整體規(guī)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施臨床試驗(yàn)中提供了技術(shù)指導(dǎo)，但未針對(duì)各種細(xì)菌性感染制定不同臨床適應(yīng)證治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)。為針對(duì)擬用于復(fù)雜性腹腔感染抗菌藥物臨床試驗(yàn)提供更加精準(zhǔn)的技術(shù)指導(dǎo)，解決臨床試驗(yàn)中的重點(diǎn)問(wèn)題，規(guī)范其臨床試驗(yàn)，保證數(shù)據(jù)

3、完整性，在遵循抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則基本要求的基礎(chǔ)上，制定了復(fù)雜性腹腔感染抗菌藥物研發(fā)臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，為注冊(cè)申請(qǐng)人、臨床試驗(yàn)研究者在規(guī)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施臨床試驗(yàn)中提供技術(shù)指導(dǎo)。（二）目的及應(yīng)用范圍本指導(dǎo)原則適用于在細(xì)菌感染所致的復(fù)雜性腹腔感染（complicated intra-abdominal infection, cIAI）患者人群中開(kāi)展的治療用抗菌藥物臨床試驗(yàn)，包括由革蘭陰性需氧菌、革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌所致的復(fù)雜性腹腔感染，也包括由多種病原菌導(dǎo)致的混合感染。本指導(dǎo)原則適用于全身給藥（口服或靜脈注射給藥）的抗菌藥物的臨床試驗(yàn)，包括作為單藥使用的抗菌藥物，也包括與其他活性藥物聯(lián)合使用

4、的抗菌藥物。本指導(dǎo)原則并不具有強(qiáng)制性，而僅作為技術(shù)層面的建議和推薦，供申辦者及研究者參考。（三）前提條件研發(fā)藥物已經(jīng)完成基本的藥學(xué)研究，制備工藝、穩(wěn)定性研究、質(zhì)量控制等基本符合開(kāi)展臨床試驗(yàn)的基本要求。研發(fā)藥物已經(jīng)完成基本的藥理毒理學(xué)研究，包括基本的毒理及毒代研究，且體外藥效學(xué)和動(dòng)物體內(nèi)藥效學(xué)數(shù)據(jù)足夠，能基本闡明研究藥物的抗菌作用特點(diǎn)，如抗菌譜、作用機(jī)制、抗菌活性（抑菌及殺菌活性）、抗生素后效應(yīng)、耐藥性及其形成機(jī)制等等，特別是對(duì)cIAI 的常見(jiàn)病原微生物的作用特點(diǎn)。此外，研發(fā)藥物已經(jīng)完成基本的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究，能夠通過(guò)體外藥效學(xué)研究、體外PK/PD研究和感染動(dòng)物PD研究以及感染動(dòng)物PK/P

5、D研究初步闡明研究藥物的藥效學(xué)特征，確定研究藥物PK/PD特性屬濃度依賴性抑或時(shí)間依賴性、PK/PD指數(shù)和非臨床PK/PD靶值。同時(shí)，也已經(jīng)完成基本的流行病學(xué)界值（Epidemiological Cutoff, Ecoff ）、非臨床PK/PD界值（體外PK/PD及動(dòng)物PK/PD界值）研究。研發(fā)藥物的申請(qǐng)人已經(jīng)獲得國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)同意開(kāi)展臨床試驗(yàn)的許可，并在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)組織實(shí)施臨床試驗(yàn)。由于非復(fù)雜性腹腔感染以外科手術(shù)治療為主，而復(fù)雜性腹腔感染則需要在手術(shù)前、中、后給予抗菌藥物治療，開(kāi)展復(fù)雜性腹腔感染抗菌藥物臨床試驗(yàn)時(shí)，需要同時(shí)說(shuō)明外科治療情況。二. 臨床試驗(yàn)規(guī)劃和方案（一）總則1. 復(fù)雜性腹

6、腔感染定義復(fù)雜性腹腔感染是指源于腹部空腔臟器，擴(kuò)散至腹膜腔或腹膜后腔隙的感染，或可在感染局限化后在病灶或穿孔臟器周圍形成單個(gè)或多個(gè)膿腫，患者并伴有全身癥狀和體征。復(fù)雜性腹腔感染的受試人群包括但不限于下列患者：（1）腹腔膿腫：病變或穿孔臟器周圍的單個(gè)或多個(gè)膿腫，通常以非特異性腹痛為特征。（2）腸穿孔：急性腸穿孔伴有彌漫性腹膜感染，通常以非特異性腹痛為特征。（3）腹膜炎：彌漫性腹膜感染，通常以非特異性腹痛為特征。（4）闌尾炎伴穿孔或闌尾周圍膿腫：急性闌尾感染以右下腹絞痛為特征。（5）膽囊炎伴穿孔或膿腫：急性感染超越膽囊壁，通常伴有右上腹疼痛。（6）憩室炎伴穿孔、腹膜炎或膿腫：憩室（結(jié)腸固有肌層的黏

7、膜或黏膜下層突出）的急性感染，最常見(jiàn)的體征是左下腹痛。2. 目標(biāo)病原菌復(fù)雜性腹腔感染的致病菌包括由革蘭陰性需氧菌、革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌，常見(jiàn)病原菌為大腸埃希菌等腸桿菌科細(xì)菌、腸球菌屬、鏈球菌屬以及擬桿菌屬細(xì)菌等。3. 目標(biāo)人群臨床試驗(yàn)人群應(yīng)包括cIAI患者，其具有前述cIAI的臨床綜合表現(xiàn)，且可能自抗菌治療中獲益者。4. 有效性評(píng)估臨床適應(yīng)證為cIAI的臨床試驗(yàn)，宜采用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)評(píng)估其有效性；如為優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，則僅在采用活性藥物作對(duì)照時(shí)可被接受，單獨(dú)使用安慰劑作為對(duì)照因?qū)?dǎo)致患者面臨嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)而不被接受。研究藥物治療cIAI的有效性評(píng)估包括臨床和微生物學(xué)療效評(píng)估。臨床主要療效終點(diǎn)為隨機(jī)后約2

8、8天的療效評(píng)估。在臨床有效性評(píng)估同時(shí)需進(jìn)行微生物學(xué)有效性評(píng)估，即在細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性患者中同時(shí)進(jìn)行微生物學(xué)有效性評(píng)估。此外尚需注意有些患者可能為復(fù)數(shù)菌（2種細(xì)菌）感染，此時(shí)則應(yīng)按患者例數(shù)及病原菌株數(shù)分別評(píng)估其微生物學(xué)療效。在有效性評(píng)估中需關(guān)注臨床療效和微生物學(xué)療效的一致性，并對(duì)臨床和微生物學(xué)療效進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。 5. 安全性評(píng)估在臨床試驗(yàn)過(guò)程中應(yīng)收集所有不良事件信息及安全性實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，無(wú)論受試者是否在使用藥物，均應(yīng)在每次訪視時(shí)予以評(píng)估，所有不良事件需隨訪至消失或穩(wěn)定或緩解。需注意的是抗菌藥的不良反應(yīng)和感染本身引發(fā)的病理過(guò)程可能涉及相同的器官，并影響其功能。此外在嚴(yán)重感染患者，尤其是出現(xiàn)臟器低灌注情況時(shí)所

9、致的一系列癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查異常的器官損傷，均有可能誤判為藥物不良反應(yīng)。6. 藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics, PK/PD）研究始于非臨床研究階段，在臨床試驗(yàn)階段，綜合非臨床PK/PD研究和期臨床試驗(yàn)PK研究結(jié)果確定期臨床試驗(yàn)適宜的給藥劑量與給藥方案。在期和期臨床試驗(yàn)中應(yīng)考慮開(kāi)展群體藥代動(dòng)力學(xué)（Population Pharmacokinetics, PPK）研究，建立PPK模型，定量描述研究藥物在患者體內(nèi)PK特點(diǎn)，以及患者個(gè)體間存在的PK 差異，確定主要影響PK的生理或者病理因素?；仡櫺苑治龌颊唧w內(nèi)藥物暴露量與所觀察

10、到的臨床療效和微生物療效之間以及與藥物相關(guān)不良事件的定量關(guān)系，從而為不同患者群體（如老年人、肝腎功能減退者）給藥方案的制定提供依據(jù)。7. 藥物敏感性折點(diǎn)抗菌藥物對(duì)目標(biāo)病原菌藥物敏感試驗(yàn)折點(diǎn)（Antibacterial Susceptibility Testing Breakpoints）研究始于非臨床研究階段，在臨床試驗(yàn)階段，需根據(jù)抗菌藥物折點(diǎn)研究的需要，在綜合前期非臨床研究的基礎(chǔ)上，主要研究為從確證性期臨床試驗(yàn)中獲取臨床PK/PD靶值，如尚不能獲得該靶值時(shí)，則可采用先前建立的動(dòng)物PK/PD靶值及體外PK/PD靶值作為初步的PK/PD界值。在上市后臨床研究中繼續(xù)累積資料以獲取該藥的敏感性折點(diǎn)，

11、并酌情根據(jù)細(xì)菌耐藥性變遷進(jìn)行更新。8. 批準(zhǔn)上市后的藥物敏感性和耐藥性研究 在研究藥物獲批上市后初35年應(yīng)對(duì)細(xì)菌耐藥性進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如在此期間出現(xiàn)耐藥菌，則需繼續(xù)延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間。對(duì)在監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)的最低抑菌濃度（MIC）超過(guò)藥敏折點(diǎn)或流行病學(xué)界值細(xì)菌的耐藥性、耐藥模式和耐藥機(jī)制進(jìn)行跟蹤研究。（二）臨床試驗(yàn)方案1. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)cIAI臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)為隨機(jī)、雙盲、活性藥對(duì)照，采用非劣效或優(yōu)效設(shè)計(jì)，鑒于倫理學(xué)考慮本適應(yīng)證不宜進(jìn)行安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，除非是加載（add-on）試驗(yàn)，即兩組受試者在接受標(biāo)準(zhǔn)抗菌治療基礎(chǔ)上，分別接受試驗(yàn)藥或安慰劑。試驗(yàn)應(yīng)遵循隨機(jī)化、多中心和雙盲的原則，除非有充分的理由和措施能良好控制療效評(píng)

12、價(jià)偏倚，否則不建議采用單盲或開(kāi)放試驗(yàn)。申辦者和研究者在設(shè)計(jì)時(shí)cIAI患者的病因分布和年齡分布，以免在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中招募過(guò)多闌尾炎相關(guān)的cIAI患者或集中在某一年齡段。2. 試驗(yàn)人群試驗(yàn)人群應(yīng)包括總則部分所描述的各種cIAI患者（見(jiàn)二.（一）.1.節(jié)）。在一項(xiàng)cIAI臨床試驗(yàn)中，由闌尾炎穿孔和闌尾周圍膿腫所致cIAI的患者比例應(yīng)不超過(guò)總例數(shù)的50%。在臨床試驗(yàn)早期，兒童、妊娠期及哺乳期婦女不宜作為受試人群，65歲以上老年患者可占一定比例。3. 推薦下列入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)（1）入選標(biāo)準(zhǔn)1）受試者必須在入組的24小時(shí)內(nèi)，或在給予第一劑抗菌藥物的24小時(shí)內(nèi)，安排或已完成為了診治cIAI而行的開(kāi)腹手術(shù)、

13、腹腔鏡手術(shù)或腹腔膿腫經(jīng)皮穿刺引流；2）對(duì)于手術(shù)前入組的受試者，只有在高度懷疑或確診腹腔內(nèi)感染時(shí)，才能給予研究藥物，且基線時(shí)來(lái)自感染部位的腹腔內(nèi)培養(yǎng)標(biāo)本已獲得或計(jì)劃獲得；3）出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)cIAI的全身癥狀或體征：如發(fā)熱、低血壓、腹痛、惡心嘔吐、體檢發(fā)現(xiàn)腹部腫塊、精神狀態(tài)改變等。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)1）在入組前72小時(shí)內(nèi)已接受可能有效的全身性抗菌藥物治療大于24h者；2）上消化道穿孔，除非有明確證據(jù)表明腹腔內(nèi)存在繼發(fā)感染；3）手術(shù)后入組，但術(shù)前已接受可能有效的全身性抗菌藥物治療超過(guò)1劑4. 臨床微生物學(xué)評(píng)估在接受臨床試驗(yàn)藥物治療之前，所有患者均應(yīng)送檢臨床樣本行微生物學(xué)評(píng)估，包括鏡檢（如革蘭氏染色）、培

14、養(yǎng)，以及體外抗菌藥物敏感性試驗(yàn)。推薦在開(kāi)始研究藥物治療前分別在兩個(gè)不同部位無(wú)菌靜脈穿刺留取血培養(yǎng)標(biāo)本分別進(jìn)行需氧和厭氧培養(yǎng)，培養(yǎng)獲病原菌者亦需進(jìn)行體外藥物敏感性測(cè)定。對(duì)試驗(yàn)中的所有臨床分離菌應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化方法進(jìn)行研究藥物和推薦用于cIAI的其他抗菌藥物的體外藥物敏感性測(cè)定。5. 特殊人群該臨床試驗(yàn)受試人群應(yīng)包括男、女兩種性別以及老年患者。對(duì)于腎功能損傷和肝功能損傷患者，如已在上述人群中進(jìn)行了研究藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究并確定了適宜的給藥方案，則也可在、期臨床試驗(yàn)中入選腎或肝功能損傷患者。如果有意向在兒童中實(shí)施cIAI臨床試驗(yàn)，則應(yīng)與藥政管理部門先期討論研發(fā)計(jì)劃。6. 藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)評(píng)價(jià)在臨床試驗(yàn)

15、階段,應(yīng)綜合體外及動(dòng)物研究中藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特征和期臨床試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)(PK)研究結(jié)果，為確定期及期臨床試驗(yàn)恰當(dāng)?shù)慕o藥方案提供依據(jù)。在臨床試驗(yàn)早期（如探索性期臨床試驗(yàn)），應(yīng)考慮采用劑量-反應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì),因?yàn)榇朔N設(shè)計(jì)可以權(quán)衡不同劑量的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，以確保次優(yōu)（suboptimal）或過(guò)高的劑量不會(huì)應(yīng)用于確證性期臨床試驗(yàn)，從而防止某些非預(yù)期的和尚未被認(rèn)識(shí)到的劑量相關(guān)毒性的發(fā)生。根據(jù)劑量-反應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在、期cIAI臨床試驗(yàn)中應(yīng)考慮開(kāi)展群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，通過(guò)測(cè)定患者血藥濃度（稀疏采樣法），以評(píng)估患者個(gè)體的藥物暴露情況，構(gòu)建PPK模型，回顧性分析在感染患者接受不同給藥劑量時(shí)藥物暴露量-反

16、應(yīng)，以評(píng)價(jià)藥物暴露量與所觀察到的臨床療效及微生物療效之間的相關(guān)性，并應(yīng)探索藥物暴露量與藥物相關(guān)不良事件之間的相關(guān)性，以確定在不同生理（如老年人）和病理情況下（肝腎功能不全）患者人群中給藥方案。有關(guān)研究藥物在cIAI患者中期和期PPK及PK/PD研究設(shè)計(jì)、分析及結(jié)果評(píng)價(jià)可參見(jiàn)抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則中相關(guān)章節(jié)。7. 研究藥物的劑量選擇和劑型為確定III期臨床試驗(yàn)的藥物劑量，申辦者應(yīng)整合臨床前毒理學(xué)研究、體外PK/PD研究、動(dòng)物感染模型、藥代動(dòng)力學(xué)，I期臨床試驗(yàn)的安全性和耐受性信息以及來(lái)自劑量探索的II期臨床試驗(yàn)的安全性和有效性信息。對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)中組織體液穿透性的評(píng)估以及I期和II

17、期臨床試驗(yàn)中是否能夠達(dá)到足夠的血液和組織藥物濃度作為劑量選擇的支持依據(jù)，所選劑量可以達(dá)到足以發(fā)揮臨床和微生物學(xué)療效的藥物濃度。另外，應(yīng)在開(kāi)始III期臨床試驗(yàn)之前評(píng)估藥物在特定人群（例如；肝功能和腎功能損害患者）中的藥代動(dòng)力學(xué)，以確定是否需要調(diào)整劑量。這種評(píng)估可能有助于避免將這些患者排除在III期臨床試驗(yàn)之外。通常cIAI的抗菌治療以靜脈輸注藥物開(kāi)始。cIAI抗菌藥物療程為5-14日，至少為5日。對(duì)于僅有靜脈給藥制劑的研究藥物，建議僅以靜脈制劑進(jìn)行全程臨床試驗(yàn)。對(duì)于既有靜脈制劑又有口服制劑的研究藥物，則可采用自靜脈制劑轉(zhuǎn)為口服制劑的序貫療法，其中靜脈制劑療程至少3日。但應(yīng)評(píng)估口服制劑的藥代動(dòng)力學(xué)

18、特征，以確保藥物暴露量的可比性，并制定恰當(dāng)?shù)慕o藥方案，需限定靜脈給藥的最短時(shí)間，同時(shí)注明靜脈轉(zhuǎn)換為口服治療時(shí)的客觀標(biāo)準(zhǔn)。在靜脈給藥轉(zhuǎn)換為口服給藥時(shí)，應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。cIAI患者由于常出現(xiàn)惡心和嘔吐等消化道癥狀，且術(shù)后可能需要數(shù)天的腸道休息，因此患者通常住院治療并且在治療期間不得進(jìn)食或服用口服藥物。對(duì)于那些病情出現(xiàn)改善并且能夠耐受經(jīng)口進(jìn)食的患者，也可以靜脈給藥繼以口服藥物完成治療。8. 對(duì)照藥的選擇臨床試驗(yàn)中的活性對(duì)照藥應(yīng)選擇已獲得國(guó)家藥政管理部門批準(zhǔn)的臨床用于復(fù)雜性腹腔感染的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。9. 合并用藥對(duì)于試驗(yàn)藥物抗菌譜能夠覆蓋cIAI所有病原菌者，在研究期間不允許合并使用抗菌譜覆蓋cIAI目

19、標(biāo)病原菌的其他抗菌藥，直至判斷為治愈訪視為止。對(duì)合并使用其他抗菌藥的患者，依據(jù)其使用情況及使用時(shí)間不納入有效性評(píng)估人群或視作治療無(wú)效。但對(duì)于試驗(yàn)用藥物可能無(wú)法覆蓋cIAI所有致病菌者，在研究期間可以合并使用抗菌譜與試驗(yàn)藥物不同的其他抗菌藥物，但需要在研究方案中事先確定。在研究期間亦可合并使用不會(huì)影響研究藥物抗菌活性的對(duì)癥治療藥物，并應(yīng)詳細(xì)注明用藥情況。10. 有效性評(píng)估（1）療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效 臨床應(yīng)答（成功）：在治療結(jié)束后訪視（TOC）時(shí)入組時(shí)（基線）呈現(xiàn)的cIAI的癥狀體征緩解或消失，或恢復(fù)至感染前狀態(tài)，無(wú)新的癥狀出現(xiàn)，非微生物實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)恢復(fù)正常，或沒(méi)有需要進(jìn)一步治療的癥狀和體征。

20、 臨床失敗：在接受研究藥物治療后，患者死亡，或出現(xiàn)手術(shù)部位傷口感染；或基于cIAI癥狀或體征惡化而判斷出現(xiàn)cIAI并發(fā)癥或cIAI復(fù)發(fā)，且需行計(jì)劃外手術(shù)或經(jīng)皮穿刺引流治療；或由于cIAI癥狀或體征的惡化而開(kāi)始使用非臨床試驗(yàn)的其他抗感染藥物治療。 不確定：因缺少數(shù)據(jù)，無(wú)法確定臨床成功或失敗。 微生物學(xué)療效 微生物學(xué)成功：在治療結(jié)束后訪視（TOC）時(shí)入組時(shí)獲自腹腔感染原始部位培養(yǎng)病原菌（基線病原菌）被清除；或臨床療效為治愈，認(rèn)為沒(méi)有必要重復(fù)腹腔內(nèi)培養(yǎng)。 微生物學(xué)失敗：在治療結(jié)束后訪視（TOC）時(shí)入組時(shí)獲自腹腔感染原始部位培養(yǎng)病原菌（基線病原菌）持續(xù)存在；或臨床療效為失敗，且無(wú)法行重復(fù)微生物學(xué)培養(yǎng)者

21、。 不確定：因缺少腹腔培養(yǎng)結(jié)果，無(wú)法確定其療效。 綜合療效 綜合療效在基線獲病原菌的患者中進(jìn)行評(píng)估，評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)在治療結(jié)束后訪視時(shí)。 臨床和微生物學(xué)應(yīng)答（成功）：臨床應(yīng)答和微生物學(xué)成功 臨床和微生物學(xué)失?。号R床失敗和/或微生物學(xué)失敗，或患者死亡。 不確定：臨床療效和微生物學(xué)療效中任一項(xiàng)為不確定或兩者均為不確定者。（2）療效終點(diǎn) 主要終點(diǎn) cIAI治療藥物有效性評(píng)估的主要療效終點(diǎn)為臨床應(yīng)答結(jié)果，在隨機(jī)分組后28天左右時(shí)進(jìn)行評(píng)估。 次要終點(diǎn)a. 研究藥物治療結(jié)束時(shí)的臨床結(jié)局和微生物學(xué)療效b. 治療結(jié)束后訪視時(shí)的微生物學(xué)療效。c. 治療結(jié)束后訪視時(shí)的綜合療效11. 安全性評(píng)估 可參見(jiàn)原國(guó)家藥品食品管理

22、局頒布的抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容，或美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部、國(guó)立衛(wèi)生研究院、國(guó)家癌癥研究所頒布的常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events ，CTCAE）中相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行安全性評(píng)估。12. 試驗(yàn)訪視及評(píng)價(jià)時(shí)間（1）入組訪視入組訪視時(shí)應(yīng)收集下列信息：人口學(xué)資料、病史及體檢發(fā)現(xiàn)、先前使用藥物、包括生命體征在內(nèi)的基線癥狀體征及非微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)、微生物學(xué)標(biāo)本的留取及檢驗(yàn)初步結(jié)果以及病情嚴(yán)重度評(píng)分。（2）治程中訪視治療過(guò)程中需進(jìn)行至少2次訪視：治療過(guò)程中及治療結(jié)束時(shí)。在治程中研究者應(yīng)在各次訪視時(shí)對(duì)

23、患者的病情變化加以評(píng)估，包括病史、體檢、不良事件及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。在治療過(guò)程中訪視時(shí)，對(duì)病情是否惡化或并無(wú)改善的患者療效作出評(píng)估，如屬治療無(wú)效者，應(yīng)予以其他抗菌藥物補(bǔ)救治療；對(duì)病情有好轉(zhuǎn)者，需對(duì)其癥狀改善情況予以評(píng)估。若在訪視中發(fā)現(xiàn)需延長(zhǎng)療程，應(yīng)在研究方案中明確延長(zhǎng)療程的標(biāo)準(zhǔn)。（3）治療結(jié)束后訪視隨機(jī)分組后的第28天進(jìn)行 治療結(jié)束后訪視，對(duì)是否成功作出判斷。此次訪視時(shí)，研究者應(yīng)收集包括不良事件在內(nèi)的病史、體檢資料，以及不良事件緩解情況，如需要也可進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)復(fù)查。13. 統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮臨床試驗(yàn)的假設(shè)應(yīng)在在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前確定，分析方法應(yīng)在試驗(yàn)方案載明并在統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃中進(jìn)一步明確，統(tǒng)計(jì)

24、分析計(jì)劃應(yīng)在數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定前鎖定。主要療效指標(biāo)：入組后第28天臨床應(yīng)答（成功）率。（1）分析人群1）安全性分析人群：臨床試驗(yàn)期間至少接受過(guò)一劑研究藥物的患者2）意向治療（ITT）人群：隨機(jī)分組的所有患者3）改良的意向治療（mITT）人群：在ITT人群中，符合cIAI診斷標(biāo)準(zhǔn)，且至少用藥一次并有臨床療效評(píng)估的患者。4）微生物學(xué)意向治療（micro-ITT）人群：在接受隨機(jī)分組患者中，明確其基線分離菌為cIAI的病原菌，且研究藥物對(duì)其具有抗菌活性的所有患者。5）微生物學(xué)改良的意向治療（m-mITT）人群：在mITT人群中，在基線至少獲一株病原菌的患者6）臨床可評(píng)價(jià)（CE）或符合方案（PP）人群：在mI

25、TT人群中，無(wú)重要的方案偏離且完成臨床試驗(yàn)的受試者7）微生物學(xué)可評(píng)價(jià)（ME）人群：在m-mITT人群中，無(wú)重要的方案偏離且完成臨床試驗(yàn)的受試者。（2）非劣效界值如果有可靠的、可重復(fù)的證據(jù)證明對(duì)照藥物的有效性，則可采用非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)確證試驗(yàn)藥物的有效性。對(duì)cIAI試驗(yàn)而言，不大于10%的非劣效性界值已被臨床普遍認(rèn)可。如申辦者提出10%的非劣效界值，應(yīng)與藥政部門討論，獲得同意后方可開(kāi)展試驗(yàn)。（3）樣本量鑒于micro-ITT人群是主要分析人群，主要療效指標(biāo)是臨床應(yīng)答（成功）率，據(jù)此，取非劣效性界值為10%,，假定對(duì)照組在micro-ITT人群的臨床應(yīng)答（成功）率為80（具體方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)提循證依據(jù)）

26、，且預(yù)期試驗(yàn)組臨床應(yīng)答（成功）率與對(duì)照組相同,取單側(cè)=0.025，檢驗(yàn)效能85%，micro-ITT人群的樣本量為每組288例受試者。假如有90%的受試者入組后能培養(yǎng)出細(xì)菌病原體，據(jù)此每組應(yīng)隨機(jī)入組約288/0.9=320例，合計(jì)640例受試者。如果病原體培養(yǎng)率低于90%，則要相應(yīng)擴(kuò)大樣本量。14. 說(shuō)明書(shū)藥品說(shuō)明書(shū)中適應(yīng)證用法用量不良反應(yīng)等各項(xiàng)內(nèi)容撰寫(xiě)均基于臨床試驗(yàn)結(jié)果。以說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)證為例，在cIAI適應(yīng)證中需列出由何種病原菌所致者，可列入適應(yīng)證的細(xì)菌種類必須是cIAI的目標(biāo)病原菌，其所致感染臨床療效為治愈和微生物學(xué)療效為細(xì)菌清除或假定清除。病例數(shù)需達(dá)該目標(biāo)適應(yīng)證觀察例數(shù)的10（至少10

27、例）。有關(guān)說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)詳見(jiàn)抗菌藥物說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)指導(dǎo)原則中相關(guān)內(nèi)容。三、主要參考文獻(xiàn)1. 國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局: 抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則，2015年。2. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry: Complicated Intra-Abdominal Infections: Developing Drugs for Treatment. Ma

28、y 2018.3. European Medicine Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Guideline on the evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections. January 2012.4. European Medicine Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP): Addendum to t

29、he note for guidance on evaluation of medicinal products indicated for treatment of bacterial infections (CPMP/EWP/558/95 REV 2) to address indication-specific clinical data. January 2013.5. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance For Industry: Evaluating Clinical Studies Of Antimicrobials In the Division Of Anti-infective Drugs Products. February 1997.6. European Medicine Agency, Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Note For Guidance On Evaluation Of Medicinal Products Indicated