Th17細胞在類風濕關節(jié)炎中的作用機制

1、Th17細胞在類風濕關節(jié)炎中的作用機制         11-03-24 14:34:00     作者：芮金兵， 李晶    編輯：studa20【關鍵詞】  Th17細胞；白介素17（IL17）；類風濕關節(jié)炎類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以對稱性多關節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的慢性自身免疫性疾病。RA病因不明，自身免疫反應和細胞因子被認為在RA發(fā)病中具有重要的作用。目前輔助性T細胞(Th)根據(jù)產(chǎn)生細

2、胞因子種類的不同分為4個亞群：Th1，Th2，Treg和Th17。Th17細胞是最近發(fā)現(xiàn)的一種不同于Th1和Th2的新型CD4+T細胞亞群，以分泌IL17，IL6，TNF而不分泌IFN和IL4為特征1，2。    本文就Th17/IL17在RA中的作用機制作一綜述。1  Th17細胞概述    Th17細胞的發(fā)現(xiàn)源于對實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)以及對膠原誘導的關節(jié)炎(collageninduced arthritis，CIA)的研究。傳統(tǒng)上認為，上述兩種自身免疫病是由Th1細胞介導的。新近研究發(fā)現(xiàn)，清除或中和Th1型

3、細胞因子IFN或IL12的功能，并不能預防或減輕EAE和CIA疾病的進程，而中和IL23的功能則延緩了疾病的進程3。隨后的研究證實IL23的缺失降低了體內(nèi)IL17+T細胞的比例，并不影響IFN+T細胞的含量，認為IL23， IL17+T細胞與自身免疫病密切相關。IL17+ T細胞缺失可以使EAE等自身免疫病的發(fā)病受到抑制，認識到EAE的發(fā)病因素是IL17+T細胞而不是經(jīng)典的Th1細胞。現(xiàn)已知IL17+ T細胞與Th1，Th2，Treg細胞分化之間存在相互拮抗的關系，封閉促進Th1及Th2分化的因素(如敲除IL4，IFN基因)有利于IL17+T細胞的分化。Th17細胞的分化受許多細胞因子的調(diào)控。

4、在小鼠的體外實驗模型中,TGF和IL6聯(lián)合作用可以誘導Th17的分化4; IL1和TNF能夠促進TGF和IL6誘導的Th17細胞的分化；IL12家族成員IL23能夠促進Th17細胞的擴增和維持。但在體外，單獨的IL23不能誘導Th17的分化，IL23只能作用于記憶CD4+T細胞，并使其分泌IL175。Th1細胞和Th2細胞產(chǎn)生的細胞因子IFN和IL4能抑制多克隆刺激下Th17細胞的分化。目前證實Th17細胞的特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子為RORt等6。Th17細胞分泌的細胞因子除了IL17(IL17A)外，還包括IL17F以及IL21，IL22，IL6，TNF，因此Th17細胞被認為是一類重要的介導炎癥

5、反應的細胞7，8。    2  Th細胞的分化方向    選擇性激活Th1或Th2細胞是許多免疫應答發(fā)生的關鍵所在，而初始T細胞向Th1或Th2分化完全取決于APC產(chǎn)生的細胞因子。初始CD4+T細胞在不同條件下分化為不同的Th亞群：在IL12和IFN誘導下分化為Th1細胞；在IL4誘導下分化為Th2細胞；在TGF和IL6誘導下分化為Th17細胞；在TGF單獨誘導下分化為Treg細胞。在T細胞區(qū)，抗原提呈細胞（antigen presenting cells，APC）提呈抗原給Th0，同時分泌不同細胞因子，使Th0分化成Th1

6、或Th2進入循環(huán)而左右獲得性免疫應答的類型。研究表明，APC接受刺激的性質(zhì)和微環(huán)境以及APC的起源是決定初始CD4+T細胞發(fā)生Th1或Th2應答的關鍵因素。IL12是APC的重要產(chǎn)物。IL12與Th表面IL12R結(jié)合，使Th0向Th1分化并分泌IFN，激活效應細胞的細胞毒及吞噬功能。APC分泌IL12促進T細胞產(chǎn)生IFN，而IFN反作用于APC促進其產(chǎn)生IL12。該正反饋機制可使機體短時間內(nèi)就形成強大的細胞免疫應答。IL10能以Th依賴或不依賴兩條途徑抑制APC分泌IL12，并通過阻礙APC的早期成熟，抑制APC分泌IL12對APC自身的正反饋作用。IL23也由APC分泌，通過高親和受體IL2

7、3R傳導信號。IL23R存在于多種免疫細胞表面，如活化/記憶T細胞、NK細胞、樹突狀細胞、單核細胞、巨噬細胞等。與IL12R相反，IL23R在小鼠記憶CD4+T細胞中高度表達，而在幼稚T細胞中僅低水平表達，已知IL23對記憶性T細胞有選擇性作用。在對P19-/-小鼠的研究中證實，IL23并不影響Th1的分化9。相反，IL23是誘導Th17細胞擴增和存活的關鍵因子。Th細胞的分化方向見圖110。    3  Th17/IL17的功能    Th17細胞是不同于Th1和Th2的一種致炎細胞系，Th17的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了Th細胞的新紀元

8、，彌補了Th1/Th2介導效應機制的不足，從而動搖了Th1/Th2模式，之后，Th1/Th2/Th17模式逐漸為人們所認識。目前輔助性T細胞根據(jù)產(chǎn)生細胞因子種類的不同分為4個亞群：Th1，Th2，Th17和Treg。Th1主要分泌IL2，IFN和TNF，防御細胞內(nèi)病原微生物的感染；Th2主要分泌IL4，IL5，IL13，防御寄生蟲感染，并參與變態(tài)反應。Th1和Th2分別介導細胞免疫和體液免疫應答；Treg主要抑制自身免疫；Th17主要介導防御胞外病原微生物的感染，參與自身免疫和炎癥反應。IL17是一種致炎因子，它可以通過誘導其他炎癥細胞因子如IL6，TNF以及趨化因子如MCP1，MIP2等的表

9、達，介導炎癥細胞到局部的浸潤及組織損傷，通過不同機制發(fā)揮致炎作用11。IL17刺激炎癥局部產(chǎn)生IL6，NO和PGE2，它也能與其他炎癥因子（如IL1，TNF，IFN和CD40配體）相互協(xié)同作用上調(diào)基因表達和促進局部炎癥發(fā)展。IL17通過趨化介質(zhì)IL8、單核細胞趨化蛋白（MCP）-1和生長相關蛋白將中性粒細胞和單核細胞趨化到炎癥局部。IL17還促進造血因子生成，如GCSF和GMCSF，促進血管新生。IL17可刺激人滑膜細胞產(chǎn)生GMCSF和PGE2。此外，IL17通過其他細胞因子增強誘導共刺激分子（如ICAM1等）的作用，在固有免疫和適應性免疫之間建立起橋梁12。IL17除上述作用，還能誘導軟骨產(chǎn)

10、生一氧化氮合酶，刺激產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和抑制基質(zhì)修復成分如蛋白聚糖和膠原，從而促進細胞外基質(zhì)的損傷。4  Th17細胞在類風濕關節(jié)炎中的作用機制    一般認為Th1細胞功能失調(diào)可引起嚴重炎癥反應并誘導產(chǎn)生多種自身免疫病。然而, 作為Th1效應分子的IFN缺陷鼠或IFNR缺陷鼠無IFN信號，仍可發(fā)生自身免疫病，甚至對自身免疫病更易感。這說明除Th1細胞外還有另一種Th細胞亞群參與誘導自身免疫病。新近證實這是一種能特異性產(chǎn)生IL17的Th細胞亞群，被命名為Th17細胞。Th17代表一類不同于Th1或Th2的CD4+Th細胞亞群，具有很強的促炎癥作

11、用，并與多種自身免疫病的發(fā)生和發(fā)展有關13。目前Th17/IL17在RA中的作用主要來自動物實驗數(shù)據(jù)。實驗證明正常鼠關節(jié)內(nèi)注射IL17引起了類似RA的病理改變，局部過多的IL17明顯加重了CIA。IL17阻斷劑拮抗缺乏IL1R鼠能完全中斷炎癥性關節(jié)炎的自然病程，而缺乏IL17的鼠不患CIA。IL12p35-/-小鼠對CIA易感，而IL12p40-/-和 IL23p19-/-小鼠對CIA抵抗14。RA患者的血清、關節(jié)腔滑液以及關節(jié)滑膜活檢過程中，均發(fā)現(xiàn)存在IL17以及IL23p19，而在骨性關節(jié)炎中則較少發(fā)現(xiàn)15,16。RA患者的滑膜液中IL17水平明顯提高，RA滑膜培養(yǎng)后能自身分泌IL17。

12、IL17可以上調(diào)軟骨細胞及滑膜成纖維細胞基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP1/3/13)的表達，增強聚合素酶（aggrecanas, 亦稱蛋白聚糖酶）和膠原酶活性，IL17增加關節(jié)軟骨細胞iNOS表達和NO產(chǎn)量，與TNF有協(xié)同作用。 IL17聯(lián)合TNF或IL1協(xié)同增加軟骨細胞和成骨細胞PGE2的合成，上調(diào)COX2的表達。IL17刺激、活化滑膜細胞及巨噬細胞，增加破骨細胞分化因子基因表達，誘導破骨細胞祖細胞向成熟破骨細胞分化，促進軟骨蛋白多糖及膠原降解，抑制軟骨細胞蛋白多糖的合成17。IL17還可以通過NFB和PI3K/Akt依賴的途徑誘導RA患者關節(jié)滑液中的成纖維細胞分泌IL6，IL8和血管內(nèi)皮生長因子1

13、8，在RA滑膜成纖維細胞中上調(diào)IL23的表達17，而成纖維細胞可以使T細胞分泌更多的IL1715。此外，還發(fā)現(xiàn)IL17在關節(jié)腔滑膜中的mRNA表達水平可以預示損傷的程度19?？傊?，由Th17分泌的IL17增強了RA關節(jié)的膠原破壞和重新合成，增強了RA骨質(zhì)以及關節(jié)軟骨的破壞。然而Yamada等20的研究發(fā)現(xiàn)RA患者關節(jié)滑膜Th17數(shù)量不增加，而且與病情活動指數(shù)（DAS28）不相關；出人意料的是同一患者的滑膜Th17數(shù)量比外周血單核細胞（PBMC）中的明顯減少。與之相反，滑膜Th1數(shù)量比PBMC要豐富得多，提示RA關節(jié)滑膜中Th1而不是Th17占優(yōu)勢。另一個與預期相反的結(jié)果是：Brentano等21比較了RA和OA的滑液和滑膜組織IL23的表達, 結(jié)果IL23p19在RA滑膜表達非常豐富，而不表達于OA；p19最主要表達于滑膜襯里層和侵蝕部位，但是這些部位沒有IL23的表達；相對應地，RA滑液和血清可溶性IL23測不出或呈低水平。這些