N-苯基鄰氨苯甲酸衍生物

1、特定選擇性的，Cu催化，氯苯酸的氨化作用：生成N-芳基鄰氨基苯胺酸衍生物，及其固態(tài)下結(jié)構(gòu)分析 魏雪芳，安得 T, 華盛頓喬治敦大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，2005.07具有特定選擇性，Cu催化，可以有效的使2-氯苯與苯胺類化合物發(fā)生反應(yīng)，這種方法得到了很好的發(fā)展，它不需要酸的保護(hù)，可以生成許多N-芳基苯胺酸類化合物，產(chǎn)率可以達(dá)到99，無論氯苯和苯胺上接有給電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)，或者是接有位阻很大的基團(tuán)像t-bu基團(tuán)，都可以發(fā)生反應(yīng)。我們研究了固態(tài)中N-芳基苯胺酸類化合物聚合物的結(jié)構(gòu)，通過對7種N-芳基苯胺酸類化合物的晶體結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)了兩種超分子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)，這兩種結(jié)構(gòu)分別含有trans-anti結(jié)構(gòu)二聚

2、物單元和trans-syn結(jié)構(gòu)二聚物單元導(dǎo) 論交叉耦合生成碳雜化的反應(yīng)最近得到了很多的關(guān)注，典型的是報(bào)道有關(guān)于在溫和的條件下，經(jīng)Pd催化的鹵代芳基化合物的氨化作用，其中，Cu催化下，可以使用苯胺類，酰胺類，咪唑類，以及其他N雜環(huán)，-氨基乙醇，脂肪胺與之反應(yīng)。Cu催化下的2-氯苯酸的氨化反應(yīng)首先有Ullman發(fā)現(xiàn)的，自從那以后，很多方法與努力去改進(jìn)這個(gè)反應(yīng)的效率，其中包括微波的應(yīng)用，我們最近描述了Cu催化下的氨化作用，合成一系列的N-芳基鄰氨基苯甲酸化合物，這些化合物是合成9-氯吖啶或9-吖啶化合物的前體，芳基鄰氨基苯甲酸化合物像氟滅酸和撲濕痛是非常重要的NSDAIDs，也對神經(jīng)性疾病有潛在的治

3、療效果N-芳基鄰氨基苯甲酸化合物也是合成具有抗癌和抗瘧疾作用的含取代基的吖啶類化合物的前體，Buchwald發(fā)現(xiàn)了Pd催化下一種很有效的方法，適用于對位氯苯酸和間位氯苯酸，作為互補(bǔ)的Cu催化下，可以應(yīng)用于鄰位的氯苯酸，盡管產(chǎn)率不是很高。這樣，N-芳基苯胺酸化合物通常通過Ullman-jourdan反應(yīng)得到，或者是用含烷基的2-碘苯的Buchwald-Hartwig反應(yīng)，然后水解得到。我們希望通過Cu催化下，用鄰氯苯酸做反應(yīng)物，在比較溫和的條件下得到很高產(chǎn)率的N-芳基鄰氨基苯甲酸化合物。通過恒溫蒸發(fā)干燥，我們可以得到一系列N-芳基鄰氨基苯甲酸化合物的單一晶體，晶體分析發(fā)現(xiàn)兩種不同的組合方式，分別

4、是苯胺酸二聚物的syn和anti兩種結(jié)構(gòu)。苯胺酸二聚物主要是通過兩個(gè)中心對稱的C=OH-O氫鍵作用。這種特有的二聚物相互組合和苯胺酸的分子構(gòu)型決定了由很多分子構(gòu)成的異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)。圖片1：N-芳基鄰氨基苯甲酸化合物作為NSAIDS藥物，用于治療炎癥鎮(zhèn)痛。 氟滅酸 撲濕痛 結(jié)果和討論對于最初的最適合的反應(yīng)條件的篩選，我們決定用2-氯苯酸和2-甲基苯胺反應(yīng)生成N-（2-甲基苯基）苯胺酸作為研究對象。反應(yīng)用Cu催化，加入碳酸鉀2-乙氧基乙醇作為溶劑。在Cu，CuI，氧化亞銅分別催化下，產(chǎn)率一般（50%左右），而在Cu和氧化亞銅共同催化下，產(chǎn)率得到明顯的改觀，5到24小時(shí)的反應(yīng)后可以達(dá)到7080%，改變

5、它們之間的比例或者用CuI替換氧化亞銅都不能增加產(chǎn)率（50%左右），如下圖：Cu催化下2-氯苯酸的氨化作用：序列號 催化劑（mol %） 反應(yīng)時(shí)間（h）產(chǎn)率（%）反應(yīng)條件：1.38g 約8.83mmol 2-氯苯酸，1.05倍等摩爾的2-甲基苯胺，3倍等摩爾的碳酸鉀，3ml 2-甲氧基乙醇，反應(yīng)溫度130度，隔離的系統(tǒng)下。 然后，我們決定研究溶劑和反應(yīng)添加劑對反應(yīng)的影響，其他條件不變的情況下，叔丁醇和2-乙氧基乙醇下的產(chǎn)率分別為75%，76%。我們很高興的發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)率可以達(dá)到90%以上，當(dāng)溶劑是二甘醇或者2-乙氧基乙醇的時(shí)候，由Cu和氧化亞銅催化下2-氯苯的氨化作用與反應(yīng)添加劑有很大的關(guān)系，比較

6、添加劑分別為碳酸鉀，碳酸銫，磷酸鉀，醋酸鉀，叔丁醇鉀，TMP下各反應(yīng)的產(chǎn)率發(fā)現(xiàn)，碳酸銫，叔丁醇鉀，叔丁醇鉀下，產(chǎn)率僅僅是5-30%。相反的是，在碳酸鉀，碳酸鈉的情況下，產(chǎn)率可以達(dá)到（80-90%）（在二甘醇溶劑情況下）。我們也發(fā)現(xiàn)在2-乙氧基乙醇下，加入等量的碳酸鉀，碳酸鈉，也可以達(dá)到很好的效果，如下圖：該反應(yīng)的溶劑和添加劑的最佳篩選序號 添加劑 溶劑 溫度 產(chǎn)率（%）反應(yīng)條件：1.38g 約8.83mmol 2-氯苯酸，1.05倍等摩爾的2-甲基苯胺，9mol%Cu4mol%氧化亞銅，2倍等摩爾添加劑，3ml 2-甲氧基乙醇，反應(yīng)溫度130度，隔離的系統(tǒng)下。 這種Cu催化下，C-N鍵生成應(yīng)用

7、到許多芳香胺化合物和氯苯的反應(yīng)，生成一系列的N-芳基苯胺酸化合物，我們發(fā)現(xiàn)，鄰位被空間較大的基團(tuán)取代后的方向胺不影響反應(yīng)，比如，2-叔丁基苯胺，2-苯基苯胺，以及N-(2-叔丁基苯基)鄰氨基苯甲酸的產(chǎn)率為86%，N-聯(lián)二苯鄰氨基苯甲酸的產(chǎn)率為85%，然而，當(dāng)苯胺的鄰位都被取代時(shí)，產(chǎn)率明顯降低，N-(2,6二甲基苯基)鄰氨基苯甲酸的產(chǎn)率僅僅是65%，與1-氨基萘和1-氨基聯(lián)二雙苯反應(yīng)的產(chǎn)率分別為96%，73%。重要的一點(diǎn)是，在該反應(yīng)中，根本就沒有明顯電子的影響，比如，4-甲氧基苯胺和4-硝基苯胺的反應(yīng)產(chǎn)率均是85%左右，電負(fù)性非常弱的32生成33的產(chǎn)率有99%，這種Cu催化下的氨化作用具有很強(qiáng)的

8、結(jié)構(gòu)和化學(xué)選擇性，只有當(dāng)鹵取代苯酸的鄰位時(shí)，氨化作用才會(huì)發(fā)生，比如，2,4-二氯苯酸2,4-二溴苯酸分別與4-甲氧基苯胺反應(yīng)產(chǎn)率為86%，85%，且只與被鹵素取代的羧基鄰位結(jié)合，另外，2-氯苯酸與2-氯苯胺反應(yīng)產(chǎn)率為99%，且只與鄰位有羧基的被鹵代的碳原子結(jié)合。根據(jù)這些，可以看出，這種氨化作用有很強(qiáng)的區(qū)域選擇性，而且能夠接受許多不同的功能團(tuán)，這樣就能和其他的有效的，間位和對位的氯苯酸的氨化作用互補(bǔ)。鹵代芳芳香酸和芳香胺的烷基化反應(yīng)：序號 鹵代芳芳香酸 苯胺 產(chǎn)物 產(chǎn)率 反應(yīng)條件：1.38g 約8.83mmol 鹵代芳香酸，1.05倍等摩爾的芳香胺，9mol%Cu4mol%氧化亞銅，1倍等摩爾碳

9、酸鉀，或者2倍等摩爾碳酸鈉，3ml 2-甲氧基乙醇，反應(yīng)溫度130度，隔離的系統(tǒng)下。 現(xiàn)已經(jīng)了解，羧酸以二聚物存在固體和液態(tài)中，這樣最少的減小了偶極矩，從N-芳基苯胺酸化合物角度出發(fā)，二聚物的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致兩種單獨(dú)幾何排列的結(jié)構(gòu)，一種是cis結(jié)構(gòu)，N-芳基取代基在同一邊，另一種是trans結(jié)構(gòu)（這種占大多數(shù)），N-芳基取代基在相反平面，另外，cis和trans結(jié)構(gòu)都能以syn或者anti方向呈現(xiàn)，這種方向主要體現(xiàn)N-芳基取代基對苯胺酸平面的指向-下或者上。就像N-(2-甲基苯基)鄰氨基苯甲酸那樣。超分子聚合物有各種不類型的晶體構(gòu)型，而每種晶體構(gòu)型是由相同的分子模塊組成的，與分子的異構(gòu)體和多樣性有關(guān)，

10、去探索和設(shè)計(jì)固態(tài)分子結(jié)構(gòu)的努力已經(jīng)取得了很好的成績，在晶體構(gòu)造和超分子聚合物的合成方面。幾種可能的N-芳基鄰氨基苯甲酸二聚物的結(jié)構(gòu)圖：另外，我們適當(dāng)?shù)倪x取3,7，9，11,15，17,19，21和29，這幾個(gè)N-芳基苯胺酸做晶體構(gòu)型分析，其結(jié)構(gòu)是如下圖：通過二氯甲烷溶劑的等溫蒸餾，我們可以得到每種物質(zhì)單一的晶體，其中，3和11構(gòu)成單斜晶系，其他的構(gòu)成三斜晶系，正像期望的，N-芳基鄰氨基苯酸二聚物存在每一個(gè)晶體中，其中，3,7,9,11,15的二聚物以中心對稱的trans-anti結(jié)構(gòu)形式。一對C=OH-O氫鍵和C=OHN氫鍵是兩個(gè)苯胺酸環(huán)在同一個(gè)平面，這種構(gòu)成晶體的單元由四個(gè)中心對稱的部分構(gòu)成

11、的二聚物，通過CSD尋找了解到，其他五個(gè)的N-芳基苯胺酸也是這樣tans-anti二聚物單元組成的。如下圖空間結(jié)構(gòu)圖： 經(jīng)過進(jìn)一步分析，對于3來講，2-甲基苯基平面和苯胺酸環(huán)平面構(gòu)成的二面角為49.1度，改變芳基上鄰位的取代基，如異丙基，叔丁基，苯基并不影響超分子的構(gòu)型，當(dāng)時(shí)二面角的角度發(fā)生了改變，分別是62.5度，62.8,77.1度。二面角的角度隨著取代基團(tuán)的增大而增大，如下圖： 盡管如此，但是所有的這些幾乎垂直排列的芳基部分都是通過與旁邊二聚物的芳基-鍵作用穩(wěn)定構(gòu)型，3,7,11,15這種tans-anti結(jié)構(gòu)的二聚物的苯胺酸環(huán)也存在著空間上-鍵作用，它們之間的距離是3.46A，而7,1

12、1,15有同樣的排列，距離分別是3.50,3.40,3.46，然而，含有叔丁基的9阻礙了這種-鍵形成，它主要是容錯(cuò)范德華力穩(wěn)定的。如下圖空間結(jié)構(gòu)：但是，令人驚訝的是，17,19的晶體是由trans-syn構(gòu)型的二聚物構(gòu)成，這種異構(gòu)現(xiàn)象有著不同的晶體構(gòu)型，與3,7,11,15著這種靠-鍵作用穩(wěn)定不同的是，17和19分別通過叔丁基苯基，3,5二甲基苯基環(huán)之間的-鍵作用形成一條鏈，比如，固態(tài)構(gòu)型的17結(jié)構(gòu)中叔丁基之間的最近的距離為3.48A，這種以-鍵作用形成了許多條鏈，沿著一根軸排列，一條鏈的空隙被另一條鏈填滿，這樣就形成了一條纏繞的棒條體，這些特有的鄰氨基苯甲酸固體結(jié)構(gòu)反映了這些超分子構(gòu)象的不同構(gòu)象。盡管以前有報(bào)道3,7,9,11,15的晶體由這種tans-anti二聚物單元構(gòu)成，但是17和19是由tans-syn二聚物單元構(gòu)成，給我們一種全新的超分子聚合物結(jié)構(gòu)。如下圖。結(jié)束語我們已經(jīng)深入研究了具有結(jié)構(gòu)特性的Cu和氧化亞銅催化的交叉耦合反應(yīng)，能有效地合成C-N鍵，通過2-氯苯酸與芳基胺類反應(yīng)，這種方法彌補(bǔ)了其他的現(xiàn)有的方法，能夠加入許多不同的官能團(tuán)，無論是電負(fù)性性很強(qiáng)，或者很弱的試劑，都能得到很高的