乳腺癌靶向治療進(jìn)展

1、乳腺癌靶向治療進(jìn)展云南省第一人民醫(yī)院 繆堃關(guān)鍵詞：乳腺癌 靶向治療乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，全世界每年約有120萬婦女罹患乳腺癌，占所有女性腫瘤的18。在我國發(fā)達(dá)地區(qū)，乳腺癌的發(fā)病率已上升至女性惡性腫瘤的第一位，并每年以較快速率遞增。分子靶向治療是當(dāng)今腫瘤治療領(lǐng)域的熱點，代表了腫瘤藥物治療的最新發(fā)展方向。本文就乳腺癌分子靶向治療的新進(jìn)展作一綜述。 1、 HER受體家族為靶點的藥物1、曲妥珠單抗（Trastuzumab or Herceptin 赫賽?。〩ER-2蛋白在2030的乳腺癌患者中有過表達(dá)現(xiàn)象，此現(xiàn)象往往提示腫瘤的惡性程度高，進(jìn)展迅速，化療緩解期縮短，無病生存期和總生存期縮短，

2、對三苯氧胺和細(xì)胞毒性化療藥耐藥，但對大劑量蒽環(huán)類紫杉類藥物療效好。由于HER-2neu蛋白位于細(xì)胞表面，易被抗體接近，故HER-2蛋白可作為抗腫瘤治療的一個靶點。Herceptin的活性成分為Trastuzumab，它是一種針對HER-2neu蛋白設(shè)計的人源化人鼠嵌合型單抗，其與HER-2受體結(jié)合，干擾后者的自身磷酸化及阻礙同源二聚體形成，阻止信號傳導(dǎo)系統(tǒng)激活，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。2001年，Slamon等1報道，469例晚期乳腺癌分別接受Trastuzumab聯(lián)合AC（ADM60 mg/m2或E-ADM75mg/m2，CTX600mg/m2；沒有接受過蒽環(huán)類治療的患者）或T（PTX175

3、mg/m2，靜滴3小時；曾經(jīng)接受過蒽環(huán)類輔助化療的患者）方案與單純化療相比，聯(lián)合Trastuzumab組與單純化療組的有效率（RR）、中位腫瘤進(jìn)展時間(mTTP)和1年死亡率分別為50：32(P 0.001）、7.4個月：4.6個月(P1cm，不管有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，Trastuzumab可使早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險降低3652，死亡風(fēng)險降低33，不同亞型的HER-2陽性患者均能獲益，提示對HER -2陽性的患者，在術(shù)后輔助治療上，也應(yīng)考慮選擇含Trastuzumab的聯(lián)合方案。但對腫瘤1cm而無腋窩淋巴結(jié)受累的HER-2陽性患者，其危險增加的證據(jù)有限，尚無給予抗HER-2治療的明確證據(jù)5。 2

4、、 拉帕替尼（Lapatinib）Lapatinib為口服、靶向Her-1和Her-2受體的雙靶點TKI，2008年報告的Lapatinib治療Her-2（+）既往使用蒽環(huán)類、紫杉類和Trastuzumab治療失敗的晚期乳腺癌的III期EGF 100151研究發(fā)現(xiàn)8，Lapatinib（1250mg/d）+卡培他濱（2000mg/m2，d1-14，q3w）與卡培他濱單藥（2500mg/m2，d1-14，q3w）相比，聯(lián)合Lapatinib組有更長的TTP（6.2個月:4.3個月；HR= 0.57; 0.430.77; P 0.001），更高的總有效率24%：14%（P = 0.017），臨床獲

5、益率 29%：17%（P = 0.008）；之前超過3個化療方案的患者，聯(lián)合組TTP 25.4周：18.6周（P=0.001）、OS 71.4周：66.6周（P=0.7）；之前不超過3個化療方案的患者，聯(lián)合組TTP 49.4周：19.7周（P=0.006）、OS 87.3周：55.1周（P=0.009）。研究提示，Lapatinib聯(lián)合卡培他濱可用于Trastuzumab、蒽環(huán)類和紫杉類治療失敗的Her-2（+）晚期乳腺癌患者的挽救治療，療效優(yōu)于單藥卡培他濱，之前的化療方案越少，患者越能從中獲益。 對于Trastuzumab治療失敗的Her-2（+）晚期乳腺癌患者，2010年EGF 10490

6、0研究發(fā)現(xiàn)9，Lapatinib聯(lián)合Trastuzumab與單藥Trastuzumab維持相比，也能延長患者的總生存（OS）60.7周：41.4周（P= 0.026）。對于絕經(jīng)后HR（+）、Her-2（+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，Lapatinib聯(lián)合來曲唑（Letrozole）能得到更長的PFS，219例給予Lapatinib聯(lián)合或不聯(lián)合Letrozole的研究證實12，聯(lián)合組的mPFS明顯延長（8.2個月：3.0個月），但對于HR（+）、Her-2（-）晚期乳腺癌患者則沒有臨床獲益。Lapatinib治療復(fù)發(fā)或難治性炎性乳腺癌的期臨床研究顯示11，126例Her-2陽性患者的ORR為39，

7、對Lapatinib有反應(yīng)者中位生存時間為18.4個月，無反應(yīng)者為8.4個月。Lapatinib可穿透血-腦屏障而用于治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移。根據(jù)RECIST的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，對一項拉帕替尼治療Her-2過表達(dá)乳腺癌伴新的或進(jìn)展的腦轉(zhuǎn)移瘤但未經(jīng)Trastuzumab治療的期臨床研究判讀，242例患者中6達(dá)到PR即達(dá)到最好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)反應(yīng)，2l有可測量病變的患者達(dá)到PR，而在拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組40患者CNS腫瘤縮小2010。Lapatinib對早期乳腺癌的輔助治療臨床試驗有TEACH試驗和ALTTO試驗，TEACH試驗主要選擇未接受Trastuzumab治療的HER2陽性的術(shù)后患者

8、，旨在評估輔助拉帕替尼治療對HER2陽性乳腺癌是否有效，計劃入組3000例。ALTTO試驗亦選擇HER2陽性的術(shù)后患者，比較單用拉帕替尼、單用Trastuzumab、Trastuzumab序貫或聯(lián)合拉帕替尼的療效，計劃入組8000例。目前試驗結(jié)果正在分析中。3、帕妥珠單抗（Pertuzumab）帕妥珠單抗為完全重組人源性單克隆抗體，與HER -2受體結(jié)合后在空間上阻礙其與EGFR、Her-3和Her-4的二聚化，從而阻斷細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。Trastuzumab聯(lián)合帕妥珠單抗可顯著抑制乳腺癌細(xì)胞生長，且二者有協(xié)同效應(yīng)。2010年一個包含66例患者的II期臨床研究顯示7，Trastuzumab治療失

9、敗的Her-2（+）晚期乳腺癌患者，Trastuzumab聯(lián)合帕妥珠單抗（首次負(fù)荷劑量840mg，然后420mg，每3周1次）治療的有效率為24.2%，臨床獲益率50%，mPFS5.5個月，對心功能的影響可以耐受，沒有患者因為心功能不全而退出試驗，總體來說耐受性良好。提示帕妥珠單抗聯(lián)合Trastuzumab可以治療Trastuzumab失敗的患者。此外，一項評估帕妥珠單抗聯(lián)合Trastuzumab作為Her-2（+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療的III期研究預(yù)計今年將公布試驗結(jié)果。2011年帕妥珠單抗和Trastuzumab聯(lián)合多西他賽化療的一項II期研究，旨在評價帕妥珠單抗在Her-2（+）乳腺癌

10、的新輔助治療中的作用，發(fā)現(xiàn)在術(shù)前新輔助治療中給予帕妥珠單抗+Trastuzumab聯(lián)合多西他賽治療的乳腺腫瘤獲得45.8%的pCR（病理完全緩解率），較Trastuzumab聯(lián)合多西他賽顯著提高50%以上。由于II期研究的效果明顯，2011年啟動了該試驗的III期研究。4、 索拉非尼（Sorafenib） Sorafenib是靶向抑制Raf激酶(Raf -1，野生型B-Raf及B-Raf V600E)及VEGFR-1、-2、-3、VEGFR和PDGFR、，c-Kit及Fit -3口服小分子TKI，能阻斷腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡。2009年Bianchi G等13的一項期臨床研究對5

11、4例曾經(jīng)治療的MBC患者使用Sorafenib（400mg，Bid）治療獲得了2的PR，37（20例）的SD，mTTP達(dá)58天，22患者的SD達(dá)到4個月，13達(dá)到6個月。另一個II期研究N0336入組了23例曾經(jīng)使用蒽環(huán)類或紫杉類治療的晚期乳腺癌患者，接受Sorafenib（400mg，Bid）單藥治療，隨訪2.6年后，沒有患者獲得CR或PR，只有2例（10%）獲得SD超過6月，治療中沒有出現(xiàn)IV度不良反應(yīng)，由于療效差，終止了該試驗。從兩個研究中可以看出，Sorafenib 單藥的效果不是很理想。 一項B期隨機(jī)雙盲對照研究（TIES試驗）比較了Sorafenib聯(lián)合紫杉醇與紫杉醇聯(lián)合安慰劑一線

12、治療MBC的療效。結(jié)果顯示，Sorafenib組與安慰劑組的PFS分別為8.1個月與5.6個月（P=0.017），手足綜合征分別為55%和7%（全部），或30%和3%（級）。另一項多中心隨機(jī)雙盲研究（SOLTI-0701試驗）評價了卡培他濱聯(lián)合Sorafenib或安慰劑治療MBC的療效。研究從2007年8月至2008年12月，共入組229例患者。結(jié)果顯示，Sorafenib組與安慰劑組的PFS分別為6.4個月與4.1個月（P=0.0006），手足綜合征分別為89%和63%（全部），或45%和13%（級）。 這些試驗的初步結(jié)果提示Sorafenib 聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單用化療。擴(kuò)大病例的隨機(jī)分組

13、期試驗將確認(rèn)Sorafenib 聯(lián)合化療治療MBC的療效。 5、 舒尼替尼（Sunitinib） Sunitinib是口服、靶向VEGFR(VEGFR-1, VEGFR-2 and VEGFR-3), PDGFR (PDGFR-、PDGFR-), KIT 和Fit-3的多靶點小分子TKI 。2010年一項比較Sunitinib（37.5mg/d）與卡培他濱聯(lián)合治療接受過蒽環(huán)類、紫杉類藥物治療的MBC的期研究14的中期分析結(jié)果顯示，Sunitinib和卡培他濱相比，PFS更短（2.8個月：4.2個月；P = 0.002），Sunitinib較卡培他濱療效并無優(yōu)勢，而且卡培他濱的耐受性更好，該試驗

14、已被中止。另一項46例15Her-2（-）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者給予紫杉醇和貝伐單抗聯(lián)合或不聯(lián)合Sunitinib一線治療的研究，由于聯(lián)合Sunitinib組的耐受性差，試驗被終止。舒尼替尼與其他化療藥物聯(lián)合的期研究還在進(jìn)行中。 6、 HKI-272（Neratinib，來那替尼） Neratinib是一種口服的不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，其作用靶點包括HER-1、HER-2和HER-4的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)。Harold J等16對136例HER-2（+）晚期乳腺癌患者的研究顯示，無論既往治療中是否使用過Trastuzumab，Neratinib的使用均可以獲得較高的有效率。其中，對于曾經(jīng)使用

15、過Trastuzumab的患者，其客觀緩解率（ORR）達(dá)24%；對于既往治療中未使用過Trastuzumab的患者，ORR為56%。國際多中心201試驗部分結(jié)果顯示，多線治療后單藥Neratinib有效率仍然高達(dá)61.5（16/26）。而Neratinib聯(lián)合Trastuzumab (202試驗)對于Trastuzumab耐藥患者仍然顯示出一定療效35%（7/20），主要不良反應(yīng)為腹瀉。進(jìn)一步的數(shù)據(jù)有待新的臨床試驗結(jié)果。Neratinib分別聯(lián)合紫杉醇、卡培他濱、長春瑞濱等/期臨床研究部分已經(jīng)完成，初步結(jié)果令人鼓舞，對HER2陽性MBC的有效率高達(dá)69%84%。Neratinib聯(lián)合紫杉醇一線

16、治療HER2陽性MBC以及用于輔助治療的臨床研究也已開始。 7、 T-DM1（Trastuzumab-DM1） T-DM1是一種融合了抗體和細(xì)胞毒藥物作用的新型靶向藥物。期臨床試驗結(jié)果表明，T-DM1單藥治療已經(jīng)接受過蒽環(huán)類、紫杉類、曲妥珠單抗和拉帕替尼治療的MBC患者，有效率達(dá)到30%。目前開展了一項比較T-DM1單藥、T-DM1+帕妥珠單抗與曲妥珠單抗+紫杉醇一線治療HER2（+）MBC的期臨床試驗。 二、針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的靶向治療 靶向腫瘤血管生成的治療也是晚期乳腺癌治療的重要策略，針對VEGF的貝伐單克隆抗體(Bevcizumab，Avastin)是抗血管生成治療的代表

17、藥物之一。Bevcizumab為人源化的單克隆抗體( 93人、7鼠)與VEGF-A結(jié)合從而減少與受體VEGFR-1及VEGFR-2的結(jié)合，進(jìn)而阻止受體激活而抗血管生成或使腫瘤內(nèi)異常血管正常化，改善腫瘤內(nèi)血流及降低組織缺氧，使化療藥物能更好地傳輸?shù)侥[瘤內(nèi)部，獲得抗VEGF與化療協(xié)同的效果。E2100和AVADO兩個關(guān)鍵的III期臨床試驗使Bevcizumab與紫杉類藥物聯(lián)合用于晚期乳腺癌患者一線治療。E210018共入組722例晚期乳腺癌患者，隨機(jī)分為2組，分別接受紫杉醇聯(lián)合Avastin和紫杉醇單藥的一線解救治療，聯(lián)合用藥組與單藥紫杉醇相比顯著延長PFS(11.8個月比5.9個月；P 0.00

18、1)，同時提高客觀緩解率(36.9：21.2；P0.001)。但是總生存OS無明顯改善(mOS26.7個月：25.2個月，P=0.16)。AVADO19是雙盲、隨機(jī)期臨床試驗，用于觀察多西紫杉醇聯(lián)合Avastin或安慰劑一線治療晚期復(fù)發(fā)性乳腺癌的療效和安全性。共入組736例晚期乳腺癌患者，隨機(jī)分為3組， 分別是多西紫杉醇(100mg/m2) +安慰劑治療組( DP組) ；多西紫杉醇(100mg/m2) +Avastin (7.5mg/kg低劑量)治療組 ( DL組)；多西紫杉醇(100mg/m2) +Avastin (15mg/kg 高劑量)治療組(DH組)。臨床試驗結(jié)果顯示：多西紫杉醇與Av

19、astin聯(lián)合與安慰劑對照組相 比， 可以顯著提高有效率，多西紫杉醇聯(lián)合安慰劑(DP)、低劑量Avastin(DL)和高劑量Avastin(DH)的有效率分別是44、55、63；不良反應(yīng)可耐受。 以上結(jié)果表明，對晚期乳腺癌，貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇的療效顯著優(yōu)于單用紫杉醇。盡管貝伐單抗治療取得了PFS收益，但未能獲得顯著生存收益，可能原因有：入組患者曾經(jīng)過多藥物多方案多療程化療及劑量強(qiáng)度化療；腫瘤大于820mm時，有其他的促血管生成因子表達(dá)，此時抑制甚至去除VEGF對腫瘤生長也無影響。因此，為達(dá)到更好的治療效果。有必要早期使用貝伐單抗17。目前，貝伐單抗研究已進(jìn)入輔助治療階段。Betrice試驗選擇

20、可手術(shù)的三陰性乳腺癌（TNBC）患者，比較化療聯(lián)合貝伐單抗與單用化療輔助治療的效果；Beth試驗則選擇HER2+可手術(shù)乳腺癌，比較曲妥珠單抗聯(lián)合貝伐單抗與單用曲妥珠單抗的療效。國內(nèi)有多家醫(yī)院參加了上述試驗，試驗結(jié)果值得期待。 3、 mTOR抑制劑 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是存在于胞漿中一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷酸肌醇激酶相關(guān)蛋白激酶家族(PIKK)，mTOR是PI3K /PKB信號通路下游的一個效應(yīng)蛋白。mTOR活性調(diào)控相當(dāng)復(fù)雜，受多種調(diào)節(jié)信號蛋白的影響，其中主要受到兩條信號通路調(diào)節(jié)，即PI3K/Akt/mTOR信號通路和LKB1/AMPK/mTOR信號通路。mTOR是細(xì)胞內(nèi)多種

21、重要信號傳導(dǎo)通路的樞紐，調(diào)控翻譯起始、轉(zhuǎn)錄、蛋白合成和降解功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存、增殖和細(xì)胞凋亡等細(xì)胞重要生理功能。mTOR這些調(diào)節(jié)機(jī)制異常時可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞不正常的增生和分化。因此，mTOR分子成為研究抗癌藥物的靶向治療上一個理想的目標(biāo)?，F(xiàn)用于乳腺癌治療及研究的雷帕霉素類似物有Temsirolimus（torisel，CCI-779）和依維莫司20。1、Temsirolimus：109例曾治療過的局部晚期或MBC采用Temsirolimus每周75mg或250mg的期臨床研究，結(jié)果13.8的患者達(dá)臨床獲益最少24周。之后，2005年的ASCO報告了Temsirolimus聯(lián)合來曲唑的試驗結(jié)果，未

22、發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組有更多收益，因此mTOR抑制劑還沒有進(jìn)入臨床常規(guī)使用21。2、依維莫司：2010年，第33屆圣安東尼奧乳癌研討會（SABCS）上公布了TAMRAD研究的結(jié)果，該研究主要評估了他莫昔芬/依維莫司對芳香酶抑制劑預(yù)治療的激素受體陽性HER2陰性乳腺癌婦女的療效，中位隨訪時間為22個月，他莫昔芬組57名婦女的中位進(jìn)展時間為4.5個月，聯(lián)合用藥組的54名婦女為8.6個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險相對減少了47%（P =0.0026）。約80%的聯(lián)合治療組婦女30個月后仍舊存活，單用他莫昔芬組為40%左右，死亡相對危險度降低率為68%（P =0.0019）。目前正在進(jìn)行一項HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌

23、的女性患者在給予曲妥珠單抗和紫杉醇治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合或不聯(lián)合依維莫司作為一線治療的III期全球臨床試驗，預(yù)計2011年5月試驗結(jié)束。 四、多聚ADP核糖多聚糖1（PARP1）抑制劑PARP1是與細(xì)胞增殖和DNA修復(fù)相關(guān)的關(guān)鍵酶，BRCA1缺陷的ER（-）、PR（-）和HER2（-）乳腺癌（即三陰性乳腺癌）細(xì)胞對PARP1抑制劑敏感。 （1） Iniparib（BSI-201）：OShaughnessy曾報道PARP1抑制劑 BSI-201聯(lián)合吉西他濱及卡鉑(G/C)治療轉(zhuǎn)移性TNBC的療效，結(jié)果表明，與單用G/C相比，BSI-201聯(lián)合G/C 能夠提高臨床受益率(CBR)、PFS和OS，兩組患者

24、不良事件的發(fā)生率和特點無差異。采用上述方案觀察對TNBC療效的期臨床研究已經(jīng)開始。 （2） Olaparib：2009年的圣安東尼奧乳腺癌會議上報道，Olaparib治療BRCA缺陷性MBC亦獲得很高的有效率。每次100 mg，每日2次的有效率為22%，當(dāng)劑量增加到每次400mg，每日2次時，有效率達(dá)41%，且既往治療對療效無明顯影響。 五、分子靶向治療的展望乳腺癌的治療已經(jīng)進(jìn)入了分子靶向治療的時代，目前對Her受體家族的靶向治療是研究最深入，也是應(yīng)用最廣泛的靶向治療。隨著乳腺癌分子生物學(xué)的發(fā)展使個體化治療成為可能，也出現(xiàn)了更多新型的分子靶向藥物。由于靶向藥物的單藥有效率較低，有效患者的維持時

25、間短，價格昂貴，因此，當(dāng)前靶向治療藥物和傳統(tǒng)放療、化療之間的優(yōu)化聯(lián)合是最值得探討的臨床問題。另外，腫瘤的生長受多個通路的調(diào)節(jié)，不同靶向藥物之間的優(yōu)化聯(lián)合也可能是以后發(fā)展的方向。對芳香化酶結(jié)構(gòu)及對雌激素受體（ER）功能基因組學(xué)的深入研究，將開發(fā)出更有活性及更具靶向性的內(nèi)分泌藥物，從而有可能克服內(nèi)分泌治療的耐藥性，提高療效。隨著腫瘤研究的不斷深入，相信一定能實現(xiàn)乳腺癌的個體化治療。參考文獻(xiàn)：1、 DENNIS J. SLAMON, M.D., PH.D., BRIAN LEYLAND-JONES，et a1Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody

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