細胞因子在格林-巴利綜合征發(fā)病機制中的研究進展

1、    細胞因子在格林-巴利綜合征發(fā)病機制中的研究進展        淋巴細胞和巨噬細胞參與了經(jīng)典格林-巴利綜合征(GBS)的發(fā)病過程。目前研究表明，巨噬細胞(M?)可能在GBS的新亞型-AMAN型中起重要作用，而這些炎性細胞又是細胞因子(Cytokine,CK)的主要來源。因此，CK可能參與了對雪旺細胞(SC)、髓鞘、軸索的損害。此外，越來越多的研究表明，一些CK包括一些通常引起損害的炎性CK，也可能保護外周神經(jīng)系統(tǒng)的細胞，并幫助其修復。筆者復習近年來的文獻，綜述如下。一、

2、細胞因子對雪旺細胞，髓鞘的損害作用1.白細胞介素(IL)： 已命名的IL有14個，其中與脫髓鞘疾病關系密切的因子為IL-1，2，6。IL-1主要來源于激活的單核(Mc.)/巨噬細胞在外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)還可來源于SC、血管內(nèi)皮細胞等。IL-1可上調(diào)雪旺細胞分泌一氧化氮(NO)、前列腺素1，誘導細胞間粘附分子-1(ICAM-1)的表達，增強對自身抗原或微生物抗原的免疫應答，從而導致髓鞘破壞2。Matsuda等3和Hofman等4用細胞培養(yǎng)和免疫組化等手段均證明IL-1可能是促進神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的因子之一。IL-2由激活的淋巴細胞分泌，在促進T細胞增殖、分化，誘發(fā)B細胞增殖及免疫球蛋白產(chǎn)生上起重要作用。I

3、L-2通過存在于B細胞和T細胞、單核細胞、血管內(nèi)皮細胞膜上高親合力的受體(mIL-2R)而發(fā)揮作用?？扇苄訧L-2受體(sIL-2R)，其主要成分與mil-2R相似，均可與IL-2相結合，mIL-2R與sIL-2R同時升高常提示體內(nèi)免疫細胞處于活化狀態(tài)。GBS患者血中IL-2和sIL-2R含量均增高56。IL-6主要來源于T或B淋巴細胞，在神經(jīng)系統(tǒng)病變時，可產(chǎn)生于MC/M?。其主要生物學功能是誘導B細胞增殖、分化而產(chǎn)生抗體。研究表明，IL-6對正常狀態(tài)的B細胞無增殖活性，但可促進病毒感染的B細胞增殖。GBS發(fā)病前多有感染史，且外周血中存在高水平的抗外周神經(jīng)髓鞘的抗體(GM1、GD1a等)7，表

4、明IL-6可能通過激發(fā)B淋巴細胞產(chǎn)生致病抗體而發(fā)揮作用。2.干擾素(IFN)： 分泌、三種，前二者稱為型IFN，具有較強的抗病毒作用。后者稱型IFN，有較強的免疫調(diào)節(jié)作用。IFN-可誘導M?表面MHC-類抗原的表達，促進M?產(chǎn)生能直接破壞髓鞘的氧自由基和其它毒性物質(zhì)，增強血管內(nèi)皮細胞，T淋巴細胞和M?上粘附分子的表達。此外，還可誘導SC表面NHC-類抗原的產(chǎn)生8，導致異常免疫應答。盡管在人類外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病中SC上MHC-類抗原已有所報道9，但是尚未在動物模型中得到驗證。SC不是專職的抗原提呈細胞，它是促進T細胞免疫還是抑制這一應答，還不十分清楚。3.腫瘤壞死因子(TNF)： 分為和兩類。前者

5、主要由活化的MC/M?產(chǎn)生，后者主要由T細胞分泌。TNF-產(chǎn)量少，只表現(xiàn)局部作用。TNF-具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)和介導炎癥的作用。它可通過多種方式有選擇地誘導對SC和周圍神經(jīng)的損害8，10，刺激M?分泌活性氧，NO、補體等多種毒性物質(zhì)； 調(diào)節(jié)MHC-類抗原的表達，損傷內(nèi)皮細胞增加血管通透性，破壞血一神經(jīng)屏障； 上調(diào)內(nèi)皮細胞和SC上ICAM-1，它可允許炎性細胞通過血-神經(jīng)屏障，啟動免疫介導的脫髓鞘疾病。因此，許多學者認為，GBS免疫反應的效應細胞-M?可能主要通過釋放TNF-而引起周圍神經(jīng)脫髓鞘損害的。二、細胞因子對軸索的損害軸索損害是外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特征之一，同時也是疾病恢復的主要障礙。因此，

6、未來研究的熱點將可能集中在浸潤的炎性細胞和SC分泌的CK對軸索的影響上。目前研究表明，SC的功能在華勒氏變性軸索損害的修復中起重要作用。因此推測它可能在免疫介導的外周圍神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中軸索損害的修復中也起重要作用。近年研究表明，我國北方GBS不同于經(jīng)典的GBS(AIDP)主要以軸索變性為主，稱為AMAN型11，12。其發(fā)病機理尚不明確。體外培養(yǎng)AIDP和AMAN患者外周血單個核細胞(PBMC)13，取其上清液注射于大鼠坐骨神經(jīng)外膜下，均可誘發(fā)較多原纖維軸索變性，表明AIDP和AMAN患者的PBMC均有損傷軸索的能力，然而AMAN患者的PBMC上清液很少引起髓鞘脫失性改變，其原因尚不清楚。由L

7、PS誘導的PBMC上清液行神經(jīng)外膜下注射，軸索變性發(fā)生率明顯增多，測定該上清液中TNF-含量AMAN組較AIDP組明顯增高，提示TNF-在周圍神經(jīng)軸索變性中具有重要作用。Said14和Redford等15用TNF-行神經(jīng)局部注射，同樣發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)TNF-增多可導致實驗動物周圍神經(jīng)軸索變性。目前關于CK對軸索的毒性作用知道的還很少。三、細胞因子對雪旺細胞、髓鞘的修復作用外周神經(jīng)有修復和再生能力。目前越來越多的研究表明，CK包括一些能引起損傷的炎性CK可能對外周圍神經(jīng)有保護和修復功能。Lisak等16研究發(fā)現(xiàn)IL-1可誘導新生大鼠SC的增生，用抗體拮抗IL-1的活性后可抑制這種增生。IL-1受體拮抗

8、劑(IL-1RA)，由M?和SC分泌，通過和IL-1受體競爭結合IL-1來抑制IL-1的活性。Lisak等還發(fā)現(xiàn)人類IL-1RA能夠抑制CK誘導的這種增生，不利于對外周神經(jīng)的修復。Guenard等7用IL-1RA拮抗IL-1活性也發(fā)現(xiàn)它可抑制大鼠坐骨神經(jīng)的再生恢復。因此，IL-1通常被認為是炎性或有害的CK，實際上可能有助于外周神經(jīng)系統(tǒng)的修復。IL-1RA一種自然的拮抗劑，至少在疾病的某一階段可能是有害的。還有一些其它的CK或生長因子通過誘導SC移行，分化和增生以促進外周神經(jīng)系統(tǒng)恢復。轉化生長因子-(TGF-)是一種廣泛存在的多功能的生長調(diào)節(jié)蛋白，由活化的T細胞和MC/M?產(chǎn)生，其主要生物學功

9、能是抑制T和B細胞的分化，增殖，減少MHC-類抗原的表達，促進細胞間基質(zhì)的合成，在創(chuàng)傷修復過程中起重要作用18。TGF-和IL-1可能作為SC的共同有絲分裂原而起作用的19。綜上所述，CK在經(jīng)典的GBS和新亞型-AMAN的發(fā)病機制中均起重要作用。炎性脫髓疾病的發(fā)生發(fā)展包括恢復程度，可能依靠不同CK間的相互作用。臨床上可以利用這些CK的不同特性，在疾病的不同階段，揚長避短，將有助于縮短病程。改善預后。 作者單位：林華(邯鄲醫(yī)專附屬醫(yī)院056001)劉瑞春(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)董梅(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)李春巖(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)參考文獻1，Gold R et al.

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