尼莫地平兩種晶型的拉曼光譜分析和溶出度實(shí)驗(yàn)_

1、尼莫地平兩種晶型的拉曼光譜分析和溶出度實(shí)驗(yàn)焦凌泰張麗楊德智楊世穎杜冠華呂揚(yáng)摘要目的建立鑒別尼莫地平不同晶型的新方法方法通過快速去溶劑法制備種晶型采用粉末射線衍射法紅外光譜法和拉曼光譜法對(duì)尼莫地平種晶型物質(zhì)進(jìn)行鑒別分析對(duì)種晶型樣品在種不同介質(zhì)中進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果晶型和晶型實(shí)驗(yàn)所得粉末射線衍射圖譜可用于尼莫地平的晶型鑒別晶型在和處有特征衍射峰而晶型沒有晶型在處存在特征衍射峰而晶型沒有根據(jù)特征衍射峰存在與否可有效區(qū)分種晶型晶型和晶型拉曼光譜圖譜在處晶型存在特征散射峰通過對(duì)晶型和晶型樣品的拉曼光譜圖分析比較根據(jù)峰位置和峰強(qiáng)度的不同可有效鑒別種晶型溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明晶型樣品溶解性優(yōu)于晶型結(jié)論在晶型研究過程

2、中通過多種原理的分析技術(shù)如粉末射線衍射法紅外光譜法拉曼光譜法等可根據(jù)晶型性質(zhì)多角度對(duì)晶型進(jìn)行鑒別分析通過溶出實(shí)驗(yàn)確定晶型溶解性優(yōu)于晶型關(guān)鍵詞尼莫地平晶型射線衍射粉末分析拉曼光譜溶出度中圖分類號(hào)文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼文章編號(hào)(尼莫地平(是臨床應(yīng)用廣泛的鈣通道阻滯劑類降壓藥已上市固體制劑包括片劑膠囊和緩收稿日期修回日期基金項(xiàng)目國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項(xiàng)目(作者簡(jiǎn)介焦凌泰(男河北人在讀博士從事藥物分析研究電話:.材料與儀器.原料尼莫地平商品名:尼立蘇新華制藥股份有限公司生產(chǎn)批號(hào):含量>.儀器/型粉末射線衍射儀(日本公司型拉曼光譜儀(法國(guó)公司型雙光束紫外分光光度計(jì)(北京普析通用

3、儀器有限責(zé)任公司型傅里葉紅外儀(英國(guó)公司型半微量分析天平(瑞士梅特勒托利多儀器公司感量:.型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(德國(guó)公司型真空干燥箱(上海一恒科技有限公司型溶出實(shí)驗(yàn)儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司.試藥甲醇乙醇正丙醇異丙醇正丁醇叔丁醇二氯甲烷四氫呋喃丙酮等均為分析純購(gòu)自北京化工廠水為娃哈哈純凈水方法與結(jié)果.粉末射線衍射分析精密稱量尼莫地平晶型和晶型各分別進(jìn)行粉末射線衍射分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖晶型和晶型粉末射線衍射圖譜可用于尼莫地平的晶型鑒別和晶型純度分析尼莫地平兩種晶型的粉末射線衍射圖譜存在明顯差異兩者拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)完全不同晶型存在個(gè)強(qiáng)衍射峰晶型存在個(gè)強(qiáng)衍射峰其中晶型在和處有特征衍射峰而晶型沒有晶型在處存在特征衍射

4、峰而晶型沒有根據(jù)特征衍射峰的存在與否可以有效區(qū)分種晶型.紅外光譜分析精密稱量尼莫地平晶型和晶型各分別進(jìn)行紅外光譜分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果見圖晶型和晶型的紅外光譜圖譜存在一定差異表現(xiàn)在晶型樣品的紅外圖譜在附近存在平緩的吸收峰而晶型樣品沒有可用于輔助鑒別種晶型.拉曼光譜分析精密稱量尼莫地平晶型和晶型各分別進(jìn)行拉曼光譜分析通過對(duì)晶型和晶型樣品的拉曼光譜圖的分析比較根據(jù)峰位置和峰強(qiáng)度不同可有效鑒別種晶型見圖 圖尼莫地平兩種晶型的粉末射線衍射圖.種晶型樣品在范圍內(nèi)主要拉曼光譜散射峰有:晶型位于處有散射峰晶型在范圍內(nèi)位于處有散射峰兩種晶型拉曼光譜圖的主要區(qū)別在于:晶型樣品在處存在特征吸收峰而晶型樣品則沒有將位于的散射

5、峰歸屬為脂肪醚基團(tuán)的變形振動(dòng)由于種晶型在單晶結(jié)構(gòu)中構(gòu)象存在差異晶型的側(cè)鏈處于直立狀態(tài)晶型的側(cè)鏈為平伏狀態(tài)導(dǎo)致晶型在產(chǎn)生特征性散射峰種晶型在部分峰強(qiáng)度上存在差異其中在處主強(qiáng)峰和處的次強(qiáng)峰的峰強(qiáng)度之比的散射峰歸屬為苯環(huán)上的硝基取代基處的散射峰歸屬為雜環(huán)上多取代的烯烴的伸縮振動(dòng)峰晶型兩個(gè)強(qiáng)峰強(qiáng)度之比為晶型的強(qiáng)峰比次強(qiáng)峰峰強(qiáng)度之比為 推測(cè)與種晶型的構(gòu)象差別有關(guān)由于兩種構(gòu)象中兩個(gè)六元環(huán)的位置未能完全重合取代基位置和烯烴的構(gòu)象存在差異導(dǎo)致振動(dòng)強(qiáng)度不同晶型樣品在處存在尖銳小峰而晶型樣品沒有小峰進(jìn)行特征性歸屬的難度較大推測(cè)由于晶型屬于單斜晶系該晶系僅有個(gè)二重軸或?qū)ΨQ面晶型屬于正交晶系該晶系有三個(gè)互相垂直的二重

6、軸因此晶型和晶型對(duì)稱性不同可能導(dǎo)致基團(tuán)和骨架的化學(xué)環(huán)境不同從而導(dǎo)致振動(dòng)強(qiáng)度產(chǎn)生變化同時(shí)由于晶型不同尤其是種晶型在構(gòu)象上明顯差異導(dǎo)致拉曼光譜圖局部存在細(xì)微差別可以作為晶型和晶型樣品指紋特征圖譜用于晶型鑒別分析 .溶出度實(shí)驗(yàn)樣品在種不同溶出介質(zhì)中進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn)分別為純化水. 鹽酸溶液值.醋酸緩沖溶液值.磷酸鹽緩沖溶液.緩沖液和.緩沖液其中為純化水鹽酸溶液醋酸緩沖溶液和磷酸鹽緩沖溶液在及分別取樣至樣品濃度基本不變.緩沖液和.緩沖液在及分別取樣至樣品濃度基本不變樣品用紫外可見分光光度計(jì)進(jìn)行全波長(zhǎng)掃描在處有最大吸收波長(zhǎng)樣品濃度在條件下測(cè)量繪制濃度時(shí)間曲線尼莫地平在種不同介質(zhì)中溶解性質(zhì)存在明顯差異在.緩沖液

7、中溶解性最好在.和.緩沖液中溶解速率和溶解度遠(yuǎn)高于其他種介質(zhì) 圖尼莫地平兩種晶型的拉曼光譜圖.在.緩沖液中晶型在約達(dá)到最大溶出度晶型在約達(dá)到最大溶出度晶型最大溶出度略高于晶型在.緩沖液中晶型在約達(dá)到最大溶出度晶型在約達(dá)到最大溶出度晶型最大溶出度略高于晶型內(nèi)晶型溶出度均高于晶型尼莫地平在. 鹽酸溶液中溶解性最差晶型溶出度為其在.緩沖液中溶出度.晶型溶出度為其在.緩沖液中溶出度.尼莫地平在純化水鹽酸溶液醋酸緩沖液和磷酸鹽緩沖液中均在約達(dá)到最大溶出度在醋酸緩沖液和磷酸鹽緩沖液中晶型最大溶出度和溶解速率均明顯高于晶型在純化水中晶型最大溶出度略低于晶型在時(shí)間段內(nèi)晶型溶解度明顯高于晶型在鹽酸溶液中尼莫地平

8、溶出度和溶解速率最低晶型在約.開始溶出晶型在內(nèi)開始溶出在時(shí)間段晶型溶出度高于晶型在內(nèi)兩種晶型溶出度曲線相交在時(shí)間段晶型溶出度高于晶型兩種晶型在鹽酸中的最大溶出度沒有明顯差別見圖體外溶出實(shí)驗(yàn)顯示晶型樣品的溶解性優(yōu)于晶型討論劍橋晶體數(shù)據(jù)中心(已報(bào)道尼莫地平存在晶型和晶型種晶型年等報(bào)道晶型的單晶結(jié)構(gòu)屬正交晶系空間群為晶胞參數(shù)分別為.Å晶胞體積.Å晶胞內(nèi)分子數(shù)年等報(bào)道晶型的單晶結(jié)構(gòu)屬單斜晶系空間群為/晶胞參數(shù).Å.晶胞體積.Å晶胞內(nèi)分子數(shù)尼莫地平分子中存在兩條側(cè)鏈苯環(huán)與分子其他結(jié)構(gòu)為垂直狀態(tài)種晶型在構(gòu)象上的主要區(qū)別為晶型的一條側(cè)鏈為平伏狀態(tài)另一條側(cè)鏈末端為直立狀

9、態(tài)而晶型的兩條側(cè)鏈均為平伏狀態(tài)袁恒杰等對(duì)晶型和晶型在光照和高濕條件下的穩(wěn)定性影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明兩種晶型在強(qiáng)光下均不穩(wěn)定穩(wěn)定性順序?yàn)榫?gt;晶型濕度對(duì)于尼莫地平的穩(wěn)定性沒有明顯影響逄秀娟等測(cè)定不同溫度下尼莫地平在水溶液中溶解度通過繪制溶解度曲線兩者交于由此推斷尼莫地平在不同溫度析出的晶型王晉等計(jì)算種晶型的吉布斯自由能推斷晶型的生物利用度高于晶型粉末射線衍射作為晶型鑒別分析的權(quán)威方法可以有效鑒別尼莫地平兩種晶型以及確定樣品中是否存在混晶成分是鑒別尼莫地平種晶型的特征分析方法紅外光譜和拉曼光譜用于研究分子基團(tuán)和骨架振動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)頻率變化相比于粉末射線衍射和差示掃描量熱法具有應(yīng)用范圍更廣更快速樣品無(wú)

10、損等優(yōu)點(diǎn)適用于微量樣品分析由于尼莫地平的種晶型在構(gòu)象和空間群存在差異分子基團(tuán)或分子骨架的振動(dòng)頻率不同在拉曼光譜圖存在明顯差異通過拉曼光譜和紅外圖譜對(duì)照從分子水平解釋不同晶型產(chǎn)生不同特征峰和峰強(qiáng)度改變的原因從而有效區(qū)分晶型和晶型樣品同種藥物的不同晶型其溶解性質(zhì)溶出速率等理化性質(zhì)存在差異影響藥物的生物利用度研究藥物溶解性質(zhì)對(duì)于藥物的質(zhì)量控制具有重要意義溶出實(shí)驗(yàn)過程由于在純化水鹽酸溶液醋酸緩沖液和磷酸鹽緩沖液中溶出度很低在實(shí)驗(yàn)過程中干擾因素較多時(shí)可能由于濾膜的濾過不完全或取樣位置發(fā)生改變等因素導(dǎo)致樣品在前 濃度測(cè)量存在誤圖尼莫地平兩種晶型在不同介質(zhì)中溶出實(shí)驗(yàn)結(jié)果差但不影響說明兩種晶型的溶出過程和趨勢(shì)

11、筆者在本研究通過快速去溶劑法獲得尼莫地平的種晶型通過粉末射線衍射技術(shù)所得圖譜與理論粉末圖譜對(duì)比確證晶型種類并通過粉末射線衍射紅外光譜和拉曼光譜從晶型的不同性質(zhì)多角度地對(duì)種晶型進(jìn)行表征為尼莫地平的種晶型的鑒別和質(zhì)量控制提供了重要的科學(xué)依據(jù)參考文獻(xiàn)李帥王偉姣李昌亮等.國(guó)產(chǎn)尼莫地平及其制劑質(zhì)量的研究進(jìn)展.中南藥學(xué)(:. 柯紹發(fā)張丹紅陳秋月.尼莫地平對(duì)腦血管性癡呆患者認(rèn)知功能的影響.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)(:. 賈震雷.尼莫地平聯(lián)合辛伐他汀治療頸動(dòng)脈粥樣斑塊例.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)(:. 楊世穎邢逞張麗等.基于粉末射線衍射技術(shù)的固體制劑晶型定性分析.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)(:.楊梁張敏鹿頤等.拉曼光譜法研究鹽酸林可霉素多晶型.藥物分析雜志(:. 邢逞孫加琳楊世穎等.國(guó)產(chǎn)尼莫地平固體制劑的晶型現(xiàn)狀研究.中國(guó)晶型藥物研發(fā)技術(shù)研討會(huì)暨中國(guó)晶體學(xué)會(huì)藥物晶體學(xué)專業(yè)委員會(huì)成立大會(huì). .(:. .(:.袁恒杰陳大為范立君等.尼莫地平多晶型化學(xué)穩(wěn)定性影響因素的考察.中國(guó)藥學(xué)雜志(:.袁恒杰陳大為劉艷麗等.尼莫地平多晶型家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究