基孔肯雅熱診斷和治療方案

1、附件 1基孔肯雅熱診斷和治療方案基孔肯雅熱( chikungunya fever )是由基孔肯雅病毒(chikungunya virus, CHIKV) 引起，經(jīng)伊蚊傳播，以發(fā)熱、皮疹及 關(guān)節(jié)疼痛為主要特征的急性傳染病。 1952 年首次在坦桑尼亞證實(shí)了 基孔肯雅熱流行， 1956 年分離到病毒。本病主要流行于非洲和東南 亞地區(qū)，近年在印度洋地區(qū)造成了大規(guī)模流行。一、病原學(xué)CHIKV屬于披膜病毒科甲病毒屬的Semliki forest(SF)抗原復(fù)合群。病毒直徑約 70nm有包膜，含有3個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白(衣殼蛋白 C、包膜蛋白 E1和E2)和4個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白(nsP1、nsP2、nsP3和 nsP4)

2、 o CHIKV的基因組為不分節(jié)段的正鏈 RNA長度約為1112 kb。 病毒基因組編碼順序?yàn)?5' N S 1 N S2 N S3 N S4 C E3 E2 E 1 -3'o通過病毒部分 E1基因的系統(tǒng)發(fā)生分析可將 CHIKV分為3個(gè) 組：第 1 組包含了全部西非的分離株，第 2 組是亞洲分離株，東、 中、南部非洲的分離株構(gòu)成了第3組。CHIKV可在Vero、C6/36、BHK-21 和 HeLa等細(xì)胞中繁殖并產(chǎn)生細(xì)胞病變。對(duì)血細(xì)胞如原代淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞等不敏感。CHIKV可感染非人靈長類、乳鼠等動(dòng)物。CHIKV對(duì)理化因素的抵抗力較弱，對(duì)酸、熱、脂溶

3、劑、去污劑、 漂白粉、酚、70%酒精和甲醛敏感。二、流行病學(xué)（一）傳染源。人和非人靈長類動(dòng)物是 CHIKV的主要宿主。急性期患者、隱性 感染者和感染病毒的非人靈長類動(dòng)物是本病的主要傳染源。1. 患者：基孔肯雅熱急性期患者是主要傳染源。人患該病時(shí)，在發(fā)病后25天內(nèi)可產(chǎn)生高滴度病毒血癥，有較強(qiáng)的傳染性。2. 隱性感染者：是 CHIKV的重要傳染源。3非人靈長類動(dòng)物：在叢林型疫源地內(nèi)，亦為本病的主要傳染 源。已證實(shí)非洲綠猴、狒狒、紅尾猴、黑猩猩、長臂猿、獼猴和蝙 蝠可自然或?qū)嶒?yàn)感染 CHIKV,并能產(chǎn)生病毒血癥。（二）傳播途徑。埃及伊蚊 （ Aedes aegypti ） 和白紋伊蚊 是本病的主要傳

4、播媒 介。主要通過感染病毒的伊蚊叮咬而傳播。實(shí)驗(yàn)室內(nèi)可能通過氣溶 膠傳播，目前尚無直接人傳人的報(bào)道。（三）人群易感性。人對(duì)CHIKV普遍易感，感染后可表現(xiàn)為顯性感染或隱性感染。（四）流行特征。1地區(qū)分布： 基孔肯雅熱主要分布于非洲、 南亞和東南亞地區(qū) 在非洲主要流行的國家為坦桑尼亞、南非、津巴布韋、扎伊爾、塞 內(nèi)加爾、安哥拉、尼日利亞、烏干達(dá)、羅得西亞、科摩羅、毛里求 斯、馬達(dá)加斯加、馬約特島、塞舌爾及法屬留尼旺島等國家和地區(qū)。 在亞洲有印度、斯里蘭卡、緬甸、越南、泰國、老撾、柬埔寨、菲 律賓和馬來西亞等。 20052007 年本病在印度洋島嶼、印度和東南 亞地區(qū)廣泛流行，導(dǎo)致數(shù)百萬人患病。2

5、人群分布：任何年齡均可感染發(fā)病，但新老疫區(qū)有差異。在 新疫區(qū)或輸入性流行區(qū)，所有年齡組均可發(fā)病；在非洲和東南亞等 長期流行地區(qū)，兒童發(fā)病較多。無性別、職業(yè)和種族差異。3季節(jié)分布：本病主要流行季節(jié)為夏、秋季，熱帶地區(qū)一年四 季均可流行。季節(jié)分布主要與媒介的活動(dòng)有關(guān)。4輸入性：凡有伊蚊存在地區(qū)，當(dāng)伊蚊達(dá)到一定密度且自然條件適合時(shí)，如有 CHIKV傳入，就可能引起流行或暴發(fā)。三、發(fā)病機(jī)制與病理改變(一) 發(fā)病機(jī)制?；卓涎艧岬陌l(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，近年來的研究有如下看 法。1. 病毒直接侵犯：人被感染 CHIKV的蚊子叮咬，約2天后即可 發(fā)病。發(fā)病后第12天是高病毒血癥期， 第34天病毒載量下降，

6、通常第5天消失。病毒通過其包膜上的 E1、E2蛋白與巨噬細(xì)胞、上 皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、室管壁膜細(xì)胞、小腦膜細(xì)胞等細(xì) 胞上的受體結(jié)合，然后通過網(wǎng)格蛋白 (calthrin) 介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)吞作 用進(jìn)入細(xì)胞，并在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡。病毒還可通過胎盤感染胎兒，導(dǎo)致流產(chǎn)或胎兒死亡。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明病毒易侵犯新生小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝、脾及 結(jié)締組織。2免疫機(jī)制：有研究發(fā)現(xiàn)，患者病后2 6 天血清中一些細(xì)胞因子濃度增高，如干擾素?誘導(dǎo)蛋白 -10(CXCL-10) 、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、單核細(xì)胞化學(xué)趨化蛋白-1 ( MCP-1)和干擾素？誘導(dǎo)的單核因子（MIG/CXCL9等，而

7、且以 CXCL-10增高為主?；颊哐逯懈蓴_ 素?、腫瘤壞死因子 ?及 Th2 細(xì)胞因子，如 IL-1? 、IL-6 、IL-10 和 IL-12的濃度保持在正常范圍。在恢復(fù)期，CXCL-10和MCP-1的濃度下降，由于CXCL-10的功能是在細(xì)胞免疫反應(yīng)中對(duì)Th1細(xì)胞起化學(xué)趨化作用，因此病情嚴(yán)重程度及進(jìn)展可能與其濃度持續(xù)在高水平相 關(guān)。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，干擾素 ?起著主要的抗病毒作用。（二）病理改變。1骨骼?。?主要感染成纖維細(xì)胞 , 在肌外膜檢測(cè)到大量的病毒， 肌束膜和肌內(nèi)膜有少量的病毒，而且肌外膜可見巨噬細(xì)胞浸潤；在 肌纖維基底層可見小單核細(xì)胞。在感染CHIKV的新生小鼠中可見嚴(yán)重的壞

8、死性肌炎，表現(xiàn)為嚴(yán)重的肌纖維壞死、淋巴細(xì)胞和單核巨噬 細(xì)胞浸潤。2 .關(guān)節(jié)：關(guān)節(jié)囊成纖維細(xì)胞可見病毒抗原。3 .皮膚：深真皮層的成纖維細(xì)胞可見病毒抗原。4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞嚴(yán)重的空 泡變性，脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、室管壁膜細(xì)胞和小腦膜細(xì)胞有大量的病 毒，但腦實(shí)質(zhì)及構(gòu)成血腦屏障的微血管上皮細(xì)胞未見明顯改變。5 .肝臟：免疫標(biāo)記及透射電鏡顯示，在病毒感染小鼠的肝竇 毛細(xì)血管上皮細(xì)胞、 巨噬細(xì)胞和 Kupffer 細(xì)胞可見病毒抗原及出芽。6 .脾臟：在紅髓中觀察到病毒抗原。四、臨床表現(xiàn)本病的潛伏期為212天，通常為37天。（一）急性期。1. 發(fā)熱： 病人常突然起病，寒戰(zhàn)、發(fā)熱，體溫

9、可達(dá)39C，伴有頭痛、惡心、嘔吐、食欲減退，淋巴結(jié)腫大。一般發(fā)熱17天即可退熱，有的病人約 3 天后再次出現(xiàn)較輕微發(fā)熱（雙峰熱），持續(xù) 3 5 天恢復(fù)正常。 有些患者可有結(jié)膜充血和輕度畏光的結(jié)膜炎表現(xiàn)。2. 皮疹： 80 的患者在發(fā)病后 2 5 天，軀干、四肢的伸展側(cè)、 手掌和足底出現(xiàn)皮疹，為斑疹、丘疹或紫癜 , 疹間皮膚多為正常 , 部分患者伴有瘙癢感。數(shù)天后消退，可伴有輕微脫屑。3. 關(guān)節(jié)疼痛： 發(fā)熱同時(shí)，多個(gè)關(guān)節(jié)和脊椎出現(xiàn)疼痛、關(guān)節(jié)腫 脹，可伴有全身性肌痛。關(guān)節(jié)痛多為游走性，隨運(yùn)動(dòng)加劇，晨間較 重。病情發(fā)展迅速，往往在數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)關(guān)節(jié)功能喪失，不能 活動(dòng)。主要累及小關(guān)節(jié)，如手、腕、踝

10、和趾關(guān)節(jié)等，也可能涉及膝 和肩等大關(guān)節(jié) , 腕關(guān)節(jié)受壓引起的劇烈疼痛是本病的特點(diǎn)。 關(guān)節(jié)積液 少見。 X 線檢查正常。4其他： 極少數(shù)患者可出現(xiàn)腦膜腦炎、肝功能損傷、心肌炎 及皮膚黏膜出血。（二）恢復(fù)期。 急性期后，絕大多數(shù)患者的關(guān)節(jié)疼痛及僵硬狀態(tài)可完全恢復(fù)。部分患者持續(xù)性關(guān)節(jié)疼痛和僵硬可達(dá)數(shù)周至數(shù)月，甚至 3 年以上。 個(gè)別患者留有關(guān)節(jié)功能受損等后遺癥。五、實(shí)驗(yàn)室檢查（一）一般檢查。1. 血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)多為正常，少數(shù)患者白細(xì)胞總數(shù) 及淋巴細(xì)胞減少、血小板輕度降低。2. 生化檢查：部分患者血清 ALT、AST肌酸激酶（CK） 升高。3. 腦脊液檢查：腦膜腦炎患者腦脊液檢查符合病毒性損傷

11、的 改變。（二）血清學(xué)檢查。1. 血清特異性IgM抗體：采用ELISA、免疫層析等方法檢測(cè)， 捕獲法檢測(cè) IgM 抗體的結(jié)果較為可靠。一般情況下，發(fā)病后第 1 天 出現(xiàn) IgM 抗體，第 5 天多數(shù)患者呈陽性。2. 血清特異性IgG抗體：采用ELISA、免疫熒光抗體測(cè)定（IFA ）、 免疫層析等方法檢測(cè)。一般情況下，發(fā)病后第 2 天出現(xiàn) IgG 抗體， 第 5 天多數(shù)患者呈陽性。（三）病原學(xué)檢查。1. 核酸檢測(cè)：采用 RT-PCR和Real-time PCR等核酸擴(kuò)增方法 檢測(cè)。一般發(fā)病后 4 天內(nèi)在多數(shù)患者的血清中可檢測(cè)到病毒核酸。2. 病毒分離： 采集發(fā)病 2 天內(nèi)患者血清標(biāo)本， 用 Ve

12、ro 、 C6/36 、 BHK-21和HeLa等敏感細(xì)胞進(jìn)行病毒分離。六、診斷及鑒別診斷（一）診斷依據(jù)。1. 流行病學(xué)資料：生活在基孔肯雅熱流行地區(qū)或 12 天內(nèi)有疫 區(qū)旅行史，發(fā)病前 12 天內(nèi)有蚊蟲叮咬史。2. 臨床表現(xiàn)：急性起病，以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，病程25天出 現(xiàn)皮疹，多個(gè)關(guān)節(jié)劇烈疼痛。3. 實(shí)驗(yàn)室檢查：（ 1 ）血清特異性 IgM 抗體陽性；（ 2）恢復(fù)期 血清特異性 IgG 抗體滴度比急性期有 4 倍以上增高； （3）從患者標(biāo) 本中檢出基孔肯雅病毒 RNA；（ 4）從患者標(biāo)本中分離到基孔肯雅病 毒。（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)。1. 疑似診斷： 具有上述流行病學(xué)史和臨床表現(xiàn)； 無流行病學(xué)史 者，

13、但具有上述典型的臨床表現(xiàn)。2. 確定診斷： 疑似診斷基礎(chǔ)上具備診斷依據(jù)中實(shí)驗(yàn)室檢查任一 項(xiàng)者。（三）鑒別診斷。1. 登革熱：基孔肯雅熱與登革熱的傳播媒介相同 , 流行區(qū)域基 本相同 , 臨床表現(xiàn)亦類似，與登革熱較難鑒別?；卓涎艧岚l(fā)熱期 較短 , 關(guān)節(jié)痛更為明顯且持續(xù)時(shí)間較長， 出血傾向較輕。 鑒別有賴于 實(shí)驗(yàn)室特異性檢測(cè)。2. O ' nyong-nyong 等甲病毒感染： O' nyong-nyong 病毒、 Mayaro 病毒等甲病毒感染引起的臨床表現(xiàn)和基孔肯雅熱相似，不易 根據(jù)臨床表現(xiàn)和一般實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行鑒別，需要通過特異性檢測(cè)進(jìn) 行鑒別診斷。由于這些病毒之間存在抗原性

14、交叉，對(duì)血清學(xué)檢測(cè)結(jié) 果需要仔細(xì)分析。核酸檢測(cè)和病毒分離是鑒別這些病毒感染的主要 方法。3. 傳染性紅斑：由細(xì)小病毒 B19 引起，首先出現(xiàn)顴部紅斑，伴口周蒼白，25天后出現(xiàn)軀干和四肢的斑丘疹。關(guān)節(jié)受損表現(xiàn)為多 關(guān)節(jié)周圍炎，較多發(fā)生在近端指趾關(guān)節(jié)、掌關(guān)節(jié)，可侵犯腕、膝和 踝關(guān)節(jié)。細(xì)小病毒 B19 特異性抗體和核酸檢測(cè)陽性。4. 其他： 本病還需與流感、麻疹、風(fēng)疹、傳染性單核細(xì)胞增多 癥、風(fēng)濕熱、細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎等疾病相鑒別。七、治療本病無特效藥物治療，主要為對(duì)癥處理。（一）一般治療。 發(fā)熱期應(yīng)臥床休息，不宜過早下地活動(dòng)，防止病情加重。采取 防蚊隔離措施。（二）對(duì)癥治療。1. 降溫： 對(duì)于高熱病人應(yīng)先采用物理降溫。 有明顯出血癥狀的 患者，要避免酒精擦浴。可使用非甾體消炎藥 （NSAIDs） ，避免使用 阿司匹林類藥物。2. 止痛：關(guān)節(jié)疼痛較為嚴(yán)重者，可使用鎮(zhèn)痛藥物。3. 腦膜腦炎的治療： 治療要點(diǎn)主要為防治腦水腫。 可使用甘露 醇、速尿等藥物降低顱壓。4 .關(guān)節(jié)疼痛或活動(dòng)