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1、細(xì)胞色素P450在腫瘤治療中的研究進(jìn)展         10-09-10 15:14:00     作者:董寧寧 王明玉    編輯:studa20【關(guān)鍵詞】  細(xì)胞色素P450;腫瘤;治療細(xì)胞色素P450(CYP450)是一組含亞鐵血紅素蛋白的超家族,因它與一氧化碳的結(jié)合物在450 nm附近有特征吸收而得名。它分布于人體內(nèi)各種組織、器官,參與許多內(nèi)源性物質(zhì)的代謝轉(zhuǎn)化以及外源性化合物的活化與降解。腫瘤的發(fā)生是一個多基因多階段發(fā)

2、展的復(fù)雜過程,不同基因代謝不同的致癌化合物,與不同種族人群不同類型腫瘤的易感性有關(guān)1。近年來對CYP450基因型和表型相關(guān)性的研究越來越受到重視,人們企圖尋找CYP450基因多態(tài)性與腫瘤易感性的關(guān)系。從臨床合理用藥方面來說,人們希望利用基因型來了解個體藥物代謝酶的活性,期望在提高藥物治療水平的同時,降低不良反應(yīng)的發(fā)生。1 CYP450基因多態(tài)性與腫瘤易感性1.1 CYP450基因多態(tài)性 目前,科學(xué)家已確定了人類57個CYP450基因和33個假基因,共分為18個家族、42個亞家族?,F(xiàn)已證實(shí)CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2

3、E1、CYP3A4、CYP3A5等基因存在多態(tài)性。另外,特定代謝酶表型在不同地區(qū)、不同種族、不同人群中分布也不同。CYP450基因多態(tài)性是藥物代謝速率存在明顯個體差異的主要原因之一2。CYP450基因的改變可以導(dǎo)致酶的活性增加或者活性減弱甚至失活。酶的失活主要發(fā)生在當(dāng)基因被刪除或由于基因突變造成的基因剪接、停止密碼子、停止轉(zhuǎn)錄啟動子和基因被有害氨基酸改變等情況下。此外,底物識別位點(diǎn)的突變可以導(dǎo)致酶的專一性的改變。CYP450家族中比較重要的多形態(tài)酶有CYP2C9、CYP2C19和CYP2D這3個亞型。1.2 CYP450參與致癌物質(zhì)的生物活化 CYP450參與許多前致癌物和前毒素的代謝活化,生

4、成親電性很強(qiáng)的中間產(chǎn)物或終產(chǎn)物,與細(xì)胞內(nèi)的大分子物質(zhì)如DNA、RNA、蛋白質(zhì)的親核基團(tuán)等相互作用,破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu),使酶失活或異常,誘發(fā)基因突變或抑制一些基因的表達(dá),造成細(xì)胞損害,誘發(fā)程序性死亡或誘發(fā)腫瘤3。CYP1A可活化許多外源性的環(huán)境前致癌物。如CYP1A1可活化苯并芘等多種多環(huán)芳烴。苯并芘是一種具有很強(qiáng)致癌性的多環(huán)芳烴類化合物,需經(jīng)CYP1A1活化后方能致癌。苯并芘首先被CYP1A1環(huán)氧化,經(jīng)環(huán)氧化物水解酶水解后形成二羥基化合物(二羥二醇),經(jīng)CYP1A1再一次環(huán)氧化形成致癌物二醇環(huán)氧化物,具有顯著的致癌和誘變作用。據(jù)報(bào)道4,90%的已知前致癌物是由CYP1A1和CYP1A2代謝活化。因此

5、,許多化學(xué)致癌研究者傾向于將化合物對CYP1A的誘導(dǎo)能力作為評價(jià)其致癌性的重要指標(biāo)。CYP3A4參與人體肺中黃曲霉素B1的生物激活;CYP2C9在致癌物前體3,4二羥醇的形成中最為活躍;CYP2C9,CYP1A1,CYP2B6共同作用形成致癌物前體11,12二氫二醇。對30多種動物的研究已確定N亞硝胺類化合物有致癌作用,CYP450使N硝基鄰位的碳原子發(fā)生羥化作用成為致癌前體,后者再轉(zhuǎn)變成具有致癌活性的碳離子。CYP450在生物對致癌物的反應(yīng)方面也非常重要,在某些情況下,致癌物不會引起生物損害,除非有特異性的CYP450存在。1.3 CYP450與腫瘤易感性 在CYP450多態(tài)性與腫瘤易感性的

6、研究中,CYP1A1和CYP2E1研究得最為廣泛。盡管他們參與了許多不同前致癌物的活化,等位基因的變異并不一定顯示功能性的變異。例如,在CYP1A1基因多態(tài)性與乳腺癌的關(guān)系的研究中,并沒有得出兩者之間的關(guān)聯(lián)5。CYP1A1基因型與食管癌的易感性也沒有相關(guān)性6。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院的研究者用Meta分析的方法總結(jié)了1989年2006年46個關(guān)于中國人CYP1A1 MsapI等基因多態(tài)性與肺癌易感性關(guān)系的研究,認(rèn)為CYP1A1變異與肺癌易感性有關(guān)7。對膀胱癌患者進(jìn)行CYP2E1 RasI基因多態(tài)性分析并沒有發(fā)現(xiàn)其與膀胱癌易感性有關(guān)8,但是CYP2E1的Dra的多態(tài)性與肺癌的易感性有關(guān),與此同時,

7、CYP2E1變異基因型在食管癌患者中占有較大比例,但與食管癌易感性無關(guān)9。CYP17基因編碼與性激素合成有關(guān)的CYP17酶,即類固醇17羥化酶和17,20羥化酶,該基因型決定血清中激素水平。CYP17A2等位點(diǎn)突變使婦女在絕經(jīng)前血清中積聚較多雌二醇和黃體酮,絕經(jīng)后乳腺癌危險(xiǎn)性增加。但是對中國婦女的一項(xiàng)大規(guī)模的研究發(fā)現(xiàn),編碼芳香化酶的CYP19A1等位基因變異與乳腺癌易感性沒有相關(guān)性10。2 CYP450在腫瘤組織中的表達(dá)2.1 肝內(nèi)CYP450 CYP450主要分布在肝臟,腫瘤細(xì)胞DNA高度不穩(wěn)定性和染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致CYP450轉(zhuǎn)錄的改變,進(jìn)而引起CYP450量的改變。腫瘤細(xì)胞中存在一種潛

8、在的耐藥機(jī)制,通過CYP450的過表達(dá)引起抗癌藥物的失活。很多研究報(bào)道了這種現(xiàn)象1114。為了研究腫瘤組織CYP450對藥物治療效果的影響,Tanaka等15用19種人類腫瘤細(xì)胞和8種普通抗癌藥物測定藥物的細(xì)胞毒作用,用cDNA微陣列分析特定基因的表達(dá)和藥效之間的關(guān)系。他們選擇了12種和藥物敏感性功能相關(guān)的基因,其中包括CYP2C8和CYP3A4,建立體外預(yù)測藥物敏感性的模型。體內(nèi)試驗(yàn)是測定5氟尿嘧啶治療與胃癌患者生存時間,無癥狀生存期和腫瘤生長情況的關(guān)系。這個實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤的表型與5氟尿嘧啶的治療效果有關(guān)。Miyoshi等16研究發(fā)現(xiàn),乳腺癌組織中低表達(dá)CYP3A4會得到被CYP3A4代謝失活

9、的多西他賽的好的治療效果。Dhaini等17研究發(fā)現(xiàn),骨肉瘤組織中高表達(dá)CYP3A暗示轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良。CYP3A參與常用抗骨肉瘤化療藥物的氧化代謝,如依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、阿霉素、環(huán)磷酰胺等,其在腫瘤組織中的高表達(dá)預(yù)示著不良的藥物治療效果,增加轉(zhuǎn)移的可能性。因此,如果腫瘤細(xì)胞表達(dá)參與藥物代謝的CYP450酶可能會影響藥物治療的效果。2.2 肝外CYP450 CYP450除了在肝臟中表達(dá)外,在小腸、腎臟、肺、胎盤、腦等組織中也有表達(dá)。肝外CYP450主要參與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的代謝,不參與外源性物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化。腫瘤組織中也發(fā)現(xiàn)他們高表達(dá),這包括CYP1B1、CYP2J2、CYP2W1和CYP4Z1。CY

10、P2J2代謝花生四烯酸,在血管形成和抗凋亡中發(fā)揮作用18。在許多類型腫瘤中,例如食管鱗狀細(xì)胞癌、食管腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌等,CYP2J2在腫瘤組織中的表達(dá)比臨近正常組織的表達(dá)要高。CYP2W1只在胚胎形成的時候表達(dá),而結(jié)腸癌或腎上腺癌患者CYP2W1的表達(dá)會增加19。CYP4Z1受糖皮質(zhì)激素和孕酮受體的調(diào)節(jié),在乳腺癌組織和乳腺腺體中均高表達(dá)20,21。CYP3A5只在正常前列腺組織中高表達(dá),在前列腺癌組織中不表達(dá)22。3 CYP450與腫瘤的治療3.1 CYP450與抗癌藥物代謝 CYP450酶系包含50多種代謝細(xì)胞內(nèi)外結(jié)構(gòu)不相關(guān)化學(xué)物質(zhì)的成員。他

11、們在許多藥物的代謝活化和/或代謝失活中發(fā)揮重要作用。CYP450降解的前藥包括各種醌類、硝基咪唑類、雜環(huán)的氮氧化物和各種DNA烷化劑。含醌分子的前藥包括阿霉素、絲裂霉素C、四硝基苯醌等。因CYP450的作用而活性加強(qiáng)的藥物有抗乳腺癌藥物三苯氧胺、足葉乙甙、替尼泊苷等。CYP2D6將三苯氧胺轉(zhuǎn)化成4羥基三苯氧胺,后者對抗雌激素的能力是前者的50多倍。抗癌藥物足葉乙甙、替尼泊苷的O去甲基作用主要由CYP3A4催化。不被CYP450作用活化且可能滅活的藥物有紫杉醇,伊立替康等。85%的紫杉醇是通過CYP2C8轉(zhuǎn)化成6OH紫杉醇而代謝失活,15%的紫杉醇通過CYP3A4轉(zhuǎn)化為3pOH紫杉醇而代謝失活。

12、伊立替康由CYP3A4代謝失活。常用抗癌藥物及其參與代謝的CYP450亞型見表1。3.2 CYP450與腫瘤疫苗 大多數(shù)抗腫瘤藥物除了對腫瘤細(xì)胞有特異性殺傷,對正常細(xì)胞也有損傷,腫瘤一個重要的研究方向是發(fā)展針對腫瘤細(xì)胞特異性強(qiáng)的藥物?;谀[瘤組織和正常組織CYP450表達(dá)的差異,腫瘤組織內(nèi)高水平的CYP450可以提高依賴CYP450代謝的藥物的選擇性和敏感性,為抗癌藥物選擇性作用提供依據(jù),使藥物作用局限于腫瘤組織。根據(jù)這一點(diǎn)應(yīng)用前景最好的是CYP1B1,因?yàn)楸M管CYP1A,CYP2C和CYP3A在一些腫瘤組織中高表達(dá),他們在正常組織中尤其是肝臟也有很高的表達(dá)。CYP1B1的mRNA和蛋白在惡性

13、腫瘤和轉(zhuǎn)移性疾病中差別很大,但是CYP1B1蛋白在正常組織中幾乎檢測不到。根據(jù)這一點(diǎn)設(shè)計(jì)的CYP1B1疫苗(Zyc300)已經(jīng)進(jìn)入、期臨床實(shí)驗(yàn),通過T細(xì)胞介導(dǎo)殺傷腫瘤細(xì)胞23。表1 常用抗癌藥物及其參與代謝的CYP450亞型抗癌藥物參與代謝的CYP450亞型環(huán)磷酰胺2A6,2B6,2C8,2C9,2C19,3A4異環(huán)磷酰胺2A6,2B6,2C8,2C9,2C19,3A4阿霉素3A替尼泊苷2C19,3A4,3A5長春新堿3A長春地辛3A紫杉醇2C8,3A4多西紫杉醇3A4,3A5他莫西芬2D6,3A4伊立替康3A4足葉乙甙3A43.3 CYP450與腫瘤的基因治療 腫瘤的基因治療是依據(jù)腫瘤組織與

14、正常組織CYP450表達(dá)的差異,外源性的CYP450和被CYP450活化的前體藥物通過特定途徑運(yùn)送至腫瘤組織?;蛞龑?dǎo)酶前體藥物治療目的是取得最佳的治療效果和最小的毒副作用。處于試驗(yàn)階段的CYP450基因引導(dǎo)酶前體藥物治療系統(tǒng)有胞嘧啶脫氨酶與5氟尿嘧啶,CYP2B1與環(huán)磷酰胺,羧酸酯酶與伊立替康。Nawa等24研究表明,紫杉醇的前體藥物2碳酸乙酯紫杉醇被羧酸酯酶活化成紫杉醇,在耐紫杉醇的卵巢癌細(xì)胞珠中仍可發(fā)揮抗腫瘤作用。在體外實(shí)驗(yàn)中,CYP450使很多細(xì)胞系對環(huán)磷酰胺更為敏感。體外試驗(yàn)和動物模型證實(shí)了25,26聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺和另一種減弱肝CYP450還原酶表達(dá)進(jìn)而減弱肝組織內(nèi)環(huán)磷酰胺活化的藥

15、物,取得更好的臨床治療效果。人腫瘤細(xì)胞具有很低的生物活化內(nèi)源性物質(zhì)及許多抗癌前藥的能力。將CYP2B1導(dǎo)入乳腺癌MCF7細(xì)胞系,可以增強(qiáng)環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺的細(xì)胞毒性。Joundaidi等27已用重組體反轉(zhuǎn)錄病毒向膠質(zhì)肉瘤細(xì)胞中運(yùn)送了6個不同的可以代謝環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺的人CYP450基因(CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP3A4)。轉(zhuǎn)染CYP2C18Met(CYP2C18的Met385等位基因)的細(xì)胞盡管CYP450蛋白的表達(dá)水平很低(僅為2B6表達(dá)水平的1/60),也表現(xiàn)了較強(qiáng)的對環(huán)磷酰胺的化學(xué)敏感性。腫瘤內(nèi)表達(dá)的CYP450使癌細(xì)胞產(chǎn)生對環(huán)磷酰胺的敏感性,其中CYP2B6最為顯著。對異環(huán)磷酰胺的細(xì)胞毒性,最強(qiáng)為轉(zhuǎn)染CYP3A4的細(xì)胞,其次為CYP2B6及CYP2C18Met。3.4 CYP450與激素依賴性腫瘤 很長時間以來人們忽視了CYP450在抗腫瘤藥物中的作用,認(rèn)為它僅僅參與抗腫瘤藥物的I相代謝過程。第一個成功靶向CYP450酶系的抗腫瘤藥物是治療乳腺癌的芳香化酶抑制劑,靶點(diǎn)是CYP19。絕經(jīng)后雌激素依賴性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療藥物是他莫西芬,通過抑制雌激素與雌激素受體結(jié)合而抑制細(xì)胞

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