血管能抑素及中藥抗腫瘤血管生成研究進(jìn)展6600字

1、血管能抑素及中藥抗腫瘤血管生成研究進(jìn)展6600字         【關(guān)鍵詞】 腫瘤;中藥;血管能抑素;生物學(xué)效應(yīng);綜述 血管生成與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。抗腫瘤血管生成主要針對(duì)已經(jīng)啟動(dòng)的新生血管,以腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn),具有特異性高、不易產(chǎn)生抗藥性等優(yōu)點(diǎn)。迄今已發(fā)現(xiàn)了多種內(nèi)源性血管生成抑制因子,其中一些已進(jìn)入了臨         【關(guān)鍵詞】 腫瘤;中藥;血管能抑素;生物學(xué)效應(yīng);綜述 血管生成與腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)?？?/p>

2、腫瘤血管生成主要針對(duì)已經(jīng)啟動(dòng)的新生血管,以腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn),具有特異性高、不易產(chǎn)生抗藥性等優(yōu)點(diǎn)。迄今已發(fā)現(xiàn)了多種內(nèi)源性血管生成抑制因子,其中一些已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。血管能抑素是繼血管生成抑制素、內(nèi)皮抑素之后新發(fā)現(xiàn)的一種來源于型膠原2鏈非膠原(NC1)區(qū)新的血管生成和腫瘤生長(zhǎng)抑制因子,具有較強(qiáng)的抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤的作用1。中藥在腫瘤防治領(lǐng)域中有其獨(dú)特的功效,從中尋找新型抗腫瘤血管生成藥物已成為抗腫瘤血管生成研究的另一突破口。利用血管能抑素聯(lián)合傳統(tǒng)中藥發(fā)揮協(xié)同作用,在未來腫瘤的治療中有著廣闊的應(yīng)用前景。筆者現(xiàn)就兩者生物學(xué)效應(yīng)、作用機(jī)制以及在腫瘤治療中的應(yīng)

3、用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。 1 血管能抑素對(duì)腫瘤血管生成的影響 Kamphaus等1發(fā)現(xiàn),血管能抑素可呈劑量依賴性抑制體外培養(yǎng)的牛肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增生,并能特異性誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。He等2研究顯示,大腸桿菌中表達(dá)血管能抑素的N末端基因片斷在雞胚絨毛尿膜囊實(shí)驗(yàn)中能抑制雞胚新生血管生成。血管能抑素作用機(jī)理十分復(fù)雜,涉及以下幾個(gè)方面：通過抑制蛋白激酶B(Akt)和粘著斑激酶(FAK)的磷酸化,抑制納巴霉素哺乳動(dòng)物靶子(mTOR)及其下游的靶位4E2BP1和p70s6k,來抑制FAK/磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt信號(hào)通路,誘導(dǎo)procaspase-9的激活,下調(diào)胞內(nèi)抗凋亡蛋白的水平3

4、。作用于內(nèi)皮細(xì)胞,抑制PI3K/Akt信號(hào),介導(dǎo)FasL的表達(dá),從而激活FasL/Fas信號(hào)通路,通過活化caspase-8誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,降低胞內(nèi)抗凋亡蛋白水平3。分別與內(nèi)皮細(xì)胞表面的v3和v5整合素結(jié)合,引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡4。 迄今,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用血管能抑素通過抑制血管生成、阻斷腫瘤生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)可抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移5-6。鑒于血管能抑素等血管生成抑制因子“誘導(dǎo)休眠”的治療腫瘤方式,將其與傳統(tǒng)化療、放療等聯(lián)合應(yīng)用,發(fā)揮協(xié)同作用,是抗血管生成治療未來的主要發(fā)展趨向。何氏等7在鼠的異體移植腫瘤模型上,觀察到血管能抑素聯(lián)合5-氟脲嘧啶組對(duì)胰腺癌抑制作用強(qiáng)于各單用組,抑瘤率83.

5、2%,聯(lián)合組胰腺癌微血管密度(MVD)最低。Magnon等8將血管能抑素與傳統(tǒng)放療聯(lián)合,通過克服缺氧導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子的激活促進(jìn)腫瘤新生血管生成途徑,改變了缺氧誘導(dǎo)腫瘤對(duì)放療的抵抗,使其轉(zhuǎn)變?yōu)槿毖跽T導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性,取得更好的治療效果。 2 中藥對(duì)腫瘤血管生成的影響 中醫(yī)認(rèn)為,腫瘤病機(jī)以“毒、瘀、積”為主,“毒”既包含了各種致癌因素,也包含了癌本身;“瘀”為氣血不暢所致;“積”為有形之腫瘤或癌。所以,中醫(yī)治療腫瘤以解毒散結(jié)祛瘀為主?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,腫瘤患者血液流變學(xué)變化特征呈高粘滯狀態(tài),即“濃、粘、凝、聚”的改變。近年來,從天然植物或中藥中尋找新型抗腫瘤血管生成藥物

6、,是腫瘤研究的熱點(diǎn)和突破口。一些中草藥提取物及復(fù)方制劑顯示出較強(qiáng)的腫瘤新生血管抑制作用。 2.1 有效成分 2.1.1 人參皂苷Rg3 人參皂苷Rg3是我國(guó)研制的一類抗癌新藥參一膠囊的有效成分,存在于人參中的四環(huán)三萜皂苷,可通過抑制腫瘤新生血管的形成來抑制多種腫瘤生長(zhǎng)。有文獻(xiàn)報(bào)道,人參皂苷Rg3可通過降低腫瘤組織的MVD和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá),來實(shí)現(xiàn)對(duì)人乳腺癌移植瘤生成抑制9。陳氏等10則通過研究人參皂苷Rg3對(duì)人肺腺癌A549細(xì)胞內(nèi)源性分泌VEGF的影響,發(fā)現(xiàn)其可使A549細(xì)胞凋亡,并通過抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性分泌的VEGF來抑制腫瘤血管生成。 2.1.2 姜黃素類化合物 姜黃素是

7、從姜黃屬植物姜黃、郁金、莪術(shù)等的根或莖中提取的一種有效成分,具有明確的腫瘤防治作用11。實(shí)驗(yàn)表明,姜黃素可通過抑制VEGF的表達(dá)、降低MMP-9的活性、促進(jìn)血管生成抑制因子TSP的表達(dá)等多種途徑抑制腫瘤血管生成,有望成為一種新的血管生成抑制劑應(yīng)用于臨床12-13。孫氏等14報(bào)道,姜黃素可通過抑制肝癌細(xì)胞BEL-7402中的VEGF蛋白和mRAN的表達(dá),來抗肝癌血管形成、抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。 2.1.3 黃酮類化合物 黃酮類化合物廣泛存在于自然植物中,有多種生物學(xué)活性。如槲皮素及其衍生物是植物界分布最廣泛的黃酮類化合物,能通過下調(diào)VEGF表達(dá)抑制實(shí)驗(yàn)性乳腺癌的血管生成15;染料木黃酮具有抗

8、癌和防癌作用,對(duì)多種血管生長(zhǎng)因子(如VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子等)有明顯的抑制作用16;半枝蓮所含的半枝蓮素是目前臨床治療腫瘤中應(yīng)用十分廣泛的一種黃酮類化合物,李氏等17報(bào)道,半枝蓮聯(lián)合應(yīng)用反應(yīng)?？赏ㄟ^降低腫瘤組織的MVD的表達(dá),來抑制小鼠肝癌H22移植瘤的生長(zhǎng)。 2.1.4 酚類化合物 茶多酚是茶葉(特別是綠茶)中的主要成分,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,茶多酚聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素對(duì)人肺腺癌A549有抑制作用18,其作用機(jī)制可能是抑制腫瘤微血管的生成。白藜蘆醇是從毛葉藜蘆中分離出來的一種多酚化合物,具有抗腫瘤、抗炎、抗菌等生物學(xué)作用。研究顯示,白藜蘆醇通過下調(diào)VEGF表達(dá)、抑制腫瘤內(nèi)

9、微血管生成和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡抑制小鼠Lewis肺癌的生長(zhǎng)19。 2.1.5 去甲斑蝥素 去甲斑蝥素(NCTD)是斑蝥素的衍生物。范氏等20在探討NCTD對(duì)膽囊癌腫瘤血管生成的抑制作用實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)NCTD有效抑制和破壞膽囊癌腫瘤血管生成,其機(jī)制可能與NCTD誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,下調(diào)VEGF、血管生成素-2和上調(diào)血管抑制因子凝血酶敏感蛋白、MMP-2組織抑制因子表達(dá)有關(guān)。 2.1.6 其他 近年來,一些具有開發(fā)前景的新型天然抗癌藥在抑制腫瘤血管生成方面顯示出了良好的治療效果。如康萊特注射液系從中藥薏苡仁中提取的抗癌活性物質(zhì),可抑制Lewis肺癌小鼠VEGF-C蛋白及mRNA的陽(yáng)性表達(dá),減少腫瘤血

10、管形成21。      2.2 復(fù)方中藥 2.2.1 參麥注射液 該藥由紅參和麥冬組成,有益氣固脫、養(yǎng)陰生津之效。研究表明,參麥注射液可通過減少胃癌中核增殖抗原(PCNA)和bFGF基因的表達(dá),抑制腫瘤組織中的MVD,進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)22。錢氏等23         2.2 復(fù)方中藥2.2.1 參麥注射液 該藥由紅參和麥冬組成,有益氣固脫、養(yǎng)陰生津之效。研究表明,參麥注射液可通過減少胃癌中核增殖抗原(PCNA)和bFGF基因的表達(dá),抑制腫瘤組織中的MVD,進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)

11、22。錢氏等23研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)小劑量參麥注射液(40 L/mL)與化療藥物羥基喜樹堿聯(lián)用時(shí),具有體外抑制血管增殖和遷移體內(nèi)抑制血管生成的協(xié)同作用。 2.2.2 肺巖寧 該藥由黃芪、白術(shù)等組成,具有益氣養(yǎng)精、解毒抗癌功效。研究顯示,肺巖寧可通過減少VEGF分泌,抑制血管生成,而抑制肺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移24。 2.2.3 肺一丸 本方重用解毒祛瘀之姜黃、蜂房,配合白花蛇舌草、大黃和兒茶等組成,具有解毒祛瘀、消積抗癌之功效。田氏等25在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),該藥通過調(diào)控荷瘤小鼠腫瘤VEGF的表達(dá),抑制腫瘤血管的生成,起到抑制腫瘤生長(zhǎng)和抗轉(zhuǎn)移作用。 3 討論 近年來,應(yīng)用血管能抑素治療腫瘤在實(shí)驗(yàn)中取得良好效果,由于

12、中藥制劑的作用機(jī)制和靶點(diǎn)與血管能抑素有相同之處,兩者聯(lián)合可能會(huì)產(chǎn)生一定的協(xié)同作用,達(dá)到1+1>2的療效。因此,從血管生成角度來探討血管能抑素及中藥抗腫瘤、抗轉(zhuǎn)移作用,研究新型血管生成抑制因子,開發(fā)新型抑癌中藥,可在防治腫瘤方面開辟新的思路和途徑。 但目前仍有許多問題亟待解決：血管能抑素及中藥制劑在抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)的精確作用機(jī)制需進(jìn)一步研究;中藥對(duì)腫瘤新生血管的影響主要局限于對(duì)具有抗癌活性的中藥提取物的研究,對(duì)藥物配伍及復(fù)方研究不多;對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物腫瘤模型的療效與自發(fā)性人類腫瘤是否能達(dá)到一致尚需進(jìn)一步研究;抗血管生成治療腫瘤目前未能達(dá)到人們預(yù)期的結(jié)果,可能與腫瘤除存在經(jīng)典內(nèi)皮細(xì)胞依賴性

13、血管生成途徑以外,還能通過血管生成擬態(tài)及馬賽克血管生成來獲得血液供應(yīng)有一定關(guān)系?？傊?今后對(duì)血管能抑素與中藥聯(lián)合運(yùn)用的主要研究趨向應(yīng)集中在進(jìn)一步深入了解其作用機(jī)制,設(shè)計(jì)更加合理的聯(lián)合治療方案,為未來腫瘤的治療提供更為廣闊的應(yīng)用前景。 【參考文獻(xiàn)】1 Kamphaus GD, Colorado PC, Panka DJ, et al. Canstatin, a novel matrix-derived inhibitor of angiogenesis and tumor growthJ. J Biol Chem,2000,275(2)：1209-1215.2 He GA, Luo JX, Zh

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