基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1及其受體 CXCR4與乳腺癌的關(guān)系

1、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1及其受體 CXCR4與乳腺癌的關(guān)系    【關(guān)鍵詞】  乳腺癌 基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（SDF1） CXCR4    乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤之一。在世界范圍內(nèi)乳腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，歐美國家每10個(gè)婦女約有1人發(fā)生乳腺癌。乳腺癌患者的預(yù)后與腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移己成為制約患者長期生存和改善預(yù)后的主要障礙1。近年來研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromal cellderived factor1，SDF1)及其受體CXCR4構(gòu)成的信號通路與乳腺癌細(xì)胞的定向播散和器官

2、特異性轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本文就SDF1及其受體CXCR4的結(jié)構(gòu)、功能以及與乳腺癌的關(guān)系作一論述。    1  SDF1及CXCR4的結(jié)構(gòu)    1.1  SDF1  1994年Nagasawa等2首先在P6系小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子中發(fā)現(xiàn)一種因子具有信號序列的功能，最初將其稱為前B細(xì)胞增長刺激因子（preB cell stimulatory factor，PBSF），隨后發(fā)現(xiàn)它屬編碼為89個(gè)氨基酸的多肽，根據(jù)其氨基酸序列將其歸類于趨化因子CXC亞家族，命名為CXCL12。由于該因子來源于基質(zhì)細(xì)胞，所以又

3、稱基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1（SDF1）。Crump等3利用核磁共振譜分析，提出SDF1的結(jié)構(gòu)模型是以單體形式存在，分為SDF1和SDF1兩個(gè)亞型，與其他CC或CXC類趨化因子在結(jié)構(gòu)上只是在C端和N端的氨基酸殘基有所不同。上述89個(gè)氨基酸多肽為SDF1，而SDF1有93個(gè)氨基酸殘基，即在羧基端比SDF1多4個(gè)氨基酸殘基，它們是由同一基因編碼的兩種不同的拼接變異體，二者在表達(dá)及功能上無區(qū)別。SDF1在種屬間具有高度的同源性，人與小鼠的SDF1的氨基酸序列有99%相同。但是研究表明，與其他趨化因子基因位于4號、17號染色體不同，SDF1基因位于10號染色體長臂。    1.2

4、  CXCR4  CXCR4是目前已知SDF1唯一的受體，最初是用IL8R基因探針從人血單核細(xì)胞基因庫中分離提純出的一個(gè)新的cDNA，編碼為352個(gè)氨基酸。它是一個(gè)具有7個(gè)跨膜G蛋白偶聯(lián)的受體，被稱為白細(xì)胞表達(dá)的7次跨膜受體(Leukocyteexpressed seventransmembrance domain receptor  LESTR)，與IL8R有32同源性。后來在HIV1感染的CD4+T細(xì)胞中分離出一種有HIV1輔助受體的cDNA質(zhì)粒，其序列分析與LESTR相同，因?yàn)樗荋IV1的融合共同因子，又稱之為融合素(Fusin)。此外，因其配體SDF1為

5、CXC家族成員，故按CXC受體編號命名為CXCR4。    2  SDF1/CXCR4的生理功能    2.1  維持胚胎發(fā)育  通過基因轉(zhuǎn)染的方法將小鼠SDF1基因的2個(gè)等位基因敲除，SDF1/小鼠有半數(shù)胎死腹中，即使出生也均在一小時(shí)內(nèi)死亡，表現(xiàn)為造血障礙、血管形成異常、心臟室間隔缺損、小腦神經(jīng)元分布異常等缺陷。另外，CXCR4/小鼠表現(xiàn)出與SDF1/小鼠類似的結(jié)果。以上實(shí)驗(yàn)表明SDF1/CXCR4在胚胎發(fā)育過程中具有非常重要的作用。    2.2  介導(dǎo)免疫及炎

6、癥反應(yīng)  SDF1是T 細(xì)胞、前B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的潛在趨化因子，也是早期階段B細(xì)胞、T細(xì)胞的分化、成熟和生長因子。它能誘導(dǎo)T細(xì)胞移動(dòng)并粘附于內(nèi)皮細(xì)胞，繼而介導(dǎo)其通過內(nèi)皮細(xì)胞而發(fā)揮免疫作用4。SDF1是CD4+T細(xì)胞活化的共刺激因子，研究發(fā)現(xiàn)，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病變的滑膜中有CD4+T細(xì)胞的積聚現(xiàn)象，提示SDF1在免疫和局部炎癥過程中是一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因子。    2.3  調(diào)控造血  SDF1在造血干/祖細(xì)胞的遷移和歸巢中發(fā)揮重要的趨化作用。它是第一個(gè)被報(bào)道的人類CD34+造血祖細(xì)胞的趨化因子，不僅介導(dǎo)早期的CD34+及C

7、D38等造血祖細(xì)胞遷移，而且能誘導(dǎo)CD34+的淋巴細(xì)胞系/髓系祖細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞遷移和植入。此外，SDF1還表現(xiàn)為可以單獨(dú)或協(xié)同SCF、TPO等細(xì)胞因子加強(qiáng)和維持造血干細(xì)胞的生存。    2.4  誘導(dǎo)血管生成  SDF1/CXCR4生物學(xué)軸在內(nèi)皮細(xì)胞形成血管的過程中起重要的作用。Kanda等5研究發(fā)現(xiàn)，SDF1能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的聚集并促進(jìn)細(xì)胞間胞壁的消失形成腔道。SDF1在磷酸肌醇3(PI3)激酶和Gi蛋白參與下誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞血管形成。而Hitchon等6 則發(fā)現(xiàn)SDF1/CXCR4生物學(xué)軸通過促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的分泌誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞

8、增殖和血管新生。    2.5  HIV感染  HIV1感染首先以CCR5為輔助受體感染單核細(xì)胞，之后則以CXCR4作為共受體和融合素感染CD4+T細(xì)胞，表現(xiàn)出獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。另有研究顯示，SDF1可以通過競爭性抑制HIV1的gb120與CXCR4的結(jié)合以及下調(diào)CD4+T細(xì)胞表達(dá)CXCR4發(fā)揮抗HIV1感染的作用。     2.6  腫瘤轉(zhuǎn)移  Kang等1發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞在具備SDF1/CXCR4信號通路時(shí)，腫瘤細(xì)胞的生長、浸潤性能明顯增強(qiáng)。Muller等7研究亦表明

9、，通過SDF1/CXCR4之間的相互作用可以介導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞肌動(dòng)蛋白多聚化和偽足形成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的移位和浸潤。而在橫紋肌肉瘤細(xì)胞系中也可以觀察到SDF1/CXCR4信號通路在瘤細(xì)胞的定位、粘附及通過內(nèi)皮細(xì)胞基底膜和提高金屬蛋白酶水平等過程中發(fā)揮作用8。在小鼠的體內(nèi)試驗(yàn)中，通過應(yīng)用T140阻斷SDF1/CXCR4相互作用，可以明顯抑制乳腺癌的淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移9。以上結(jié)果提示SDF1/CXCR4信號通路在腫瘤的轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。    3  SDF1/CXCR4與乳腺癌的關(guān)系    3.1  SDF1/CXCR4在乳

10、腺腫瘤中的表達(dá)    SDF1/CXCR4與乳腺癌的關(guān)系十分密切，通過多種機(jī)制影響乳腺癌細(xì)胞的生物學(xué)特性，增加其浸潤和轉(zhuǎn)移能力。2001年，Muller等7報(bào)道不僅人乳腺癌細(xì)胞系高表達(dá)趨化因子受體CXCR4，而且乳腺癌原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶也高表達(dá)CXCR4，但在乳腺癌最常見的轉(zhuǎn)移部位如淋巴結(jié)、肺、肝臟和骨髓中則高水平地表達(dá)其配體SDF1。最近研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌細(xì)胞系除均表達(dá)CXCR4外，某些細(xì)胞系如MDAMB435S、MDAMB436、MCF7等亦表達(dá)SDF110。Kang等11報(bào)道正常乳腺組織內(nèi)亦可見SDF1的表達(dá)，與乳腺癌組織相比，二者的SDF1表達(dá)水平無顯著差異。但

11、在乳腺癌組織中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的SDF1的表達(dá)水平明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者。Bernd 等12 通過對乳腺導(dǎo)管原位癌以及非典型導(dǎo)管上皮增生進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CXCR4在此二類組織中均呈現(xiàn)出高水平表達(dá)。以上提示SDF1和CXCR4的高水平表達(dá)對促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移起著重要作用。    3.2  SDF1/CXCR4對乳腺癌生物學(xué)特性的影響    在乳腺癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移過程中，有多種信號通路參與。研究表明SDF1/CXCR4生物軸在其中起重要作用，是乳腺癌細(xì)胞擴(kuò)散和器官特異性轉(zhuǎn)移的重要因素。當(dāng)SDF1與CXCR4特異性結(jié)合后，形

12、成了一個(gè)空間時(shí)間信號，決定趨化何種細(xì)胞亞群移動(dòng)以及移動(dòng)到何處，從而顯示出多種生物效應(yīng)，包括刺激腫瘤生長轉(zhuǎn)移、新生血管生成、抑制機(jī)體對腫瘤的免疫效應(yīng)等，最終形成轉(zhuǎn)移性乳腺腫瘤。另外，腫瘤來源的趨化性細(xì)胞因子可能有抑制抗腫瘤免疫效應(yīng)并作為自分泌因子促使腫瘤生長的作用13。    據(jù)研究報(bào)道，來自正常肺臟、肝臟的蛋白提取物因富含SDF1對乳腺癌細(xì)胞有明顯的趨化作用，而轉(zhuǎn)錄因子NFB和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）因可上調(diào)CXCR4水平而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移14。Orimo等15報(bào)道來自浸潤性乳腺癌組織的成纖維細(xì)胞可通過促進(jìn)SDF1的分泌加快腫瘤的生長及血管生成。    目前，有關(guān)SDF1和CXCR4之間的相互作用在腫瘤細(xì)胞器官特異性轉(zhuǎn)移中的作用雖已在多種腫瘤實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，但其具體影響乳腺癌轉(zhuǎn)移過程中的哪個(gè)或哪些級聯(lián)反應(yīng)還不十分清楚。研究表明，乳腺癌轉(zhuǎn)移和炎癥細(xì)胞的浸潤有著某些相似的方面,如均涉及到細(xì)胞滾動(dòng)、黏附和跨內(nèi)皮遷移等。目前認(rèn)為乳腺癌