實驗流行病學課件

1、第六章第六章 James Lind:12James Lind:12名得了壞血病的水手平均分成名得了壞血病的水手平均分成6 6組組, ,其中一組每其中一組每天吃兩個橙子一個檸檬，其他組分別服用蘋果汁、稀硫酸、醋天吃兩個橙子一個檸檬，其他組分別服用蘋果汁、稀硫酸、醋、海水、大麥水。、海水、大麥水。 實驗流行病學是實驗流行病學是2020世紀發(fā)展起來的世紀發(fā)展起來的: :早期在實驗室用動物模擬早期在實驗室用動物模擬傳染病流行規(guī)律。傳染病流行規(guī)律。 Bradford HillBradford Hill 19381938年美國耶魯大學年美國耶魯大學PAULPAUL教授第一次提出了臨床流行病學教授第一次提出

2、了臨床流行病學 Bradford HillBradford Hill在在19511951年發(fā)表了題為年發(fā)表了題為“The clinical trialThe clinical trial”的的論文，較系統(tǒng)地論述了臨床試驗的設計和分析，論文，較系統(tǒng)地論述了臨床試驗的設計和分析，19621962年，他又年，他又出版了第一部有關臨床試驗的著作出版了第一部有關臨床試驗的著作statistical methods in statistical methods in clinical and preventive medicineclinical and preventive medicine。實驗流行病

3、學（實驗流行病學（experimental epid-emiology）亦稱流行病學實驗）亦稱流行病學實驗（epidemiological experiment），是通過比），是通過比較給予干預措施后的試驗組人群與對照組人較給予干預措施后的試驗組人群與對照組人群的結局，判斷干預措施效果的一種前瞻性群的結局，判斷干預措施效果的一種前瞻性研究方法，所以又稱干預研究。實驗流行病研究方法，所以又稱干預研究。實驗流行病學常用的研究方法包括臨床試驗、現場試驗學常用的研究方法包括臨床試驗、現場試驗和社區(qū)試驗。和社區(qū)試驗。 實驗流行病學（實驗流行病學（experimental epid-emiology）亦稱

4、流行病學實驗）亦稱流行病學實驗（epidemiological experiment），是通過比），是通過比較給予干預措施后的試驗組人群與對照組人較給予干預措施后的試驗組人群與對照組人群的結局，判斷干預措施效果的一種前瞻性群的結局，判斷干預措施效果的一種前瞻性研究方法，所以又稱干預研究。實驗流行病研究方法，所以又稱干預研究。實驗流行病學常用的研究方法包括臨床試驗、現場試驗學常用的研究方法包括臨床試驗、現場試驗和社區(qū)試驗。和社區(qū)試驗。 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述一、定義一、定義 實驗流行病學是指研究者根據研究目實驗流行病學是指研究者根據研究目的，按照預先確定的研究方案將研究對象的，按照預先確定的研究

5、方案將研究對象隨機分配到試驗組和對照組，對試驗組人隨機分配到試驗組和對照組，對試驗組人為地施加或減少某種因素，然后追蹤觀察為地施加或減少某種因素，然后追蹤觀察該因素的作用結果，比較和分析兩組或多該因素的作用結果，比較和分析兩組或多組人群的結局，從而判斷處理因素的效果。組人群的結局，從而判斷處理因素的效果。 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述一、定義一、定義 為了確保研究結果的真實性和可靠性，研究者必須為了確保研究結果的真實性和可靠性，研究者必須預先做好試驗設計，保證研究過程和研究結果的科預先做好試驗設計，保證研究過程和研究結果的科學性。學性。 在醫(yī)學研究中，可根據研究對象的屬性把實驗性研在醫(yī)學研究中，可根

6、據研究對象的屬性把實驗性研究分為基礎性實驗、動物實驗和人群實驗。一般人究分為基礎性實驗、動物實驗和人群實驗。一般人群實驗稱為流行病學實驗。群實驗稱為流行病學實驗。 結局結局-結結局局-結局結局+結局結局+目標目標人群人群隨機分組隨機分組隨訪觀察二、基本特點二、基本特點屬于屬于前瞻前瞻性研究性研究 有嚴格的試驗設計有嚴格的試驗設計 類實驗？類實驗？隨機隨機對照對照有人為施加的有人為施加的干預干預措施或研究因素措施或研究因素三、主要類型三、主要類型 根據研究目的和研究對象分為臨床試驗、根據研究目的和研究對象分為臨床試驗、現場試驗和社區(qū)試驗三種類型現場試驗和社區(qū)試驗三種類型 臨床試驗臨床試驗（cli

7、nical trial）以病人為研以病人為研究對象，用于評價藥物或治療方案的究對象，用于評價藥物或治療方案的效果，也還可用于觀察藥物的不良反效果，也還可用于觀察藥物的不良反應。應。 現場試驗現場試驗（field trial）在某一特定的環(huán)在某一特定的環(huán)境下，以自然人群為研究對象，常用于境下，以自然人群為研究對象，常用于評價疾病預防措施的效果。評價疾病預防措施的效果。 社區(qū)試驗社區(qū)試驗（community trial）以社區(qū)人以社區(qū)人群整體為干預單位，常用于評價不易落群整體為干預單位，常用于評價不易落實到個體的干預措施的效果。實到個體的干預措施的效果。四、主要用途四、主要用途驗證假設驗證假設 通

8、過干預試驗減少危險因素通過干預試驗減少危險因素的暴露水平，驗證危險因素或疾病流行的暴露水平，驗證危險因素或疾病流行因素的致病作用，或用于鑒定暴露因素，因素的致病作用，或用于鑒定暴露因素，如粉塵、化學物質、放射線等的有害作如粉塵、化學物質、放射線等的有害作用。用。評價疾病防治效果評價疾病防治效果 用于評價預防性措施，用于評價預防性措施，如疫苗接種預防傳染病，飲食調節(jié)、適當如疫苗接種預防傳染病，飲食調節(jié)、適當運動等綜合措施預防心血管疾病的效果；運動等綜合措施預防心血管疾病的效果；也可用于評價治療措施的效果。此外，在也可用于評價治療措施的效果。此外，在外傷或慢性病康復過程中可以評價某種康外傷或慢性病

9、康復過程中可以評價某種康復措施或綜合康復措施的效果。復措施或綜合康復措施的效果。 第二節(jié)第二節(jié) 臨床試驗臨床試驗 一、臨床試驗的概念和目的一、臨床試驗的概念和目的 概念：概念：臨床試驗是以病人為研究對象，按照隨機的原則分組，評價臨床各種治療措施有效性的方法。結局結局-結局結局-結局結局+結局結局+目的：目的：l對新藥進行研究：新藥在取得新藥證書前必須對新藥進行研究：新藥在取得新藥證書前必須經過臨床研究，確認安全有效后，才能被批準經過臨床研究，確認安全有效后，才能被批準進行批量生產，進入市場廣泛應用。進行批量生產，進入市場廣泛應用。 l對目前臨床上應用的藥物或治療方案進行評價，對目前臨床上應用的

10、藥物或治療方案進行評價，從中找出一種最有效的藥物或治療方案。從中找出一種最有效的藥物或治療方案。 二、臨床試驗的分期二、臨床試驗的分期I期臨床試驗期臨床試驗 新藥在實驗室經動物實驗新藥在實驗室經動物實驗證實安全有效后，經批準才能進行。證實安全有效后，經批準才能進行。I期期臨床試驗是在一個小組臨床試驗是在一個小組（1030例）例）病病人身上進行臨床藥理學和人體安全性評人身上進行臨床藥理學和人體安全性評價，觀察人體對藥物的耐受程度和藥物價，觀察人體對藥物的耐受程度和藥物代謝動力學，確定安全劑量范圍，觀察代謝動力學，確定安全劑量范圍，觀察藥物的副作用等，為制定給藥方案提供藥物的副作用等，為制定給藥方

11、案提供依據依據。II期臨床試驗期臨床試驗 應用100300例病人作研究對象，以隨機對照盲法試驗設計評價藥物的有效性、適應證和不良反應，推薦臨床用藥劑量。III期臨床試驗期臨床試驗 多中心（多中心（3）的隨機對照）的隨機對照試驗，研究對象試驗，研究對象10003000人，進一步人，進一步確定有效性，適應證，藥物間的相互作確定有效性，適應證，藥物間的相互作用，監(jiān)測副作用，同標準療法比較。用，監(jiān)測副作用，同標準療法比較。IV期臨床試驗期臨床試驗 新藥被批準上市后開展的新藥被批準上市后開展的進一步研究，監(jiān)測、觀察不同人群用藥進一步研究，監(jiān)測、觀察不同人群用藥效果、藥物的新的適應證、藥物間的相效果、藥物

12、的新的適應證、藥物間的相互配伍及療效，并觀察藥物的遠期或罕互配伍及療效，并觀察藥物的遠期或罕見的不良反應。見的不良反應。 三、臨床試驗的特點三、臨床試驗的特點（一）具有實驗性研究的特性（一）具有實驗性研究的特性l對照的原則對照的原則 l隨機化的原則隨機化的原則l盲法原則盲法原則l重復原則重復原則 （二）研究對象具有特殊性（二）研究對象具有特殊性 對象是病人，個體之間生理特點、心理特點、文化水平及所處的自然和社會環(huán)境不同，疾病的嚴重程度、病變部位、病變范圍大小不同。治療反應和臨床表現因個體差異而不同。研究對象的個體差異不僅影響疾病的表現，也可影響治療結果。因其心理狀態(tài)、文化和經濟水平等，還可影響

13、病人對研究的依從性。（三）要考慮醫(yī)學倫理學問題（三）要考慮醫(yī)學倫理學問題赫爾辛基宣言赫爾辛基宣言：凡涉及人的生物醫(yī)學試驗，：凡涉及人的生物醫(yī)學試驗，必須遵循科學的原則。應建立在足夠的實驗室和必須遵循科學的原則。應建立在足夠的實驗室和動物試驗及科學文獻認識基礎之上。應證實安全動物試驗及科學文獻認識基礎之上。應證實安全有效后，才能用于臨床研究。有效后，才能用于臨床研究。研究之前向受試者提供口頭或書面的試驗信息，研究之前向受試者提供口頭或書面的試驗信息，如試驗目的、預期效果、受試者可能被分配到不如試驗目的、預期效果、受試者可能被分配到不同的組別及可能發(fā)生的問題，并獲得知情同意。同的組別及可能發(fā)生的問

14、題，并獲得知情同意。（四）要科學評價臨床療效（四）要科學評價臨床療效真實性真實性可靠性可靠性實用性實用性 四、臨床試驗的設計和實施四、臨床試驗的設計和實施隨機對照試驗隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）是將研究人群隨機分為試）是將研究人群隨機分為試驗組與對照組，將研究者所控制的措施驗組與對照組，將研究者所控制的措施施加給試驗人群后，隨訪觀察并比較兩施加給試驗人群后，隨訪觀察并比較兩組人群的結局，以判斷干預措施的效果。組人群的結局，以判斷干預措施的效果。 l隨機對照試驗有以下幾個特點：隨機對照試驗有以下幾個特點：研究對象分組時必須采取隨機原則研究對象分組

15、時必須采取隨機原則必須設立對照，并做可比性檢驗必須設立對照，并做可比性檢驗試驗的方向是前瞻性的試驗的方向是前瞻性的最好使用盲法觀察結果最好使用盲法觀察結果l 試驗步驟試驗步驟（一）制訂試驗計劃：（一）制訂試驗計劃：u明確試驗的目的明確試驗的目的u明確試驗對象的具體要求和來源：明確試驗對象的具體要求和來源：標準及標準及代表性。代表性。u明確規(guī)定研究因素：明確規(guī)定研究因素：藥物的劑量、時間和藥物的劑量、時間和療程、給藥途徑。療程、給藥途徑。u確定觀察指標：確定觀察指標：主要結局指標和次要結局主要結局指標和次要結局指標，客觀及定量。指標，客觀及定量。u確定隨訪觀察時間及如何進行資料的收集：確定隨訪觀

16、察時間及如何進行資料的收集：u資料的整理和分析資料的整理和分析（二）確定研究人群（二）確定研究人群u必須使用統(tǒng)一的入選和排除標準，以確必須使用統(tǒng)一的入選和排除標準，以確保試驗組和對照組的可比性。保試驗組和對照組的可比性。u入選的研究對象應能從試驗中受益。入選的研究對象應能從試驗中受益。u盡可能選擇已確診的或癥狀和體征明顯盡可能選擇已確診的或癥狀和體征明顯的病人做研究對象。的病人做研究對象。u盡可能不用孕婦作為研究對象。盡可能不用孕婦作為研究對象。u盡量選擇依從者作研究對象。盡量選擇依從者作研究對象。 （三）樣本含量的確定（三）樣本含量的確定 1 1、決定樣本量大小的因素：、決定樣本量大小的因素

17、：u計數資料：計數資料：以治愈率、有效率、緩解率、生存率等以治愈率、有效率、緩解率、生存率等為分析指標時，頻率越低，所需樣本量越大。為分析指標時，頻率越低，所需樣本量越大。u計量資料：計量資料：兩組結局事件指標的數值差異越小，樣兩組結局事件指標的數值差異越小，樣本量越大。本量越大。u檢驗的顯著水平檢驗的顯著水平和檢驗效能和檢驗效能1-1-： 和和越小，越小，需樣本量越大。需樣本量越大。u單側檢驗或雙側檢驗單側檢驗或雙側檢驗水平相應水平相應的標準正的標準正態(tài)差態(tài)差2e2ee)()1()1()1(2zPPPPPPzPPNcccN N：為計算所得一個組的樣本大小：為計算所得一個組的樣本大小p對照對照

18、組組發(fā)生率發(fā)生率試驗試驗組發(fā)生率組發(fā)生率為為1-水平相應水平相應的標準正態(tài)差的標準正態(tài)差2 2、樣本量的計算公式、樣本量的計算公式 計數資料計數資料 P=(Pc+Pe)/2222)( 2dzzNa公式適用于公式適用于N30N30時時 估計的估計的標準差標準差兩組連續(xù)變兩組連續(xù)變量均值之差量均值之差水平相應的水平相應的標準正態(tài)差標準正態(tài)差為為1-水平相應水平相應的標準正態(tài)差的標準正態(tài)差 計量資料計量資料(或或)單側檢驗時單側檢驗時Z(或或Z*)雙側檢驗雙側檢驗Z0.0052.582.810.0102.332.580.0251.962.330.051.641.960.11.281.640.20.8

19、41.28 表表6-1 不同不同或或水平的水平的z和和z值的標準值的標準正態(tài)差簡表正態(tài)差簡表*雙側檢驗時雙側檢驗時Z與單側檢驗時相同與單側檢驗時相同 3 3、注意問題、注意問題u以上計算所得的以上計算所得的N N是一組人群的大是一組人群的大小，如果兩組，則為小，如果兩組，則為2N2N。u考慮到可能失訪，應增加考慮到可能失訪，應增加10-15%10-15%作為實際應用的樣本量。作為實際應用的樣本量。 （四）設立嚴格的對照（四）設立嚴格的對照 1 1、影響研究效應的主要因素、影響研究效應的主要因素u不能預知的結局：人類生物學個體因素從不同方向影響結局。不能預知的結局：人類生物學個體因素從不同方向影

20、響結局。u一般人口特征：年齡、性別、種族等。一般人口特征：年齡、性別、種族等。u機體的免疫狀態(tài)機體的免疫狀態(tài)u機體的遺傳因素機體的遺傳因素u精神心理狀態(tài)等。精神心理狀態(tài)等。u疾病的自然史：自愈疾病的自然史：自愈u霍桑效應霍桑效應 有利的影響。有利的影響。u安慰劑效應安慰劑效應 正向的效應。正向的效應。u潛在的未知因素的影響潛在的未知因素的影響（四）設立嚴格的對照（四）設立嚴格的對照2 2、常用對照方法、常用對照方法u標準對照或稱陽性對照：注意不要用對癥標準對照或稱陽性對照：注意不要用對癥藥物或保健食品做為對照。藥物或保健食品做為對照。u安慰劑對照或稱陰性對照：安慰劑是指沒安慰劑對照或稱陰性對照

21、：安慰劑是指沒有任何藥理作用的物質，常用的物質有淀有任何藥理作用的物質，常用的物質有淀粉、乳糖、生理鹽水等。要注意：粉、乳糖、生理鹽水等。要注意：u與試驗藥物盡可能相同，而且無害，以便盲法。與試驗藥物盡可能相同，而且無害，以便盲法。u要掌握安慰劑的使用指征，應限在目前尚無有要掌握安慰劑的使用指征，應限在目前尚無有效藥物治療的疾病中，或使用安慰劑，對病情效藥物治療的疾病中，或使用安慰劑，對病情和預后影響小者。和預后影響小者。（四）設立嚴格的對照（四）設立嚴格的對照2 2、常用對照方法、常用對照方法u交叉對照：這是一種特殊的對照方式，按隨機方法交叉對照：這是一種特殊的對照方式，按隨機方法將研究對象

22、分為甲、乙兩組，甲組先用試驗藥，乙將研究對象分為甲、乙兩組，甲組先用試驗藥，乙組先用對照藥。第二階段調換順序。設立此中對照組先用對照藥。第二階段調換順序。設立此中對照的目的：的目的：u研究藥物應用先后順序對治療結果的影響研究藥物應用先后順序對治療結果的影響u研究藥物最佳配伍方案研究藥物最佳配伍方案u互相對照：無專門對照，互相對照?；ハ鄬φ眨簾o專門對照，互相對照。u自身對照：不分組，在同一研究對象中進行試驗和自身對照：不分組，在同一研究對象中進行試驗和對照，如比較用藥前后體內某些指標的變化對照，如比較用藥前后體內某些指標的變化; ;或研或研究皮膚科用藥是左右肢體互為對照。究皮膚科用藥是左右肢體互

23、為對照。 （五）隨機分組：（五）隨機分組：u隨機分組的原則：隨機化是為了使對照隨機分組的原則：隨機化是為了使對照組與試驗組具有可比性，提高研究結果組與試驗組具有可比性，提高研究結果的真實性，減少偏倚。的真實性，減少偏倚。u隨機分組的方法：隨機分組的方法：簡單隨機法：簡單隨機法的應用和操簡單隨機法：簡單隨機法的應用和操作簡單，但分配到各組的樣本量可能作簡單，但分配到各組的樣本量可能不同，如各組差異較大需要調整。多不同，如各組差異較大需要調整。多中心分組和樣本多，不適用。中心分組和樣本多，不適用。（五）隨機分組：（五）隨機分組：u隨機分組的方法：隨機分組的方法：區(qū)組隨機法：當研究對象人數較少，而影

24、響試驗結區(qū)組隨機法：當研究對象人數較少，而影響試驗結果的因素又較多，簡單隨機化不易使兩組具有較果的因素又較多，簡單隨機化不易使兩組具有較好的可比性時，可以采用本法。其基本方法是將好的可比性時，可以采用本法。其基本方法是將條件（如年齡、性別、病情）相近的一組試驗對條件（如年齡、性別、病情）相近的一組試驗對象作為一個區(qū)組，每一區(qū)組內的研究對象（象作為一個區(qū)組，每一區(qū)組內的研究對象（4-64-6）數量相等，然后應用簡單隨機分配方法將每個區(qū)數量相等，然后應用簡單隨機分配方法將每個區(qū)組內的研究對象進行分組。組內的研究對象進行分組。分層隨機法：按照對治療效果影響較大的特征（如分層隨機法：按照對治療效果影響

25、較大的特征（如年齡、性別、病情、臨床分型等）進行分層，再年齡、性別、病情、臨床分型等）進行分層，再運用簡單隨機方法將每層內的研究對象分到治療運用簡單隨機方法將每層內的研究對象分到治療組和對照組。組和對照組。（六）盲法的應用（六）盲法的應用u單盲：研究對象不知分組情況。單盲：研究對象不知分組情況。u雙盲：研究對象、研究者不知分組情況。應雙盲：研究對象、研究者不知分組情況。應注意：注意：u防止破盲防止破盲u保證試驗對象安全保證試驗對象安全u不適用于危重病人，有特殊副作用者容易破盲不適用于危重病人，有特殊副作用者容易破盲u三盲：三盲： 研究對象、研究者、負責資料收集研究對象、研究者、負責資料收集者不

26、知分組情況。這種方法理論上偏倚可減者不知分組情況。這種方法理論上偏倚可減少，但削弱了科研監(jiān)督，安全性得不到保證。少，但削弱了科研監(jiān)督，安全性得不到保證。盲法盲法設盲對象設盲對象受試者受試者觀察者觀察者結局評估或結局評估或數據分析者數據分析者不盲不盲單盲單盲雙盲雙盲三盲三盲 （七）資料的收集與分析：（七）資料的收集與分析：1 1、收集資料、收集資料 收集資料前，應該根據研收集資料前，應該根據研究目的設計不同的調查表，在實施過程究目的設計不同的調查表，在實施過程中仔細紀錄調查表中的各項內容。收集中仔細紀錄調查表中的各項內容。收集資料的過程，就是填寫調查表、記錄和資料的過程，就是填寫調查表、記錄和收

27、集體檢或實驗室檢查結果的過程，其收集體檢或實驗室檢查結果的過程，其方法有訪問法、信訪法或電話訪問法。方法有訪問法、信訪法或電話訪問法。2 2、整理資料、整理資料 整理資料是依據研究目的和設計整理資料是依據研究目的和設計對研究資料的完整性、規(guī)范性和真實性進行核對研究資料的完整性、規(guī)范性和真實性進行核實，并進一步錄入、歸類，使其系統(tǒng)化、條理實，并進一步錄入、歸類，使其系統(tǒng)化、條理化，便于進一步分析。需要注意的是，要對進化，便于進一步分析。需要注意的是，要對進入研究的所有對象的資料都應該進行整理，與入研究的所有對象的資料都應該進行整理，與研究目的相關聯的正、反兩方面資料都應當選研究目的相關聯的正、反

28、兩方面資料都應當選取，不能只選用與預期結果相符合的所謂取，不能只選用與預期結果相符合的所謂“有有用資料用資料”。u資料整理時應注意的問題資料整理時應注意的問題不合格（不合格（ineligibility)ineligibility)的研究對象：在資料整理時，的研究對象：在資料整理時，一般要把不合格的研究對象剔除，包括不符合納入標準、一般要把不合格的研究對象剔除，包括不符合納入標準、未接受干預或無數據者。但要注意的是，往往由于對實未接受干預或無數據者。但要注意的是，往往由于對實驗組更重視，結果造成不合格被剔除的人數多于對照組。驗組更重視，結果造成不合格被剔除的人數多于對照組。另外，研究者有傾向性。

29、例如對效果差者特別注意，更另外，研究者有傾向性。例如對效果差者特別注意，更容易發(fā)現不符合標準并將其剔除，而留在組內的往往效容易發(fā)現不符合標準并將其剔除，而留在組內的往往效果較好，從而高估。果較好，從而高估。 為防止剔除研究對象造成的偏倚，為防止剔除研究對象造成的偏倚，有學者主張在隨機分配后發(fā)現不符合標準者，可根據入有學者主張在隨機分配后發(fā)現不符合標準者，可根據入選標準將研究對象分為選標準將研究對象分為“合格者合格者”和和“不合格者不合格者”分析，分析，如不一致，則在下結論時慎重。如不一致，則在下結論時慎重。u資料整理時應注意的問題資料整理時應注意的問題不依從（不依從（noncompliace)

30、noncompliace)的研究對象：是指研的研究對象：是指研究對象在隨機分組后，不遵守試驗所規(guī)定的究對象在隨機分組后，不遵守試驗所規(guī)定的要求。試驗組成員不遵守干預規(guī)程，相當于要求。試驗組成員不遵守干預規(guī)程，相當于退出試驗組，對照組成員如不遵守則相當于退出試驗組，對照組成員如不遵守則相當于加入試驗組。一般原因：加入試驗組。一般原因：副作用副作用 對試驗不感興趣對試驗不感興趣 研究對象情況發(fā)生改變，研究對象情況發(fā)生改變，如病情加重等。如病情加重等。A A治療治療B B治療治療實際依從實際依從情況情況未完成未完成A A治療或治療或改為改為B B治療治療完成完成A A治療治療完成完成B B治療治療未

31、完成未完成B B治療或治療或改為改為A A治療治療資料整理資料整理后分組后分組實際依從和分組實際依從和分組u根據依從性進行根據依從性進行3 3種結局分析種結局分析u意向性分析（意向性分析（Intention-to-treat Intention-to-treat analysis)analysis)：比較：比較+組與組與+組組u遵循研究方案分析（遵循研究方案分析（per-protocol per-protocol analysis)analysis)：比較：比較組和組組和組u接受干預措施分析：比較接受干預措施分析：比較+ 組和組和+ 組組。u資料整理時應注意的問題資料整理時應注意的問題失訪（失

32、訪（loss to follow-up)loss to follow-up)的研究對象：的研究對象：是指研究對象因遷移或與本病無關的其是指研究對象因遷移或與本病無關的其他疾病死亡等而造成失訪。他疾病死亡等而造成失訪。10%10%u仔細核對資料仔細核對資料 u確定評價指標確定評價指標 常用的指標包括：常用的指標包括： 有效率有效率 不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率 治愈率治愈率 相對危險度降低相對危險度降低 病死率病死率 絕對危險度降低絕對危險度降低 n n年生存率年生存率 需治療人數需治療人數u常用指標常用指標有效率（有效率（effective rate) 有效率有效率=（治療有效例數（治療有效例

33、數/治療總例數）治療總例數）100%治愈率（治愈率（cure rate) 有效率有效率=（治愈例數（治愈例數/治療總例數）治療總例數）100%病死率（病死率（case fatality rate) 病死率病死率=（因該病死亡人數（因該病死亡人數/某病治療總例數）某病治療總例數）100%u常用指標常用指標不良事件發(fā)生率（不良事件發(fā)生率（adverse event rate) 不良事件發(fā)生率不良事件發(fā)生率=（發(fā)生不良事件病例數（發(fā)生不良事件病例數/可供評價的治療總例數）可供評價的治療總例數）100%生存率（生存率（survival rate) N年生存率年生存率=（N年存活的病例數年存活的病例數/

34、隨訪滿隨訪滿N年的病例數）年的病例數）100%相對危險度降低（相對危險度降低（relative risk reduction, RRR) RRR=（對照組事件發(fā)生率（對照組事件發(fā)生率-實驗組事件發(fā)生率）實驗組事件發(fā)生率）/對照組事件發(fā)生率）對照組事件發(fā)生率）100%u常用指標常用指標絕對危險度降低（絕對危險度降低（absolute risk reduction, ARR) ARR= 對照組事件發(fā)生率對照組事件發(fā)生率-實驗組事件發(fā)生率實驗組事件發(fā)生率 需治療人數（需治療人數（survival rate)：表示在特定時間內，為防：表示在特定時間內，為防止止1例某種不良結局或獲得例某種不良結局或獲得

35、1例某種有利結局，用某種干例某種有利結局，用某種干預方法所需要的人數，預方法所需要的人數，NNT越小越好。越小越好。 NNT=1/ARRu常用指標常用指標u此外，還可采用衛(wèi)生經濟學指標進行評價，如此外，還可采用衛(wèi)生經濟學指標進行評價，如成本效果、成本效益和成本效用。成本效果、成本效益和成本效用。u對慢性病的評價指標常采用以下中間結局變量：對慢性病的評價指標常采用以下中間結局變量：u人群知識、態(tài)度、行為改變人群知識、態(tài)度、行為改變u行為危險因素的的變化，如吸煙、膳食、運動等行為危險因素的的變化，如吸煙、膳食、運動等u生命質量的變化，包括生理、心理、社會功能、疾生命質量的變化，包括生理、心理、社會

36、功能、疾病癥狀體征、對健康總的感受和滿意程度等病癥狀體征、對健康總的感受和滿意程度等u主要的分析方法主要的分析方法 計量資料計量資料統(tǒng)計時用統(tǒng)計時用t t檢驗或檢驗或F F（方（方差）分析，大樣本正態(tài)分布資料還可差）分析，大樣本正態(tài)分布資料還可用用U U檢驗。檢驗。計數資料計數資料統(tǒng)計時用統(tǒng)計時用X X2 2檢驗或非參檢驗或非參數檢驗，后者適用于計數資料呈等級數檢驗，后者適用于計數資料呈等級順序關系時。順序關系時。u資料分析時應注意的問題資料分析時應注意的問題排除，是指在篩選病人及將他們隨機分排除，是指在篩選病人及將他們隨機分 配到試驗組配到試驗組或對照組時，有些病人不能被入選而被排除。如病人

37、或對照組時，有些病人不能被入選而被排除。如病人年齡太大，病情危重等。年齡太大，病情危重等。退出，研究對象因種種原因退出研究，發(fā)生在隨機分退出，研究對象因種種原因退出研究，發(fā)生在隨機分組后。常見原因包括由于登記錯誤和誤診導致的研究組后。常見原因包括由于登記錯誤和誤診導致的研究對象不符合設計要求，患者的不依從及各種原因造成對象不符合設計要求，患者的不依從及各種原因造成的失訪等。的失訪等。（八）多因素試驗設計（八）多因素試驗設計 上述的隨機對照試驗設計是針對單因素上述的隨機對照試驗設計是針對單因素的。但是，在臨床實際工作中經常是研究藥的。但是，在臨床實際工作中經常是研究藥物不同劑量、不同給藥途徑的作

38、用結果，用物不同劑量、不同給藥途徑的作用結果，用藥不同時間的療效，在常規(guī)治療的基礎上增藥不同時間的療效，在常規(guī)治療的基礎上增加實驗用藥等。這種情況下，就需要應用多加實驗用藥等。這種情況下，就需要應用多因素設計方法。因素設計方法。 析因設計析因設計 2個研究因素，分析交互作用 交互作用 當處理因素中的某個因素因質或量發(fā)生改變時，使其它因素的實驗效應的強度發(fā)生改變。 解決的問題解決的問題兩個或以上處理因素的各處理水平間的均數有差異？兩個或以上處理因素之間有交互作用？ 例如 擬比較兩種藥物對高血壓病人的療效，同時分析兩藥物有無交互作用。 研究分為四組 一般療法（A藥和B藥均不用） 一般療法+A藥（用

39、A不用B） 一般療法+B藥（用B不用A） 一般療法+A藥+B藥（AB均用） 五、隨機對照實驗的偏倚及其控制五、隨機對照實驗的偏倚及其控制l選擇偏倚選擇偏倚l(wèi)測量偏倚測量偏倚 l干擾和沾染：干擾是指試驗組或對照組額外干擾和沾染：干擾是指試驗組或對照組額外地接受了類似實驗藥物的某種制劑，從而人地接受了類似實驗藥物的某種制劑，從而人為地夸大了療效。沾染是指對照組的患者額為地夸大了療效。沾染是指對照組的患者額外地接受了試驗組的藥物，從而人為地夸大外地接受了試驗組的藥物，從而人為地夸大了對照組的療效。了對照組的療效。 l依從性依從性 臨床試驗中的不依從性有三種表現：臨床試驗中的不依從性有三種表現：換組，

40、臨換組，臨床開始治療后，組間互換。進入，病人在分組后治療前，床開始治療后，組間互換。進入，病人在分組后治療前，組間互換。撤出，研究對象不再接收相應的治療而退出組間互換。撤出，研究對象不再接收相應的治療而退出研究隊列。研究隊列。第三節(jié)第三節(jié) 現場試驗和社區(qū)試驗現場試驗和社區(qū)試驗 概念概念 現場試驗和社區(qū)試驗都是在現場環(huán)境下進行現場試驗和社區(qū)試驗都是在現場環(huán)境下進行的干預研究，常用于對某種預防措施的效果進行的干預研究，常用于對某種預防措施的效果進行評價。前者是在某一特定的環(huán)境下，以自然人群評價。前者是在某一特定的環(huán)境下，以自然人群為研究對象的試驗研究，干預措施實施的基本單為研究對象的試驗研究，干預

41、措施實施的基本單位是個體；后者也有人稱其為社區(qū)干預試驗，是位是個體；后者也有人稱其為社區(qū)干預試驗，是以社區(qū)人群整體為干預單位進行的試驗研究，常以社區(qū)人群整體為干預單位進行的試驗研究，常用于評價不易落實到個體的干預措施的效果。用于評價不易落實到個體的干預措施的效果。 主要目的主要目的 評價預防措施的效果：通過大樣本人群評價疫苗、評價預防措施的效果：通過大樣本人群評價疫苗、藥物等的預防效果。藥物等的預防效果。 驗證病因和危險因素：通過干預實驗，減少人群驗證病因和危險因素：通過干預實驗，減少人群中危險因素的暴露水平，觀察干預對疾病預防或中危險因素的暴露水平，觀察干預對疾病預防或促進健康的效果，可以驗

42、證病因或危險因素。促進健康的效果，可以驗證病因或危險因素。評價衛(wèi)生服務措施和公共衛(wèi)生實踐的質量：通過評價衛(wèi)生服務措施和公共衛(wèi)生實踐的質量：通過社區(qū)試驗方法評價一項公共衛(wèi)生政策或措施在人社區(qū)試驗方法評價一項公共衛(wèi)生政策或措施在人群中實施后的效果，為衛(wèi)生行政管理部門進一步群中實施后的效果，為衛(wèi)生行政管理部門進一步制定相關政策提供依據。制定相關政策提供依據。 設計類型設計類型隨機對照試驗隨機對照試驗 整群隨機對照試驗，以群體為單位進行隨機分組整群隨機對照試驗，以群體為單位進行隨機分組的試驗的試驗。優(yōu)點是群眾易接受，研究對象依從性好，抽樣調查。優(yōu)點是群眾易接受，研究對象依從性好，抽樣調查方便。缺點是，

43、抽樣誤差較大，需要的樣本量大，分析工作量方便。缺點是，抽樣誤差較大，需要的樣本量大，分析工作量也大。以下情況可采用該方法：行為干預研究環(huán)境暴露干也大。以下情況可采用該方法：行為干預研究環(huán)境暴露干預研究宣教方式進行的干預需要了解目標人群中不同群組預研究宣教方式進行的干預需要了解目標人群中不同群組的干預效應防止歧視的干預效應防止歧視 類實驗類實驗 非隨機設立對照的試驗非隨機設立對照的試驗 無平行對照試驗無平行對照試驗 設計和實施中應注意的問題設計和實施中應注意的問題結局變量的確定：主要結局變量和中結局變量的確定：主要結局變量和中間結局變量間結局變量減少失訪減少失訪避免避免“沾染沾染”控制混雜因素控

44、制混雜因素 評價效果的指標評價效果的指標保護率保護率保護率保護率=（對照組發(fā)病率（對照組發(fā)病率-試驗組發(fā)病率）試驗組發(fā)病率）/對照組發(fā)病率）對照組發(fā)病率）100% 效果指數效果指數效果指數效果指數=對照組發(fā)病率對照組發(fā)病率/試驗組發(fā)病率試驗組發(fā)病率抗體陽轉率抗體陽轉率抗體幾何平均滴度抗體幾何平均滴度 研究實例研究實例現場試驗現場試驗 凍干水痘減毒活疫苗現場流行病凍干水痘減毒活疫苗現場流行病學保護效果研究學保護效果研究 l研究目的研究目的 評價長春祈健生物制品有限公司評價長春祈健生物制品有限公司生產的凍干水痘生產的凍干水痘減減毒活疫苗（毒活疫苗（Varicella Attenuated Live

45、 Vaccine, Freeze-dried; VarV-Fd）的安全性及流行病學效果。）的安全性及流行病學效果。l現場和研究對象選擇現場和研究對象選擇 在某縣縣城及其周邊在某縣縣城及其周邊3個鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）個鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）22所小學和所小學和21所幼兒園選擇未患過水痘、流行性腮腺炎等所幼兒園選擇未患過水痘、流行性腮腺炎等傳染病，無接種禁忌證，過去未接種過水痘、傳染病，無接種禁忌證，過去未接種過水痘、麻疹、流行性腮腺炎減毒活疫苗，且近一個月麻疹、流行性腮腺炎減毒活疫苗，且近一個月內未接種過其他預防性生物制品，年齡在內未接種過其他預防性生物制品，年齡在36歲的托幼機構兒童和年齡在歲的托幼機構兒童和年齡在79

46、歲在校小學生歲在校小學生5192人，經詢問病史、體檢和臨床判定健康，人，經詢問病史、體檢和臨床判定健康，智力正常，腋下體溫智力正常，腋下體溫37 者作為觀察對象者作為觀察對象 l方法方法分組分組 按照隨機雙盲對照臨床試驗原則，按照隨機雙盲對照臨床試驗原則，將所有觀察對象用隨機數字表進行賦值將所有觀察對象用隨機數字表進行賦值分組，奇數為試驗組，共分組，奇數為試驗組，共2593人接種人接種VarV-Fd；偶數為對照組，共；偶數為對照組，共2599 人接人接種麻疹種麻疹-流行性腮腺炎聯合減毒活疫苗流行性腮腺炎聯合減毒活疫苗（MM 聯合疫苗）。聯合疫苗）。疫苗接種方法和次數疫苗接種方法和次數 試驗組接

47、種長春祈健試驗組接種長春祈健生產的生產的VarV-Fd，所含活病毒量不低于，所含活病毒量不低于3.3 lgPFU（plague forming unit,蝕斑形成單位）蝕斑形成單位）或或2000PFU，批號，批號200706071，有效期至，有效期至2009-01-23；對照組接種武漢生物制品研究；對照組接種武漢生物制品研究所生產的所生產的MM 聯合疫苗，批號聯合疫苗，批號200712013-2，有效期至有效期至2009-07-11。 兩種疫苗均為中國藥品生物制品檢定所批兩種疫苗均為中國藥品生物制品檢定所批簽發(fā)的合格市售產品。上述兩種疫苗對每簽發(fā)的合格市售產品。上述兩種疫苗對每名觀察對象均接種

48、名觀察對象均接種1劑，接種部位為上臂外劑，接種部位為上臂外側三角肌附著處皮下注射，接種劑量為側三角肌附著處皮下注射，接種劑量為0.5ml。 疾病監(jiān)測疾病監(jiān)測 接種疫苗接種疫苗2828天后，流行病學專天后，流行病學專業(yè)人員對監(jiān)測學校、托幼機構所有觀察對業(yè)人員對監(jiān)測學校、托幼機構所有觀察對象進行定期隨訪，每周一次。每周一對上象進行定期隨訪，每周一次。每周一對上周缺席兒童進行家訪，并記錄缺席原因，周缺席兒童進行家訪，并記錄缺席原因，有健康原因者，要對臨床表現進行描述，有健康原因者，要對臨床表現進行描述，并作初步診斷。并作初步診斷。疾病診斷疾病診斷 依據水痘接觸史、臨床特征性皰依據水痘接觸史、臨床特征

49、性皰疹、瘙癢等進行診斷，同時采集發(fā)病后急疹、瘙癢等進行診斷，同時采集發(fā)病后急性期和恢復期血清，應用膜抗原免疫熒光性期和恢復期血清，應用膜抗原免疫熒光抗體（抗體（fluorescent antibody to membrane antigen，FAMA）試驗檢測血清水痘抗體，）試驗檢測血清水痘抗體，以抗體以抗體4 倍增長為診斷依據倍增長為診斷依據。結果結果u均衡性均衡性 兩組共觀察兩組共觀察5192人，其中試驗組人，其中試驗組2593人，對照組人，對照組2599人。試驗組和對照人。試驗組和對照組觀察人群年齡、性別分布均衡性良好組觀察人群年齡、性別分布均衡性良好（ X2年齡年齡=1.6596，P=

50、0.198； X2性別性別=2.77，P=0.096）。）。 u觀察人群發(fā)病情況觀察人群發(fā)病情況 從從2008年年11月月7日發(fā)現日發(fā)現第一例水痘到第一例水痘到2009年年6月底，在研究期間觀月底，在研究期間觀察的縣城及其周邊察的縣城及其周邊3個鄉(xiāng)的個鄉(xiāng)的22所小學和所小學和21所所幼兒園，共監(jiān)測到水痘幼兒園，共監(jiān)測到水痘103例，其中接種過例，其中接種過VarV-Fd或或MM聯合疫苗的觀察人群聯合疫苗的觀察人群44例，例，發(fā)病均以爆發(fā)形式發(fā)生，分布在發(fā)病均以爆發(fā)形式發(fā)生，分布在4所小學和所小學和幼兒園。幼兒園。 發(fā)病集中在發(fā)病集中在59歲，男女性別比歲，男女性別比1.44 1。44 例水痘病

51、例中，有例水痘病例中，有29 例采集了急性期和例采集了急性期和恢復期雙份血清，經恢復期雙份血清，經FAMA方法檢測，抗方法檢測，抗體水平均呈體水平均呈4倍增長；倍增長；29例采集雙份血清例采集雙份血清的病例中，的病例中，5例接種了例接種了VarV-Fd，其余，其余24例例接種了接種了MM聯合疫苗。全部聯合疫苗。全部44例中，試驗例中，試驗組發(fā)病組發(fā)病7例，發(fā)病率例，發(fā)病率2.70，對照組發(fā)病，對照組發(fā)病37例，發(fā)病率例，發(fā)病率14.24，經二項分布極限式確，經二項分布極限式確切概率法檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（切概率法檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P 0.001）。）。 u疫苗保護率疫苗保護率 疫苗保護

52、率，疫苗保護率，PR=81.04。其中，。其中，P1= 對照組發(fā)病率，對照組發(fā)病率， P2 =試驗組發(fā)病率。試驗組發(fā)病率。PR的的95可信區(qū)間可信區(qū)間（CI），下限），下限PR-1.96 Spq= 65.75，上限，上限PR+1.96 Spq =96.33。%100121PPPPRu結論結論長春祈健生物制品有限公司生產的長春祈健生物制品有限公司生產的VarV-FdVarV-Fd疫苗對兒童水痘的感染具有良好的疫苗對兒童水痘的感染具有良好的保護效果，其保護率可達到保護效果，其保護率可達到81.0481.04 社區(qū)干預試驗社區(qū)干預試驗 社區(qū)干預對高血壓和社區(qū)干預對高血壓和腦卒中預防效果評價腦卒中預防

53、效果評價 l 背景及研究目的背景及研究目的 隨著我國人口老齡化、醫(yī)療體制改革的深化、社隨著我國人口老齡化、醫(yī)療體制改革的深化、社區(qū)衛(wèi)生服務的擴展和延伸，高血壓及其相關疾病區(qū)衛(wèi)生服務的擴展和延伸，高血壓及其相關疾病的流行情況日益嚴重，對預防工作不斷提出新問的流行情況日益嚴重，對預防工作不斷提出新問題，需要加以解決。此外，中老年人的社會經濟題，需要加以解決。此外，中老年人的社會經濟條件也不一樣，不同年齡組人群的高血壓類型有條件也不一樣，不同年齡組人群的高血壓類型有所不同。故此，國家于所不同。故此，國家于1986-19901986-1990年在七城市開展年在七城市開展了以社區(qū)人群為基礎的腦卒中預防研

54、究，即了以社區(qū)人群為基礎的腦卒中預防研究，即“中中國七城市腦卒中干預試驗研究國七城市腦卒中干預試驗研究”以使心腦血管病以使心腦血管病社區(qū)預防工作更加富有針對性。社區(qū)預防工作更加富有針對性。 l 研究對象研究對象 上海研究點由于城市建設的原因，居民失訪嚴重，上海研究點由于城市建設的原因，居民失訪嚴重，多項研究終點資料無法收集，故而將上海隊列剔多項研究終點資料無法收集，故而將上海隊列剔除，僅對其余六城市資料總結分析。在北京、哈除，僅對其余六城市資料總結分析。在北京、哈爾濱、長春、鄭州、長沙和銀川六城市城區(qū)選擇爾濱、長春、鄭州、長沙和銀川六城市城區(qū)選擇2 2個不相鄰、框架人口約為個不相鄰、框架人口約

55、為1 1萬的自然人群，分別作萬的自然人群，分別作為干預社區(qū)和對照社區(qū)，為干預社區(qū)和對照社區(qū)，19871987年年5 57 7月從兩個社月從兩個社區(qū)區(qū)3535歲以上人群中分別選取歲以上人群中分別選取2 7002 700名既往無腦卒中名既往無腦卒中病史的居民作為隊列人群，進行腦卒中危險因素病史的居民作為隊列人群，進行腦卒中危險因素調查（基線調查）和體格檢查，篩查高危對象。調查（基線調查）和體格檢查，篩查高危對象。19901990年年5 57 7月對參加過基線調查者隨訪，內容同月對參加過基線調查者隨訪，內容同基線調查?；€調查。 l 干預方法干預方法 基線調查后在干預社區(qū)開始全面干預，各研究單基線調

56、查后在干預社區(qū)開始全面干預，各研究單位每周派醫(yī)生到社區(qū)衛(wèi)生服站對高危人群進行干位每周派醫(yī)生到社區(qū)衛(wèi)生服站對高危人群進行干預，重點是高血壓預防與控制，按照居民血壓水預，重點是高血壓預防與控制，按照居民血壓水平及是否伴有冠心病、糖尿病和高血脂癥等進行平及是否伴有冠心病、糖尿病和高血脂癥等進行管理與治療，同時對社區(qū)居民進行健康教育。對管理與治療，同時對社區(qū)居民進行健康教育。對照社區(qū)則順其原有醫(yī)療條件和就醫(yī)情況，不予干照社區(qū)則順其原有醫(yī)療條件和就醫(yī)情況，不予干預。預。l 評價指標評價指標 研究期間觀察兩組研究對象的血壓、研究期間觀察兩組研究對象的血壓、BMIBMI的變化的變化情況，并計算糖尿病患病率、

57、心臟病患病率、吸情況，并計算糖尿病患病率、心臟病患病率、吸煙率、飲酒率、高血壓等相關知識知曉率、高血煙率、飲酒率、高血壓等相關知識知曉率、高血壓治療率和控制率等指標。壓治療率和控制率等指標。l 統(tǒng)計學方法統(tǒng)計學方法 采用采用SPSS 8.0進行統(tǒng)計學分析。均數與率的顯進行統(tǒng)計學分析。均數與率的顯著性檢驗分別采用著性檢驗分別采用t檢驗與檢驗與2檢驗，分析比較兩組檢驗，分析比較兩組間各指標的差異情況，從而判斷干預的效果。間各指標的差異情況，從而判斷干預的效果。l結果結果高血壓防治效果高血壓防治效果 結果顯示社區(qū)干預在控結果顯示社區(qū)干預在控制血壓方面取得了良好效果。無論是縱向制血壓方面取得了良好效果

58、。無論是縱向（19871987年與年與19901990年）還是橫向（干預與對年）還是橫向（干預與對照）比較，干預組的正常人和各類型病人照）比較，干預組的正常人和各類型病人SBPSBP和和DBPDBP的控制效果均優(yōu)于對照的控制效果均優(yōu)于對照（P P0.050.05）；）；3 3年間干預隊列和對照隊列年間干預隊列和對照隊列的高血壓患病率均有所增加，但以對照隊的高血壓患病率均有所增加，但以對照隊列中年人增加最突出（列中年人增加最突出（P P0.010.01）。）。 進一步評價高血壓的進一步評價高血壓的“三率三率”即知曉即知曉率、治療率和控制率，無論是中年人還率、治療率和控制率，無論是中年人還是老年人

59、，干預組是老年人，干預組“三率三率”都有顯著改都有顯著改善（善（P0.001），老年人的改善程度明顯），老年人的改善程度明顯好于中年人（好于中年人（P0.01）。對照組）。對照組“三率三率”無明顯下降。無明顯下降。腦卒中預防效果腦卒中預防效果 19871987年年5 5月至月至19901990年年1212月月間，干預隊列腦卒中發(fā)病的危險減少了間，干預隊列腦卒中發(fā)病的危險減少了29%29%（HRHR=0.71,95%=0.71,95%CICI:0.58:0.580.870.87），死亡減），死亡減少了少了40% 40% （HRHR=0.60=0.60，95%95%CICI:0.42:0.420.

60、860.86）。）。 按人群所患高血壓類型評價干預效果，按人群所患高血壓類型評價干預效果，結果顯示無論在正常人和各類型高血壓患結果顯示無論在正常人和各類型高血壓患者中，干預隊列腦卒中發(fā)病率和死亡率都者中，干預隊列腦卒中發(fā)病率和死亡率都低于對照隊列，其中在單純收縮期高血壓低于對照隊列，其中在單純收縮期高血壓患組最為顯著，發(fā)病率和死亡率都有明顯患組最為顯著，發(fā)病率和死亡率都有明顯的降低（的降低（P P0.050.05）。）。 其次是復合高血壓組，但在單純舒張其次是復合高血壓組，但在單純舒張期高血壓組，雖然干預組腦卒中發(fā)病率和期高血壓組，雖然干預組腦卒中發(fā)病率和死亡率也低于對照組，但未達到統(tǒng)計學顯死