丙基硫氧嘧啶致抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)小血管炎的診治進展

1、丙基硫氧嘧啶致抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)小血管炎的診治進展    【摘要】  目的介紹治療甲亢常用藥丙基硫氧嘧啶（PTU）所致抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)小血管炎臨床診治情況。方法通過查閱國內(nèi)外有關(guān)資料，對近年來ANCA檢測方法、PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎臨床表現(xiàn)進行綜述。結(jié)果歸納出PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎的發(fā)生機制。結(jié)論懷疑PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎時，應(yīng)及時停用PTU并采取對應(yīng)的治療和預(yù)后措施。 【關(guān)鍵詞】  丙基硫氧嘧啶； 抗中性粒細胞胞漿抗體； 小血管炎    抗中性粒細胞胞漿

2、抗體（antineutrophil cytoplasmic autoantibodies，ANCA）相關(guān)小血管炎是一種多系統(tǒng)損害的全身免疫性疾病，主要是指韋格納肉芽腫，顯微鏡下微型多血管炎及原發(fā)性局灶性腎小球腎炎，在西方國家其發(fā)病率較高，僅次于類風濕性關(guān)節(jié)炎。除原發(fā)性ANCA相關(guān)小血管炎外，藥物所致也屢有發(fā)生，有肼苯噠嗪、青霉胺、別嘌呤醇、丙基硫氧嘧啶等，其中丙基硫氧嘧啶是較常見的藥物之一。目前認為ANCA在小血管炎的發(fā)病機制中起重要作用，同時在小血管炎的診斷，指導(dǎo)治療，判斷復(fù)發(fā)上具有重要意義。在藥物引起的血管炎中往往伴有ANCA滴度10倍以上升高1，然而，ANCA陽性并不一定伴隨血管炎的發(fā)生

3、，也可見于其它風濕免疫性疾病以及嚴重的感染如心內(nèi)膜炎、HIV感染等2。    丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil, PTU）是硫脲類抗甲狀腺藥，是治療甲狀腺機能亢進最常用的藥物之一。雖公認其副作用遠小于他巴唑、甲基硫氧嘧啶等抗甲狀腺藥物，但仍有一定發(fā)生率1%5%3。不良反應(yīng)與劑量有關(guān)，嚴重不良反應(yīng)有ANCA相關(guān)小血管炎(藥物性狼瘡)、粒細胞缺乏癥、中毒性肝炎等3。1953年Morrow等4報道PTU可引起藥物性狼瘡，1993年Dolman KM等5報道PTU可引起ANCA相關(guān)小血管炎，而后國內(nèi)外陸續(xù)有類似報道。目前認為PTU引起的狼瘡樣綜合征其實就是P

4、TU引起的ANCA相關(guān)小血管炎，是一種藥物誘導(dǎo)的多克隆自身免疫反應(yīng)。此外，近來不斷有報道提示PTU可誘導(dǎo)產(chǎn)生ANCA，并可導(dǎo)致自身免疫性血管炎，后者雖發(fā)生率低，但若不予以重視將導(dǎo)致嚴重后果。本文就近年來國內(nèi)外有關(guān)PTU引起ANCA相關(guān)小血管炎的研究綜述如下。1  ANCA及其檢測    ANCA相關(guān)小血管炎的特異性血清學診斷指標是ANCA。ANCA是一種以中性粒細胞為靶抗原的自身抗體。雖然可作為靶抗原的中性粒細胞胞漿成分甚多，但普遍認為最有臨床意義的還是其嗜天青顆粒中的蛋白酶 3(proteinase 3, PR3)和髓過氧化物酶(Myeloperoxi

5、dase, MPO)。我國自20世紀90年代初開始對ANCA檢測，最早的ANCA檢測方法為間接免疫熒光法(IIF)， 應(yīng)用酒精固定的中性粒細胞可產(chǎn)生兩種熒光形態(tài)：一是胞漿型(c?ANCA)，其主要靶抗原為PR3，PR3 ANCA與韋格納肉芽腫密切相關(guān)；二是環(huán)核型(p?ANCA)，其主要靶抗原為髓過氧化物酶(Myeloperoxidase, MPO)，MPO ANCA與顯微鏡下微型多血管炎和原發(fā)性局灶壞死性腎小球腎炎密切相關(guān)6。以后又有酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)，根據(jù)應(yīng)用的抗原不同，又分為總抗原ELISA和抗原特異性ELISA，蛋白酶 3和髓過氧化物酶是兩個最為重要的ANCA特異性抗原?，F(xiàn)有7

6、種已知的ANCA靶抗原：PR3，MPO，人白細胞彈力蛋白酶(HLE)、乳鐵蛋白(LF)、組蛋白酶G(CG)、殺菌/通透性增高蛋白(BPI)和天青殺素(AZU)。徐旭東等7報道對4例患者進行7種抗原的檢測，發(fā)現(xiàn)患者血清識別多種ANCA靶抗原，多數(shù)滴度較高，進一步證實PTU引起的ANCA陽性小血管炎，是藥物引起的多克隆自身免疫反應(yīng)。對于懷疑ANCA相關(guān)小血管炎的患者，可首先應(yīng)用間接免疫熒光法和/或總抗原ELISA法進行篩選，陽性者則應(yīng)進一步用ELISA法檢測抗蛋白酶 3和抗髓過氧化物酶等自身抗體，如間接免疫熒光法檢測ANCA為陽性，而PR3 ELISA和MPO ELISA均為陰性，則應(yīng)用ELISA

7、方法，檢測其它已知ANCA的特異性抗原。研究結(jié)果顯示，單獨使用間接免疫熒光法對原發(fā)性小血管炎的診斷特異性為76%，如間接免疫熒光法加抗原特異性ELISA，則可使診斷的特異性提高至98%。    IIF法與MPO和PR3-ELISA聯(lián)合應(yīng)用是較為理想的檢測方案，IIF法與總抗原ELISA聯(lián)合應(yīng)用也具有較好的敏感性和特異性，價格便宜，適于現(xiàn)階段在我國推廣應(yīng)用。2  臨床表現(xiàn)    1992年Stankus SJ 等8首次報道了PTU所致的ANCA陽性血管炎，以呼吸衰竭為表現(xiàn)。1993年Dolman KM5等報道6例甲亢患者在PT

8、U治療過程中出現(xiàn)發(fā)熱，肌肉關(guān)節(jié)疼痛，紫癜樣皮損，血尿，結(jié)膜炎等癥狀，并伴隨ANCA的陽性(滴度112802048)。由PTU使用到癥狀出現(xiàn)的時間從4周到6年不等。停用PTU后其中5例患者的癥狀完全好轉(zhuǎn)，并伴隨ANCA滴度的下降(<1128)，另1例患者除停藥外還加用激素和環(huán)磷酰胺方獲得癥狀的完全緩解。PTU治療前患者的基礎(chǔ)疾病大多為Graves'病，少數(shù)為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、橋本甲狀腺炎等。自1992年來PTU治療后ANCA陽性血管炎在國內(nèi)外相繼報道，迄今超過40例914，其中包括幼兒及青春期患者。    PTU引起ANCA相關(guān)小血管炎，臨床表現(xiàn)多種多樣

9、，可累及全身各個系統(tǒng)。其中腎臟受累占65%，關(guān)節(jié)受累占46%，發(fā)熱占32%，皮膚黏膜受累占30%，呼吸系統(tǒng)受累占30%，肌痛占16%，其他臟器受累占16%。腎臟受累最多見也最受重視，既可表現(xiàn)急劇起病，也可緩慢進展；可表現(xiàn)為急性腎功能衰竭，也可表現(xiàn)為腎炎綜合征，多以腎小球及腎間質(zhì)的受累為主。其臨床表現(xiàn)有：血尿(包括鏡下血尿以及肉眼血尿)、蛋白尿、管型尿、急性腎功能衰竭等。其它系統(tǒng)受累包括：1)非特異性癥狀：發(fā)熱，周身不適，可伴隨血沉的增快。2）呼吸系統(tǒng)：上呼吸道受累：咽痛，慢性鼻竇炎，中耳炎，鼻咽部潰瘍等；下呼吸道受累：咳嗽，咯血，肺出血，非感染性的肺部陰影以及嚴重的呼吸衰竭等。3）運動系統(tǒng)：多

10、關(guān)節(jié)痛，無菌性關(guān)節(jié)炎，肌痛并可伴隨肌酶升高，肌無力等。4）皮膚黏膜受累：紫癜樣皮損，糜爛，潰瘍及牙齦出血等，皮膚活檢證實為小血管炎。5）眼部受累：鞏膜炎，角膜炎，結(jié)膜炎，視網(wǎng)膜炎等。3  PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎的發(fā)生機制    目前認為，PTU所致的ANCA相關(guān)小血管炎可能存在遺傳易感因素15(HLA?DR3與其密切相關(guān))。PTU代謝產(chǎn)物與中性粒細胞的大分子結(jié)合，作為半抗原而誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生16。在某種外因（如感染）的刺激下激活中性粒細胞，發(fā)生脫顆粒反應(yīng)，釋放髓過氧化物酶，將藥物轉(zhuǎn)為反應(yīng)性氧族而直接造成小血管內(nèi)皮細胞損傷16。MPO與PTU發(fā)生相互作

11、用，將PTU轉(zhuǎn)化為毒性的代謝產(chǎn)物或半抗原，當其與中性粒細胞內(nèi)多種胞質(zhì)抗原和核抗原相結(jié)合時，具有免疫原性，作為抗原被T細胞識別，進一步活化B細胞產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，造成腎、肺及其它器官小血管的免疫損傷，引起血管炎。由于PTU所致的ANCA相關(guān)小血管炎多有抗MPO抗體。Choi HK1等認為，PTU誘發(fā)的ANCA相關(guān)小血管炎是否與甲狀腺本身有關(guān)，因為甲狀腺過氧化物酶與髓過氧化物酶在結(jié)構(gòu)上有一定的同源性。但國內(nèi)外（包括我們的研究）研究顯示未發(fā)現(xiàn)兩者關(guān)聯(lián)的證據(jù)17。4  PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎的診斷    服用丙基硫氧嘧啶的患者，本身無腎、肺疾病或其它自

12、身免疫性疾病，在丙基硫氧嘧啶加量期，如出現(xiàn)血尿、蛋白尿、貧血、發(fā)熱，痰中帶血或咯血、肺部陰影、皮疹、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等臨床表現(xiàn)，p-ANCA陽性，且具有高滴度的抗髓過氧化物酶抗體，并可識別多種抗原成分，停用丙基硫氧嘧啶后，抗體滴度很快下降，且未服用過肼苯噠嗪、普魯卡因胺、青霉胺等易致血管炎的藥物，則可診斷為丙基硫氧嘧啶所致的ANCA相關(guān)小血管炎。腎穿活檢多表現(xiàn)為局灶節(jié)段纖維素樣壞死性和/或新月體性腎小球腎炎。其中，診斷的金標準是有關(guān)部位活檢，血清學抗體檢測。     服用PTU的患者常有ANCA滴度升高，其陽性率從0%64%不等，這種差別主要與檢測方法的敏感性和用藥時

13、間長短有關(guān)。Gunton等9報道長時間服用PTU的患者ANCA陽性的可能性遠遠大于短期患者。一般認為服藥的時間越長，產(chǎn)生抗體的可能性越大，但并不是ANCA滴度升高的所有患者均有血管炎的表現(xiàn)1820。5  PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎的治療和預(yù)后    懷疑PTU所致ANCA相關(guān)小血管炎時，應(yīng)及時停用丙基硫氧嘧啶，半數(shù)患者癥狀可很快緩解，一部分在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和/或環(huán)磷酰胺后也得以緩解，少數(shù)患者如發(fā)展為慢性腎功能不全時，則需要透析治療9。故及時停藥、早期治療是良好預(yù)后的關(guān)鍵。根據(jù)臨床表現(xiàn)及病情輕重，可選擇以下處理措施：（1） 終止PTU治療，及時停藥是預(yù)

14、后的關(guān)鍵；（2）使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑；（3）廣譜抗生素的使用，直到明確感染已排除；（4）對腎功能不全的病人進行血液透析。（5）對癥治療。    由于丙基硫氧嘧啶與其他抗甲狀腺藥物如甲基硫氧嘧啶、他巴唑等都有硫氫基團，存在交叉免疫反應(yīng)，因此，停用丙基硫氧嘧啶后不建議換用上述藥物治療甲亢，宜行核素治療或甲狀腺次全切除術(shù)。    治療的關(guān)鍵是要早期診斷，對臨床上可疑的患者應(yīng)及時檢測ANCA，并立即停用PTU。本病的預(yù)后與小血管損害范圍，程度密切相關(guān)，活檢表現(xiàn)為早期輕度病變者，采取相應(yīng)措施后預(yù)后良好，反之則預(yù)后差?！緟⒖嘉墨I】 

15、; 1Choi HK, Merkel PA, Walker AM, et al. Drug-associated antineutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis；Prevalence among patients with high titers of antimyloperoxidase antibodiesJ.Arthritis Rheum, 2000, 43(2): 405.2Noel LH. Antineutrophil cytoplasm antibodies (ANCA): description and immuno

16、pathological roleJ. Ann Med Interne (Paris)2 000, 151(3)：178.3Harper L, Cockwell P, Savage CO. Case of propylthiouracil induced ANCA associated small vessel vasculitisJ. Nephrol Dial Transplant, 1998, 13: 455 4Short AK, Lockwood CM. Antigen specificity in hydralazine associated ANCA positive systemi

17、c vasculitisJ. QJM, 1995, 88: 7755Dolman KM, Gans RO, Vervaat TJ, et al. Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapyJ. Lancet, 1993, 342: 6516Short AK, Zhao MH, Lockwood CM. Autoantibodies: their usefulness in distinguishing different forms of va

18、sculitis, International Yearbook of Nephrology TransplantationJ.Nephrol Dialy Transplant, 1995, 10(Suppl): 61.7徐旭東, 趙明輝, 章友康, 等. 丙基硫氧嘧啶導(dǎo)致的抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體陽性小血管炎及其靶抗原研究J.中華內(nèi)科雜志, 2002, 41(6): 4048Stankus SJ, Johnson NT. Propylthiouracil-induced hypersensitivity vasculitis presenting as respiratory failureJ.

19、 Chest. 102：1595.9Gunton JE, Stiel J, Clifton-Bligh P, et al. Prevalence of positive anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) in patients receiving anti-thyroid medicationJ. Eur J Endocrinol 2000, 142(6) ：587.10Fujieda M, Hattori M, Kurayama H, et al. Clinical features and outcomes in children wi

20、th antineutrophil cytoplasmic autoantibody-positive glomerulonephritis associated with propylthiouracil treatmentJ. J Am Soc Nephrol 2002, l3(2):4 37.11Ohya N, Suzuki Y, Ichikawa Y, et al. Relapsing polychondritis developing in a patient with Graves' disease: a possible association with propylth

21、iouracilJ. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi1 999, 22(1)：30.12Morita S, Ueda Y, Eguchi K. Anti-thyroid drug-induced ANCA-associated vasculitis: a case report and review of the literatureJ. Endocr J 2000, 47(4): 467.13Wang LH, Tsai MJ, Tsai WY, et al. Propylthiouracil-induced antineutrophil cytoplasm

22、 antibody-positive anaphylactoid purpura-like vasculitis-a case report. J Formos Med Assoc 2000, 99(8): 642.14Makiyama Y, Ito M, Akiyama F, et al. Myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody positive alveolar hemorrhage during propylthiouracil therapy for hyperthyroidismJ. Nihon Kokyuki Gakk

23、ai Zasshi2000, 38(3):201.15Zhao MH, Lockwood C M. Azurocidin is a novel antigen for antineutrophil cytopla-smic autoantibodies (ANCA) in systemic vasculitis J. Clin Exp Immunol, 1996, 103(3): 397.16Winters MJ, Hurley RM, Lirenman DS. ANCA positive glomerulonephritis and IgA nephropathy in a patient on propylthiouracilJ. Pediatr Nephrol, 2002, 17: 257.17池蓮祥，劉香萍，張勤，