血栓性微血管病性溶血性貧血的診斷和處理指南

1、血栓性微血管病性溶血性貧血的診斷和處理指南英國(guó)血液學(xué)會(huì)Allford SL, Hunt BJ, Rose P, Machin SJBritish Journal of Haematology, 2003, 120: 556573馮晴鄭茵紅節(jié)譯鄭小凡審校血栓性血小板減少性紫癜(TTP最早由Moschowitz 在1924年描述,多年來(lái)經(jīng)典的五聯(lián)征一直作為其診斷特征。然而,其他幾個(gè)綜合征如溶血性尿毒癥綜合征(HUS、子癇(eclampsia、HELLP 綜合征(溶血、肝功能指標(biāo)升高、血小板減少也有類(lèi)似臨床特征。因而認(rèn)為盡管這些疾病的病理生理特征有所不同,但在臨床表現(xiàn)上有一定的相互重疊性。最近隨著對(duì)

2、新的von Willebrand 因子(VWF -金屬蛋白酶活性特征的認(rèn)識(shí)(Furlan et al, 1996; Tsai, 1996,以及該因子在某些微血管性溶血疾病中缺乏或有抑制因子存在(Furlan et al, 1997, 1998; Tsai & Lian, 1998,使不同患者的發(fā)病機(jī)制更加容易明確,并可能更迅速地得到合適的治療。然而,還存在相當(dāng)多的問(wèn)題,如缺乏合理設(shè)計(jì)的隨機(jī)臨床試驗(yàn),臨床資料未分類(lèi)和管理。其中部分原因在于患者就診較分散,首診醫(yī)師包括血液學(xué)、產(chǎn)科、神經(jīng)科醫(yī)師和感染性疾病醫(yī)師。這個(gè)指南的目的在于制定出該疾病的不同臨床分型、公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)和可供選擇的嚴(yán)格的治療

3、方案。眾所周知,目前還缺乏很好的研究結(jié)果來(lái)支持制定一些標(biāo)準(zhǔn)的方案。血栓性血小板減少性紫癜(TTPTTP的發(fā)病罕見(jiàn),發(fā)病率3.7/百萬(wàn)人(Torok et al, 1995。TTP的及時(shí)診斷和處理至關(guān)重要,早期階段治療的延誤對(duì)疾病預(yù)后存在負(fù)面影響(Pereira et al, 1995。診斷和臨床特征TTP是一種臨床診斷。其特征為經(jīng)典的五聯(lián)征,即血小板減少、微血管性溶血性貧血(MAHA、復(fù)雜多變的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎臟損害和發(fā)熱。常常起病兇險(xiǎn)。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)多樣,包括頭痛、舉止異常、一過(guò)性腦缺血發(fā)作(TIAs、癲癇和昏迷。昏迷的出現(xiàn)提示預(yù)后不良(Pereira et al, 1995; Sarod

4、e et al, 1997。其他癥狀還有胃腸缺血(表現(xiàn)為腹痛,漿液性視網(wǎng)膜剝離也認(rèn)為與TTP有關(guān)。然而約有35% TTP患者不出現(xiàn)神經(jīng)癥狀或體征(Rock et al, 1991。而HUS的三聯(lián)征也包括急性腎功能不全、MAHA和血小板減少,因此會(huì)造成診斷不明確。另外,發(fā)熱和腎功能損傷只存在于小部分患者中(Rock et al, 1991, 1998,因此臨床上出現(xiàn)不明原因的MAHA和血小板減少時(shí)也可診斷為T(mén)TP。臨床分型TTP可以有許多不同的臨床表現(xiàn),臨床亞型的不同可能會(huì)對(duì)疾病處理產(chǎn)生影響。發(fā)病機(jī)制TTP發(fā)病機(jī)制中最主要的組織學(xué)異常是血小板微血管血栓的形成,且主要影響腎臟和腦血液循環(huán),這決定了

5、其臨床表現(xiàn)。當(dāng)先天性TTP患者的富血小板血漿(PRP受到剪切壓力時(shí),就會(huì)發(fā)生過(guò)度的血小板凝集(Moake et al, 1994,這一過(guò)程由超大VWF多聚體(ULVWF所介導(dǎo)(Moake et al, 1994; Karpman et al, 1997, ULVWF并不是循環(huán)血漿中的正常成分,相反,ULVWF經(jīng)蛋白水解后以較小的VWF聚合物形式參與循環(huán)。在正常血漿中,VWF除了主要的225 kDa亞單位,還能檢測(cè)到189, 176和140 kDa的片斷(Zimmermanet al, 1986; Tsai et al, 1991。這是由于成熟亞基Tyr-842 和Met-843殘基間的單肽鍵劈

6、裂所致(Dent et al, 1991。相同的片斷可通過(guò)活體內(nèi)存在的一種新的金屬蛋白酶的作用下產(chǎn)生(Furlan et al, 1996; Tsai, 1996。最近已經(jīng)證實(shí)這一蛋白酶屬于ADAMTS家族(含型血小板結(jié)合蛋白模體的解聚蛋白和金屬蛋白酶中的新成員即ADAMTS13 (Fujikawa et al, 2001; Gerritsen et al, 2001; Levy et al, 2001。這種VWF剪切蛋白酶(VWF-CP活性的缺乏與獲得性和先天性TTP有關(guān)。到目前為止,所有的原發(fā)性TTP都有嚴(yán)重的蛋白酶缺乏,而繼發(fā)性TTP蛋白酶活性有可能正常(V eyradier et al

7、, 2001。在一組111例的血栓性微血管病患者中,有66例被確診為T(mén)TP(25例為原發(fā)性,41例為繼發(fā)性,另外有45例診斷為HUS, TTP的蛋白酶缺乏試驗(yàn)敏感性為89%,特異性為91%。以往的報(bào)道認(rèn)為先天性TTP是由于IgG 亞型的抑制性自身抗體所致(Furlan et al, 1998; Tsai & Lian, 1998, 但是在上述病例中,只有14例患者(56%有蛋白酶抑制劑。而由于某種物質(zhì)的缺乏所致的先天性TTP (Furlan et al, 1997, 1998,可延遲到成人發(fā)病(Lammle et al, 2001。同時(shí),硬化病(Mannucci et al, 2001

8、、尿毒癥(Mannucci et al, 2001、急性感染(Mannucciet al, 2001、彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC (Loof et al, 2001 和惡性腫瘤(Oleksowicz et al, 1999 也都有VWF-CP活性的降低。因此,盡管TTP對(duì)VWF-CP檢測(cè)很敏感,但VWF-CP活性降低對(duì)TTP并無(wú)特異性。而且,這種模式不能解釋血栓病的解剖學(xué)變化。內(nèi)皮組織是一種異質(zhì)性組織,受多種因子的調(diào)節(jié),包括細(xì)胞因子(Drake et al, 1993、微環(huán)境(Aird et al, 1997和剪切力(White & Fujiwara, 1986。這些參數(shù)任何一種的變化都

9、會(huì)影響VWF-CP本身活性或影響VWF對(duì)蛋白酶的敏感性。實(shí)驗(yàn)室指征TTP的常見(jiàn)特征是嚴(yán)重的血小板減少,這可能有助于區(qū)分TTP 與HUS。在一組病例中,TTP患者的血小板計(jì)數(shù)較HUS患者為低(18 ×109 / l : 36×109 / l,然而,由于數(shù)值范圍較寬,兩者存在相當(dāng)程度的重疊(Veselyet al, 2000。盡管觀察并不一致(Sarode et al, 1997,但嚴(yán)重的血小板減少癥(血小板計(jì)數(shù)< 20 ×109 / l通常提示預(yù)后不良,死亡率增高(Rocket al, 1998 。血小板減少通常伴有明顯的微血管溶血,因此血片檢查可見(jiàn)紅細(xì)胞碎片

10、和多染色性。但在臨床癥狀出現(xiàn)后的首個(gè)2448小時(shí)內(nèi)外周血血片可見(jiàn)不到破碎細(xì)胞。雖然D二聚體、纖維蛋白降解產(chǎn)物略有增加、并可見(jiàn)到凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT(Monteagudo et al, 1991; Sagripanti et al, 1996;Wadaet al, 1998,但常規(guī)凝集物外觀通常正常(Monteagudo et al, 1991; Sagripanti et al, 1996; Rock et al, 1998。繼發(fā)性的DIC可能由于組織長(zhǎng)期缺血所引起,是預(yù)后不良的指征。血漿中纖溶酶原激活物的抑制劑(PAI-1 和血栓調(diào)節(jié)素(Thrombomodulin水平的增高(An

11、thony et al, 1998 提示了內(nèi)皮功能的紊亂。后者也被認(rèn)為是預(yù)后不良的一個(gè)指征(Wada et al, 1998。血漿中VWF 水平通常急速增加(Rock et al, 1998。異常的VWF多聚體也常見(jiàn),在86%TTP患者的發(fā)病初期或急性期可發(fā)現(xiàn)其明確存在(Moake & McPherson, 1989。ULVWF多聚體比例為31%,血漿中最大的VWF比例為36%。VWF多聚體分布的急劇變化與臨床預(yù)后沒(méi)有明顯聯(lián)系。但在緩解期中,ULVWF多聚體的存在與TTP的間歇性有關(guān)(Moake & McPherson, 1989 。大部分患者腎功能正常,在加拿大單采治療組(C

12、anadian Apheresis Group中,只有18%的患者出現(xiàn)腎損傷(Shumak et al, 1995。肝功能檢查常常提示不僅有膽紅素升高而且有轉(zhuǎn)氨酶升高。這是肝缺血的表現(xiàn)。直接抗球蛋白試驗(yàn)結(jié)果陰性可排除Evans綜合征。以明顯腎功能損害為特征的TTP患者,不能明確排除HUS。存在疑問(wèn)時(shí),應(yīng)作出假設(shè)性的TTP診斷,并進(jìn)行血漿單采治療。有時(shí)在血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)后,腎活檢有助于疾病的明確診斷。TTP中,小動(dòng)脈和毛細(xì)血管的血栓癥明顯。血栓主要由血小板組成,VWF 緊密著色。與DIC中形成的血栓相比(Asada et al, 1985,纖維蛋白和纖維蛋白原只可見(jiàn)到弱著色。細(xì)動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤可能導(dǎo)致

13、與腎小球有親緣保守關(guān)系的血管球樣結(jié)構(gòu)的形成(Katoh & Shigematsu, 1999 。當(dāng)電子顯微鏡下觀察到基本的組織學(xué)變化為血管小球和小動(dòng)脈的纖維蛋白血栓和毛細(xì)血管壁內(nèi)皮下層增厚時(shí),應(yīng)利用這些特征與HUS進(jìn)行比較(Remuzzi &Ruggenenti, 1995。一旦作出TTP 的診斷,就需要考慮發(fā)病原因,包括藥物、自身免疫性疾病、惡性腫瘤和感染,尤其是埃希氏大腸桿菌(E. coli0157:H7和人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV。雖然埃希氏大腸桿菌0157:H7與HUS的聯(lián)系更為密切,但還是有幾個(gè)病例有TTP的特征(Morrison et al, 1986; Kovacs

14、 et al, 1990,值得一提的是,在29例流行性HUS患兒中,有1例被檢測(cè)出VWF-CP缺乏,25例志賀樣毒素(verotoxin, VT為陽(yáng)性(Hunt et al, 2001。美國(guó)提供的19881991年間的數(shù)據(jù)提示TTP的死亡率為4.4%(Torok et al, 1995,但在幾組病例中,有14%的患者與HIV感染有關(guān)(Ucar et al, 1994。當(dāng)CD4數(shù)小于250×109 / l時(shí),危險(xiǎn)系數(shù)最大(de Man et al, 1997 。因此,對(duì)所有的患者都應(yīng)該進(jìn)行HIV的血清檢測(cè)。由于治療中會(huì)涉及到大量的供者,因此推薦對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行乙肝和丙肝的血清學(xué)檢測(cè)。建議

15、當(dāng)患者如出現(xiàn)不明原因的微血管性溶血性貧血和血小板減少,但缺乏TTP診斷性試驗(yàn)時(shí),應(yīng)先診斷為T(mén)TP并開(kāi)始治療。常規(guī)檢查應(yīng)包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血片、凝血篩檢、乳酸脫氫酶(LDH、直接抗球蛋白試驗(yàn)(DIT、尿素、電解質(zhì)、肝功能和尿液試紙的蛋白檢測(cè)等內(nèi)容。并考慮潛在促變劑的作用。在進(jìn)行診斷時(shí)建議同時(shí)進(jìn)行HIV和肝炎病毒的血清學(xué)檢測(cè)(Grade C, level IV。急性特發(fā)性TTP的處理血漿臵換急性TTP的主要處理方法是進(jìn)行每日的血漿臵換。由于該方法的使用,死亡率從超過(guò)90%下降至現(xiàn)今的1030%。血漿臵換優(yōu)于血漿輸注,在加拿大單采治療組的隨機(jī)試驗(yàn)研究中,將102例患者分成新鮮冰凍血漿(FFP臵換和輸注

16、兩組,均在進(jìn)入試驗(yàn)后的第一個(gè)9天中的第7天進(jìn)行。血漿臵換組在第一個(gè)療程末期和6個(gè)月后均有明顯治療效果。兩組比較,血漿臵換組有效率分別為47% 和78% ,而血漿輸注組則為25% 和49%。兩者的死亡率分別為22%和37%,前者的死亡率較低(Rock et al, 1991。血漿臵換應(yīng)該在發(fā)病后的24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行,因?yàn)槌跗谥委煹难诱`會(huì)使治療失敗的可能增加(Pereira et al, 1995 。如果患者出現(xiàn)腎損傷、心臟損傷和昏迷,只要有可能都應(yīng)盡可能給予血漿臵換。意識(shí)障礙的加重被認(rèn)為是預(yù)后不良的一個(gè)因素,其總生存率(overall survival為54%(Sarode et al, 1997。

17、血漿臵換后獲得緩解所需要的時(shí)間差別很大,在上述研究中取得緩解的中位數(shù)時(shí)間為15.8天(336天。哪怕是過(guò)早地撤掉一次血漿臵換亦可能導(dǎo)致病情惡化,因此患者需要在每日都能提供血漿臵換的治療中心接受治療。血漿臵換的療效是勿庸臵疑的,但最佳的血漿臵換療法值得探討。在加拿大單采治療組的研究中,最初的3天給予1.5個(gè)容積的血漿臵換,接著則給予1.0容積的血漿臵換。這種方法是否優(yōu)于從開(kāi)始就一直使用相同體積的臵換方法,目前尚不清楚?，F(xiàn)在許多中心采用單一體積的血漿臵換,對(duì)難治性患者則給予更大量的臵換。同樣,血漿臵換的最佳持續(xù)時(shí)間也不明確。經(jīng)驗(yàn)上推薦在患者取得完全緩解,即神經(jīng)癥狀正常、血小板和LDH正常、血色素上

18、升后,至少再進(jìn)行2天的血漿臵換。美國(guó)血庫(kù)協(xié)會(huì)(AABB推薦進(jìn)行每日的血漿臵換,直至血小板計(jì)數(shù)達(dá)到150×109 /l以上23 天(AABB Extracorporeal Therapy Committee, 1992。另外普遍認(rèn)為血漿臵換的頻率應(yīng)逐步減少,以免突然停止而導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)的可能,但該結(jié)論并非來(lái)自臨床的試驗(yàn)結(jié)果。對(duì)于臵換液的選擇也有爭(zhēng)議,冷上清(cryosupernatant中沒(méi)有FFP和冷凝蛋白質(zhì)中存在的大VWF多聚體,治療效果至少與FFP 一樣。初治患者在采用冷上清進(jìn)行七次臵換后,有效率達(dá)到75%。一個(gè)月生存率為95%,與過(guò)去采用FFP治療的病例比較,冷上清的療效優(yōu)于FF

19、P (Rock et al, 1996。然而,北美TTP治療組的前瞻性隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn),診斷后分別采用FFP和冷上清進(jìn)行臵換,兩者的效果沒(méi)有明顯區(qū)別,但該試驗(yàn)中只包括27例患者(Zeigler et al, 2001。需要進(jìn)一步的大樣本研究來(lái)比較兩者的效果,加拿大目前正在進(jìn)行這種大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。血漿臵換常伴有副反應(yīng)出現(xiàn),在一項(xiàng)研究中,9.7%臵換過(guò)程中會(huì)發(fā)生副反應(yīng),過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生幾率為0.25%(Mokrzycki & Kaplan, 1994。經(jīng)S /D處理過(guò)的血漿(S /D 血漿不僅可以減少病毒傳染的危險(xiǎn),同時(shí)可以降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。這是因?yàn)檫@種血漿最大程度地去除了可能引起免疫性反應(yīng)

20、的抗體。S/D 血漿類(lèi)似于冷上清,因具備有利的多聚體特性,問(wèn)世后即被用作臵換液(Evans et al, 1999。然而,由于病例太少,未見(jiàn)發(fā)表的與FFP或冷上清效果進(jìn)行比較的相關(guān)資料。要明確了解S/ D血漿治療TTP的效果,需要進(jìn)一步的臨床研究。盡管通常選擇血漿臵換作為首選治療,但是在不能實(shí)施血漿臵換時(shí),還是需要血漿輸注(30 ml/kg /d。此過(guò)程可能危及心功能,有突發(fā)心衰的可能,需謹(jǐn)慎處理。建議建議在發(fā)病時(shí)每日給予單一體積的血漿臵換(Grade A, level Ib,而且最好在發(fā)病24小時(shí)內(nèi)實(shí)施(Grade C, level IV。利用冷上清作為臵換液的效果可能要優(yōu)于FFP (Gra

21、de B, level III。在取得完全緩解后每日血漿臵換至少再持續(xù)2天(Grade C, level IV 。輔助治療皮質(zhì)激素盡管類(lèi)固醇對(duì)TTP的療效不明確,但仍然被廣泛使用。在一項(xiàng)研究中,55位除了頭痛以外沒(méi)有其他神經(jīng)系統(tǒng)不適的TTP患者對(duì)類(lèi)固醇單獨(dú)治療有反應(yīng),雖然54例患者中有44%由于病情惡化或癥狀無(wú)改善而進(jìn)一步采取了血漿臵換(Bell et al, 1991。類(lèi)固醇也可聯(lián)合血漿臵換用于TTP患者的最初治療。靜脈注射甲基強(qiáng)的松(2 mg / kg /d 聯(lián)合每日血漿臵換可使完全緩解率達(dá)到76%(Perotti et al, 1996。但是目前沒(méi)有研究表明這種聯(lián)合治療是否優(yōu)于單獨(dú)血漿臵

22、換。對(duì)使用的劑量和模式也沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。盡管缺乏足夠的證據(jù),這種聯(lián)合治療還是有望成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。最近研究表明,由循環(huán)中抑制性IgG抗體亞型所致的繼發(fā)性VWF-CP功能缺陷是T TP發(fā)病的關(guān)鍵因素(Furlan et al, 1998; Tsai & Lian, 1998 。從這點(diǎn)看來(lái),對(duì)每個(gè)患者均給予類(lèi)固醇治療是合理的。建議所有患者都應(yīng)采用輔助性皮質(zhì)激素治療(Grade B, level III。為取得有效地免疫抑制作用并減少由于長(zhǎng)期激素使用引起的副反應(yīng),建議使用靜脈注射甲基強(qiáng)的松(1 g /d連續(xù)3天(Grade C, level IV?？寡“逅幬锟寡“逅幬镌赥TP中的使用還存

23、在爭(zhēng)議。噻氯匹定(ticlopidine及其類(lèi)似物氯吡格雷(clopidogrel能抑制ADP-血小板之間的反應(yīng),干擾剪切力引起的聚集,可能對(duì)TTP有效。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在TTP取得緩解后,使用噻氯匹定治療12個(gè)月,TTP復(fù)發(fā)率從21.4%降至6.25%(Bobbio-Pallavicini et al, 1997,從而認(rèn)為噻氯匹定可使?jié)撛诘膹?fù)發(fā)率降低。但是病例的隨訪工作在此結(jié)果發(fā)表時(shí)還在進(jìn)行(Bennet et al, 1998。氯吡格雷(Bennet et al, 2000 也被認(rèn)為與TTP的發(fā)生有關(guān)。與噻氯匹定相關(guān)的TTP發(fā)生率預(yù)計(jì)為1/16005000,而與氯吡格雷則為1.55.8/ 百萬(wàn)

24、。后者的數(shù)值與自發(fā)性TTP的發(fā)生率相近,兩者之間的聯(lián)系尚存在爭(zhēng)議。在這些病例中都檢測(cè)到VWF-CP 的自身抗體(Bennet et al, 2000; Tsai et al, 2000。血漿臵換對(duì)這些病例有效,生存率為7691%,效果優(yōu)于血漿輸注(Bennetet al, 1998, 2000。因此對(duì)有TTP病史的患者應(yīng)避免使用噻氯匹定和氯吡格雷。阿司匹林(aspirin和雙嘧達(dá)莫(dipyridamole都一直用于TTP的早期治療。聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林、雙嘧達(dá)莫和血漿臵換治療,第六個(gè)月的反應(yīng)率為78%(Rock et al, 1991。為比較阿司匹林、雙嘧達(dá)莫與TTP標(biāo)準(zhǔn)療法(血漿臵換和類(lèi)固醇的

25、治療效果,在一組前瞻性的隨機(jī)化試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)各組的總體發(fā)應(yīng)率類(lèi)似。使用了抗血小板藥物治療組,第15天的死亡率有下降趨勢(shì),而出血機(jī)會(huì)卻沒(méi)有增加(Bobbio-Pallavicini et al, 1997。與此相反的是,在另一個(gè)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)14例接受抗血小板藥物治療的患者中有5例出現(xiàn)了嚴(yán)重的出血現(xiàn)象(Rosove et al, 1982。需要指出的是,這組患者使用的是大劑量(0.92.7 g/d 阿司匹林. 由于在恢復(fù)期血小板計(jì)數(shù)的升高與血栓的形成相關(guān),盡管抗血小板藥物的療效尚未證明,但是當(dāng)血小板計(jì)數(shù)超過(guò)50×109/l時(shí),使用阿司匹林還是一種合理的療法。建議在血小板恢復(fù)期(血小板計(jì)數(shù)

26、> 50×109/l時(shí),推薦使用低劑量的阿司匹林(75 mg o.d. (Grade C, level IV。支持治療紅細(xì)胞輸注是一項(xiàng)基本治療。但是缺乏一種單一可靠的參數(shù)來(lái)作為紅細(xì)胞輸注的指征。當(dāng)紅細(xì)胞輸注指征分別為血紅蛋白7 g / dl和10 g/dl時(shí),兩者的生存率相同(Hebertet al, 1999。由于TTP患者可出現(xiàn)心臟微血管血栓引起的急性出血和心功能不全癥狀,因此必須先評(píng)估患者情況,考慮輸注的利弊后再進(jìn)行輸注。所有的患者都應(yīng)該接受葉酸的輔助治療。由于血小板輸注可暫時(shí)導(dǎo)致病情惡化,因而不予使用,除非出現(xiàn)威脅生命安全的出血時(shí)才考慮使用(Harkness et al

27、, 1981; Gordon et al, 1987 。一些醫(yī)療中心建議預(yù)防性使用苯妥英鈉(phenytoin以減少繼發(fā)性驚厥的發(fā)生。然而35%的患者完全沒(méi)有神經(jīng)癥狀,驚厥只在剩下的少部分患者中出現(xiàn)(Rock et al, 1991。因而應(yīng)使用苯妥英鈉對(duì)驚厥進(jìn)行二級(jí)而不是一級(jí)預(yù)防。雖然發(fā)熱是TTP的一個(gè)特征性臨床表現(xiàn),但還需要尋找潛在的感染源,如果感染未及時(shí)治療,將影響血漿臵換的療效并導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)。乙型肝炎疫苗應(yīng)用于所有患者,在患者血小板計(jì)數(shù)大于50 ×109 / l時(shí)使用是安全的。建議紅細(xì)胞輸注應(yīng)根據(jù)臨床需要使用(Grade B, level III。葉酸應(yīng)用于所有患者。一般不予血

28、小板輸注,除非發(fā)生致命性出血。乙型肝炎疫苗對(duì)所有患者推薦使用(Grade C, level IV。難治性TTP的處理盡管使用血漿臵換±皮質(zhì)類(lèi)固醇治療后患者生存率有所增加,但是仍有部分臨床亞型對(duì)治療反應(yīng)較慢或不完全。難治性TTP可定義為:持續(xù)性血小板減少(血小板計(jì)數(shù)< 150×109 / l 或每日血漿臵換連續(xù)7天后LDH仍然升高。由于此種情況病例較少及其異質(zhì)性,因而尚無(wú)開(kāi)展此類(lèi)臨床研究。血漿臵換處理有報(bào)道利用冷上清(Molinari et al, 1993或S/D 血漿(Harrison et al, 1996代替FFP作為臵換液的血漿臵換對(duì)難治性患者有效。這兩種缺少

29、巨大VWF多聚體的血漿,在此過(guò)程中可能有重要意義。因此,當(dāng)每日血漿臵換連續(xù)7天后患者沒(méi)有出現(xiàn)有效反應(yīng)或臨床癥狀出現(xiàn)急劇惡化時(shí),應(yīng)更換臵換液。亞甲基蘭(MB處理過(guò)的FFP 也用于TTP的治療(Martinez et al, 2000,但目前臨床經(jīng)驗(yàn)極為有限。同時(shí),與S/D 血漿不同的是,其中的VWF多聚體結(jié)構(gòu)未被改進(jìn)。要明確MB、冷上清對(duì)TTP是否有效,還需進(jìn)一步的臨床資料。強(qiáng)化血漿臵換療法即12小時(shí)內(nèi)臵換一次或用雙倍體積臵換也用于難治性TTP的治療。目前這種方法僅憑經(jīng)驗(yàn)操作。建議目前,可利用缺乏大分子量的VWF多聚體的其他血漿臵換液如冷上清、S/D血漿用于難治性病例的治療(Grade C, l

30、evel IV。對(duì)有生命危險(xiǎn)的病例應(yīng)考慮強(qiáng)化血漿臵換治療(Grade C, level IV。長(zhǎng)春新堿(Vincristine盡管長(zhǎng)春新堿經(jīng)常用于難治性TTP的治療,但只有個(gè)別病例或者回顧性的研究報(bào)道了其治療的有效性。不過(guò)這仍然表明在難治病人中長(zhǎng)春新堿與血小板的暫時(shí)恢復(fù)有關(guān)聯(lián)(Welborn et al, 1990; OConnoret al, 1992; Bobbio-Pallavicini et al, 1994。一項(xiàng)小規(guī)?；仡櫺匝芯?Mazzei et al, 1998建議早期使用長(zhǎng)春新堿(病情出現(xiàn)的3天內(nèi)。但長(zhǎng)春新堿有增加神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生的危險(xiǎn),而且臨床作用不明確。需要進(jìn)行更大量的研究

31、來(lái)證明其作用后才可用于難治性病例的治療。不同劑量的使用方法有很多,但任何一種方法都沒(méi)有明確的優(yōu)點(diǎn)。目前常采取每隔34天給予1mg藥物,總數(shù)為4次的使用方法,因?yàn)檫@樣既保持了其有效性又限制其毒性。大劑量長(zhǎng)春新堿的使用顯然是有效的,但長(zhǎng)春新堿的作用機(jī)理至今尚不清楚。建議每隔34天給予1mg長(zhǎng)春新堿,總數(shù)為4次的使用方法被推薦用于難治性TTP的治療(GradeC, level IV。環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide環(huán)磷酰胺也被推薦用于TTP的治療,尤其對(duì)于再次復(fù)發(fā)的患者(嚴(yán)重的間歇性TTP (Bird et al, 1990; Udvardy & Rak, 1990; Strutz

32、et al, 1998。盡管報(bào)道的病例極其有限,但無(wú)論每日用藥或者脈沖式治療都是有效的。環(huán)磷酰胺是有效的免疫抑制劑,這可能就是其有效果的原因。環(huán)孢霉素(Cyclosporine盡管有增加出現(xiàn)骨髓移植后微血管血栓的風(fēng)險(xiǎn),但仍有文獻(xiàn)報(bào)道環(huán)孢霉素能有效用于難治性TTP (Hand et al, 1998、嚴(yán)重的間歇性TTP(Pasquale et al, 1998和自體骨髓移植后TTP (Van Ojik et al,1997 的治療。這與目前TTP的自體免疫模型和環(huán)孢霉素的免疫抑制作用是相吻合的。盡管這些患者不能排除有自愈的可能性,但對(duì)治療的臨床和血液學(xué)反應(yīng)均出現(xiàn)于治療開(kāi)始后714天內(nèi)。因而環(huán)孢霉

33、素被認(rèn)為是治療這些難治性患者的一種有效治療方法。然而,這其中還有許多問(wèn)題沒(méi)有解決:治療的理想時(shí)間還不清楚及停用藥物后的復(fù)發(fā)率(Handet al, 1998; Pasquale et al, 1998;理想的治療劑量范圍也不清楚,目前一直使用的指標(biāo)為血漿濃度200 300ug/l。同時(shí)還應(yīng)考慮藥物潛在的毒性。建議利用環(huán)磷酰胺或環(huán)孢霉素加強(qiáng)免疫抑制治療推薦用于嚴(yán)重的難治性TTP和反復(fù)性TTP的治療(Grade C, level IV。惡性腫瘤相關(guān)性TTP和骨髓移植后相關(guān)性TTP的治療對(duì)VWF-CP的分析證實(shí)了臨床推測(cè):TTP是一組異質(zhì)性的疾病組合。很早以前就有這樣的推測(cè),血漿臵換治療BMT(骨髓

34、移植相關(guān)性TTP極少有效,這表明存在其他的病理機(jī)制。這個(gè)推測(cè)目前已被證實(shí):在一組8例BMT相關(guān)性TTP患者中,只有1例出現(xiàn)VWF-CP的輕微減少,其余7例正常(van der Plas et al, 1999。對(duì)這組患者沒(méi)有有效的治療方法。盡管環(huán)孢霉素與TBI都被認(rèn)為是引起異基因骨髓移植(allo-BMT相關(guān)性TTP的危險(xiǎn)因素,但還有報(bào)道可利用環(huán)孢霉素治療自體BMT相關(guān)性TTP (Van Ojik et al, 1997,在allo-BMT 中,環(huán)孢霉素應(yīng)被停用。對(duì)這些病例蛋白質(zhì)A柱狀免疫吸附是否有效尚不清楚。但對(duì)血漿臵換通常無(wú)效的惡性腫瘤相關(guān)性TTP,使用這種改良方法是有效的。一個(gè)回顧性研究

35、發(fā)現(xiàn),血漿臵換無(wú)效的10例患者中有7例對(duì)改良方法有效(Gaddis et al, 1997。建議惡性腫瘤和BMT相關(guān)性TTP通常對(duì)血漿臵換無(wú)效,可以考慮使用蛋白質(zhì)A柱狀免疫吸附(Grade C, level IV。復(fù)發(fā)的處理盡管有80%以上的患者可取得緩解,但還是存在隨后的復(fù)發(fā)問(wèn)題。加拿大血液?jiǎn)尾山M隨訪TTP患者10年以上,發(fā)現(xiàn)有36%的患者復(fù)發(fā)。8年后也有患者發(fā)生復(fù)發(fā)(Shumaket al, 1995。所有的患者應(yīng)警惕復(fù)發(fā)的可能性,一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)的癥狀應(yīng)及時(shí)就診。盡管在緩解期ULVWF與病情間歇性有關(guān),目前還不可能確定患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)性(Moake & McPherson, 1989。

36、對(duì)能否采取某一有效干涉手段以減少其風(fēng)險(xiǎn),尚無(wú)結(jié)論。脾切除術(shù)一直被提倡為一種減少?gòu)?fù)發(fā)率的手段。一個(gè)包括6例病例的回顧性研究中發(fā)現(xiàn),在血液病緩解期給患者行脾切除術(shù)后,患者每年的復(fù)發(fā)率從2.3 ± 2.0降至0.1 ± 0.1 (Crowtheret al, 1996。但是術(shù)后可引起TTP的急劇惡化,因此不能輕易手術(shù)。也可選擇抗血小板藥物?；颊呷〉镁徑夂?接受噻氯匹定治療12個(gè)月其復(fù)發(fā)率下降(Bobbio-Pallaviciniet al, 1997。由于噻氯匹定本身也與TTP有關(guān)(Bennet et al, 1998,因此不再提倡使用。但有些中心還是經(jīng)驗(yàn)性地給患者使用阿司匹林(

37、75mg/d治療,目前沒(méi)有文章發(fā)表支持此方法。建議復(fù)發(fā)很常見(jiàn),如果患者出現(xiàn)提示復(fù)發(fā)的癥狀,應(yīng)注意及時(shí)的自我發(fā)現(xiàn)(Grade B, level III。先天性TTP臨床表現(xiàn)先天性TTP極其罕見(jiàn),文獻(xiàn)報(bào)道的病例少于50例。通常發(fā)生于嬰兒或少兒階段,出現(xiàn)間歇性(通常在2128天之間溶血和血小板減少(Chintagumpala et al, 1992; Moake et al, 1994。在稍大的年齡階段,患者間歇性TTP的癥狀會(huì)出現(xiàn)輕微變化(Karpman et al, 1996; Barbotet al, 2000。這些癥狀被稱為經(jīng)典的五聯(lián)征:微血管性溶血性貧血、血小板減少、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎功能不

38、全和發(fā)熱,通常以發(fā)熱癥狀為先(Upshaw, 1978; Karpman et al, 1996。所有的表現(xiàn)都會(huì)在緩解期出現(xiàn)ULVWF聚合體,與缺陷性分泌后VWF處理相合(Moake & McPherson, 1989; Chintagumpala et al, 1992。實(shí)際上,最近發(fā)現(xiàn)先天性TTP與新VWF-CP的絕對(duì)缺少有關(guān)(低于5%的正常水平(Furlan et al, 1997, 1998; Allford et al, 2000。現(xiàn)今已證實(shí)VWF-CP為ADAMTS13,對(duì)先天性TTP家族進(jìn)行DNA分析,發(fā)現(xiàn)位于ADAMTS13基因上的9q34染色體發(fā)生突變(Levy et

39、 al, 2001。臨床上發(fā)現(xiàn)在這種情況下,血漿輸注是有效的,不必要求血漿臵換,這與上述研究結(jié)果相符。處理通過(guò)預(yù)防性的輸注FFP(Moake et al, 1985; Barbot et al, 2000、冷上清(Moake et al, 1985和S/D血漿(Moake et al, 1994,TTP患者可以成功地取得長(zhǎng)期緩解。通常要求每隔34周進(jìn)行一次治療(Chintagumpalaet al, 1992。血漿輸注可專(zhuān)用于輕微患者的臨床癥狀期( (Karpmanet al, 1996; Allford et al, 2000。S/D血漿由于經(jīng)過(guò)病毒滅活處理,減少了病毒性傳染的機(jī)會(huì),成為一種

40、有吸引力的治療選擇。但值得注意的是,在這個(gè)過(guò)程中,非親脂性病毒并未被滅活,而且該制品是大量供者的混合血漿。應(yīng)當(dāng)為所有患者接種肝炎疫苗。建議對(duì)于嚴(yán)重的先天性TTP應(yīng)每隔34周給予血漿的預(yù)防性輸注(Grade B, level IIb。血漿輸注可專(zhuān)用于輕微患者的癥狀期(Grade C, level IV。如有可能應(yīng)給予經(jīng)病毒滅活處理的制品(Grade C, level IV。乙型肝炎疫苗推薦用于所有患者(Grade B, level III。溶血性尿毒癥綜合征(HUSHUS的特征性表現(xiàn)為微血管性溶血性貧血、血小板減少和腎功能衰竭(Gasser et al, 1955。該疾病還與其他多器官疾病相關(guān),

41、包括小腸結(jié)腸炎、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、肝損害、胰腺疾病和心臟疾病。這些患者的臨床表現(xiàn)與TTP有相似,尤其是出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時(shí)(Seigler, 1994。盡可能區(qū)分兩者對(duì)于制定最適宜的治療方案非常重要的。臨床特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)理與罕見(jiàn)或不典型的病例相比,流行性(D+HUS通常會(huì)出現(xiàn)前驅(qū)癥狀血性腹瀉,(Milford et al, 1990。并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HUS是由于感染了能產(chǎn)生志賀樣毒素(verotoxin,VT的生物體所致。這代表了日益增加的公眾衛(wèi)生問(wèn)題(Dundas & Todd, 1999。 E. coliO157:H7 是英國(guó)最常見(jiàn)的產(chǎn)生VT的生物體。臨床可出現(xiàn)無(wú)癥狀感染和血性腹瀉、出血性結(jié)腸炎和

42、HUS。在最近的爆發(fā)病例中,志賀樣毒素腸球菌(VTEC相關(guān)性HUS占到20%,主要影響的是兒童和老人(Dundas et al, 2001。產(chǎn)生VT的生物體具有產(chǎn)生一種或更多種VT(或志賀菌毒素(Shiga toxinS1、S2的特點(diǎn)(Tesh & OBrien, 1991,正是這些毒素導(dǎo)致了HUS的發(fā)生。當(dāng)服用了污染的食品或水后,這些生物體和腸壁上的受體結(jié)合而停留在腸道中(Nataro &Kaper, 1998。有認(rèn)為毒素通過(guò)中性粒細(xì)胞(Te Loo et al, 2000與靶組織上的N-脂酰鞘氨醇三已糖苷(globotriosyl ceramide , Gb受體結(jié)合,尤其是

43、腎小球微血管內(nèi)皮細(xì)胞(Zojaet al, 1992。毒素的B亞單位與宿主受體結(jié)合后(Lingwood et al, 1987,A亞單位隨后進(jìn)入細(xì)胞,游離的A鏈在核糖體RNA(rRNA的一個(gè)位點(diǎn)上切下腺嘌呤,該位點(diǎn)為aminocyl tRNA 結(jié)合處,從而破壞肽鏈和蛋白質(zhì)合成(Obrig et al, 1987。在體外通過(guò)caspase蛋白酶依賴性的機(jī)理,發(fā)現(xiàn)VT能誘導(dǎo)某些內(nèi)皮細(xì)胞和原代培養(yǎng)細(xì)胞的凋亡(Lucas et al, 2000。實(shí)驗(yàn)室指征和研究預(yù)后不良的指征包括中性細(xì)胞數(shù)增加(Walters et al, 1989。嚴(yán)重的血栓性血小板減少并不多見(jiàn),但血栓性血小板減少持續(xù)10天以上往往

44、會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的腎臟后遺癥。1年以上的持續(xù)性蛋白尿可能會(huì)使腎功能不全進(jìn)行性加劇(Moghalet al, 1998。因此,對(duì)所有的患者都要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。早期?？梢?jiàn)溶血和紅細(xì)胞碎片,但不隨血小板計(jì)數(shù)上升而進(jìn)展。與DIC比較,HUS凝血試驗(yàn)除了D二聚體輕微的升高,其他都正常(Rose & Chant, 1998。在發(fā)病的急性期, VWF水平明顯升高,但不一定可見(jiàn)ULVWF (Rose et al, 1984。VIII 因子的水平與臨床表現(xiàn)無(wú)關(guān)聯(lián)(Milford et al, 1991,但較高的PAI-1水平與血小板恢復(fù)時(shí)間相關(guān),并提示疾病預(yù)后不良(Chant etal,1994。與TTP不同的

45、是,在29例D+ HUS (25 VTEC陽(yáng)性兒童患者中有28例未發(fā)現(xiàn)有VWF-CP的缺乏(Hunt et al, 2001。早期的大便培養(yǎng)是診斷VTEC相關(guān)性HUS的必要檢查(Karch et al, 1995。在急性期血清學(xué)診斷沒(méi)有幫助,因?yàn)殡m有報(bào)道IgG酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)有95%敏感性和94%特異性,但目前的IgM試驗(yàn)并不可靠(Reymond et al, 1996。D+HUS的處理目前關(guān)于HUS治療的隨機(jī)研究較少。D+ HUS患者的預(yù)后更多是依靠支持治療(Kaplan et al, 1998。因此,在病情的任一階段都應(yīng)該征求腎病專(zhuān)家的意見(jiàn)。正如低鈉血癥的謹(jǐn)慎處理,謹(jǐn)慎地給予再水化是基本措

46、施,但必須避免過(guò)度水化而導(dǎo)致肺水腫。選用血管緊張素酶抑制劑(ACEI可成功治療高血壓(Hoorntje et al, 1981; Monnens et al,1981。雖然控制血壓和適當(dāng)使用透析治療使腎臟引起的死亡率和發(fā)病率下降,但額外的腎臟問(wèn)題仍成為目前主要的死亡原因(Robson et al, 1991a。對(duì)其他治療沒(méi)有反應(yīng)的嚴(yán)重HUS患者,仍然提倡行雙側(cè)腎臟切除術(shù)(Remuzzi et al, 1996; Ruggenenti & Remuzzi,1996。血液輸注則根據(jù)臨床評(píng)估而定。和TTP的治療一樣,應(yīng)避免血小板輸注。長(zhǎng)期的觀察發(fā)現(xiàn)高血壓和腎臟損害會(huì)有進(jìn)展,因此要求長(zhǎng)期的隨訪

47、。對(duì)兩次E. coli 0157:H7感染爆發(fā)的回顧性分析表明,止瀉藥物對(duì)E. coli 0157:H7感染無(wú)效(Cimolai et al, 1994。止瀉藥物使用超過(guò)24小時(shí)會(huì)使HUS病情進(jìn)展,并增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)問(wèn)題(Cimolai et al, 1992。在最近發(fā)生于蘇格蘭Lanarkshir的疫情中,胃酸較低的成人(有胃切除史或服用質(zhì)子泵抑制劑HUS出現(xiàn)和死亡的幾率明顯增加。最近的大規(guī)模樣本研究中發(fā)現(xiàn)兒童患者使用抗生素越多,出現(xiàn)HUS的幾率更大,因此應(yīng)避免使用抗生素(Wong et al, 2000。在體外的研究表明,幾種抗菌藥物能增加E. coli 0157:H7毒素的釋放(Grif

48、 et al, 1998, 而且有一些還能誘導(dǎo)志賀菌毒素2基因(Zimmerhacki, 2000。建議對(duì)于D+ HUS的最佳處理應(yīng)要求謹(jǐn)慎補(bǔ)液、維持電解質(zhì)平衡和控制血壓(Grade C, level IV。必要時(shí)給予腎臟透析(Grade C, level IV。止瀉藥物和抗生素對(duì)治療不利,應(yīng)避免使用(Grade B, level III。FFP和治療性血漿臵換在兩項(xiàng)FFP用于D+HUS治療的研究中,沒(méi)有明確發(fā)現(xiàn)FFP對(duì)病程和轉(zhuǎn)歸有利。(Loirat et al,1988; Rizzoni et al, 1988。而且FFP 還存在許多潛在風(fēng)險(xiǎn)包括液體過(guò)量(尤其是少兒和老人、高蛋白血癥、高血壓

49、、病毒傳播和腎損害。因此FFP未被證實(shí)對(duì)治療有好處,而且存在潛在害處。目前沒(méi)有關(guān)于治療性血漿臵換用于D+HUS 治療的對(duì)照性試驗(yàn)研究。關(guān)于血漿去除治療兒童患者有報(bào)道,但沒(méi)有證據(jù)支持其目前的使用(Gianviti et al, 1993。成人D+ HUS多見(jiàn)于老年患者,常有神經(jīng)癥狀和較高的死亡率。在加拿大護(hù)理中心發(fā)生的一起暴發(fā)中,12例D+HUS患者中,未接受血漿臵換的11例患者發(fā)生死亡(Carter et al, 1987。在Lanarkshire發(fā)生的一起E. coli 0157:H7爆發(fā)感染中,22例患者中16例使用了血漿臵換,整體死亡率為45%(Dundas et al, 1999,但有

50、62%的接受血漿臵換患者出現(xiàn)非致命性肺水腫,因此很難從中得出血漿臵換是否有利的結(jié)論。建議目前沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明FFP (Grade B, level IIa或者治療性血漿臵換(Grade C, level IV能改善預(yù)后。支持性治療目前沒(méi)有證據(jù)支持抗血小板藥物(ORegan et al, 1980、抗凝劑(Proesmans & Eeckels, 1974、纖維蛋白溶解藥物(Loirat et al, 1984的使用。靜脈輸注免疫球蛋白被發(fā)現(xiàn)能抑制VT1,但非VT2,對(duì)D+HUS沒(méi)有作用(Robson et al, 1991b?？寡趸瘎┯绕涫蔷S生素E不能提高患者治療結(jié)果。在一個(gè)雙盲試驗(yàn)中,甲

51、基強(qiáng)的松對(duì)減少血液輸注、驚厥發(fā)作和腎臟透析等沒(méi)有作用,不推薦使用(Perez et al, 1998。建議對(duì)HUS患者不推薦給予輔助治療(Grade C, level IV。展望對(duì)感染VTEC腸炎導(dǎo)致HUS的兒童患者,從出現(xiàn)腹瀉到發(fā)生腎損傷的時(shí)間為59天。一種合成的三糖Synsorb-Pk,以共價(jià)鍵與連接VT1和VT2的紅色硅藻土色譜載體(chromosorb結(jié)合,能吸收VTEC的多粘菌素提取物中的VT,同時(shí),在體外將其與腸道感染導(dǎo)致出血性腸炎或HUS的兒童的糞便混合能抑制VT(Armstrong et al, 1995。對(duì)前驅(qū)期VTEC治療的隨機(jī)前瞻研究正在開(kāi)展。目前進(jìn)行評(píng)估的治療措施包括改

52、良志賀菌毒素的免疫療法(Bast et al, 1997 和一種絲氨酸蛋白酶galexate mesilate,后者據(jù)報(bào)道能阻止單核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子(Kusunoki et al, 1998?？傊?對(duì)D+HUS治療首先要謹(jǐn)慎補(bǔ)液、維持電解質(zhì)平衡,必要時(shí)給予腎臟透析。其他的治療措施未被證明有效,治療的首要原則要保證其無(wú)害性。調(diào)節(jié)HUS細(xì)胞因子反應(yīng)的藥物,或抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的血小板作用藥物,此類(lèi)研究只能在隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)中考慮開(kāi)展。DHUS的處理目前對(duì)這種散發(fā)性HUS的最佳處理更為不明確。與D+HUS比較,此類(lèi)患者死亡率高,發(fā)病期長(zhǎng)。在幾個(gè)家族性病例的研究中,發(fā)現(xiàn)與補(bǔ)體因子H的不足或缺陷有關(guān)(No

53、ris et al,1998。H因子通過(guò)與B因子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合C3b從而選擇性控制C3/C5轉(zhuǎn)移酶的補(bǔ)體途徑的活化。H因子減少或不正常時(shí)不能有效阻止過(guò)多C3活化、膜沉積和內(nèi)皮細(xì)胞損傷。在家族性HUS患者中發(fā)現(xiàn)73%的C3水平的下降,而對(duì)照組僅為16%(P=0.001,因此建議對(duì)這些患者進(jìn)行此項(xiàng)檢查的普查(Noris et al, 1998。治療上仍采用傳統(tǒng)的治療性血漿臵換,但復(fù)發(fā)率很高,并且不能有效阻止慢性腎損害的進(jìn)展(Ohali et al, 1998;Rougier et al, 1998; Warwicker et al, 1998, 1999。在理論上,可以補(bǔ)充血漿H因子,但還未經(jīng)證實(shí)。對(duì)

54、這些患者,經(jīng)驗(yàn)上建議利用血液透析治療。妊娠相關(guān)血栓性微血管疾病(TMA的診斷和治療由于先兆子癇(pre-eclampsia會(huì)導(dǎo)致TMAs,許多臨床表現(xiàn)類(lèi)似TTP和HUS的,使TTP和HUS的明確診斷變得復(fù)雜。TTP 的任何一種五聯(lián)征都可在先兆子癇的婦女中出現(xiàn)。同時(shí)先兆子癇還會(huì)出現(xiàn)一種與肝臟有關(guān)的TMA特殊表現(xiàn)即HELLP綜合征(溶血、肝功能指標(biāo)升高、血小板減少。HELLP極少出現(xiàn)發(fā)熱,這將有助于鑒別診斷?；仡櫸墨I(xiàn),發(fā)現(xiàn)許多被診斷為T(mén)TP的患者很可能是先兆子癇或HELLP,對(duì)治療無(wú)效但分娩后迅速緩解,反之,當(dāng)分娩后TMA仍不能緩解時(shí),應(yīng)當(dāng)修正之前先兆子癇的診斷。盡管目前的研究取得了進(jìn)步,但對(duì)TM

55、A還缺乏明確的診斷檢驗(yàn)。對(duì)各種類(lèi)型的妊娠相關(guān)性TMA的鑒別還是依靠病史、體格檢查和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查。依據(jù)不同的診斷,對(duì)TMA的處理也相應(yīng)不同,因此婦產(chǎn)科醫(yī)師和血液病醫(yī)師必須區(qū)分不同的綜合征以減少母嬰死亡率(Weiner, 1987并采取有效、合適、經(jīng)濟(jì)的措施保證及時(shí)順產(chǎn)。由于TTP與VWF-CP的缺乏相關(guān),因此通過(guò)對(duì)VWF-CP的檢測(cè)可鑒別妊娠相關(guān)性TMA的診斷,給予不同處理。但是,VWF-CP 在69個(gè)月會(huì)下降,這增加了鑒別困難(Mannucci et al, 2001。妊娠相關(guān)性TMAs的不同診斷先兆子癇先兆子癇發(fā)生于4%的孕婦,主要為初產(chǎn)婦或有新的性伴侶的經(jīng)產(chǎn)婦。診斷的依據(jù)是在懷孕后半期出

56、現(xiàn)新發(fā)的高血壓和蛋白尿,癥狀會(huì)在產(chǎn)后消退。大多數(shù)孕婦會(huì)出現(xiàn)外周循環(huán)水腫。先兆子癇被認(rèn)為與母體全身性炎癥反應(yīng)相關(guān)并由此引起(Redman et al, 1999。母體內(nèi)皮活化是這種炎癥反應(yīng)的一部分,盡管它在所有的妊娠中都會(huì)有出現(xiàn),但在先兆子癇中更顯著。研究推測(cè)存在來(lái)自胎盤(pán)的各種先兆子癇循環(huán)因子,包括脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)(Hubel, 1999、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF (Hayman et al, 1999、神經(jīng)激肽B (Page etal,2000、活化因子A(Muttukrishna et al, 1997 或者融合表面的凋亡小體(Redman & Sargent,2000。內(nèi)皮細(xì)胞活化

57、(ECA的一個(gè)表現(xiàn)為內(nèi)皮表面從抗血栓表型變?yōu)檠ㄐ纬汕氨硇?Hunt & Jurd,1998。發(fā)生血栓形成前的證據(jù)為PAI-1水平的增高,還包括C蛋白和抗凝血酶的減少。凝血活化表現(xiàn)為凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(TAT和D-二聚體的增高。同時(shí)血小板發(fā)生活化,常出現(xiàn)血小板減少癥。在沒(méi)有出現(xiàn)胎盤(pán)剝離時(shí),很少出現(xiàn)DIC的并發(fā)癥。先兆子癇中出現(xiàn)的抗凝血酶水平的降低并不出現(xiàn)在TTP中(Sagripanti et al, 1996,因此也許有一定的診斷意義。HELLP出現(xiàn)溶血、肝功能增高和血小板減少時(shí)可診斷為HELLP。但目前還沒(méi)有制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。HELLP發(fā)生在10%嚴(yán)重先兆子癇患者中,嚴(yán)重的血小板減少

58、和肝功能異常還可出現(xiàn)于沒(méi)有出現(xiàn)明顯高血壓或蛋白尿的情況下。產(chǎn)后可出現(xiàn)惡化(Martinet al, 1990,妊娠后復(fù)發(fā)的幾率約為3%(Sibai et al, 1995。HELLP可出現(xiàn)在生產(chǎn)后,尤其是分娩48小時(shí)內(nèi),有報(bào)道最遲可發(fā)生在分娩6天后(Schwartz & Brenner,1985。一般表現(xiàn)癥狀包括惡心、不適、上腹或右上腹痛和水腫(Sibai & Ramadan, 1993。在一組大病例研究中發(fā)現(xiàn),HELLP 常合并DIC (21%、胎盤(pán)剝離(16%、急性腎損傷(8%和肺水腫(6% (Sibai et al, 1993。轉(zhuǎn)氨酶會(huì)出現(xiàn)輕度升高,但沒(méi)有出現(xiàn)剝離和DIC

59、時(shí),很少會(huì)發(fā)生腎功能衰竭和肝功能衰竭,這將有助于區(qū)分HELLP和HUS、急性妊娠脂肪肝。TTP盡管在一些報(bào)道中認(rèn)為1025%的TTP發(fā)作由妊娠誘發(fā)(Rose & Eldor, 1987,但在妊娠中還是極少出現(xiàn)TTP。正如前面所述,有許多病例是被誤診的。是由妊娠導(dǎo)致TTP,還是兩者都同時(shí)好發(fā)于3050歲的婦女,爭(zhēng)論還在繼續(xù)。在妊娠后期容易復(fù)發(fā),提示妊娠是一個(gè)誘發(fā)因素(Rose & Eldor, 1987。Weiner (1987報(bào)道妊娠中出現(xiàn)癥狀的半數(shù)以上患者發(fā)生在孕后第24周或之前。當(dāng)TTP在孕期的69個(gè)月或產(chǎn)后出現(xiàn)時(shí),其診斷變得困難。在缺乏治療時(shí),TTP 往往是致命的,分娩對(duì)母體也不會(huì)有作用,因此對(duì)TTP和其他妊娠相關(guān)性TMA的鑒別十分重要。產(chǎn)后HUS1968年報(bào)道的一例產(chǎn)后HUS (Robson et al,1968; Wagoner et al, 1968與產(chǎn)前腎衰竭或由于產(chǎn)科急診引起的產(chǎn)后48小時(shí)內(nèi)腎灌注量減少所致的腎衰竭不同。它表現(xiàn)為懷孕和分娩均順利,之后出現(xiàn)典型的亞急性少尿性腎衰和TMA。