表面活性劑在新劑型中的應(yīng)用

1、表面活性劑在新劑型中的應(yīng)用 近十幾年來，隨著新劑型的發(fā)展和完善，表面活性劑的應(yīng)用得到進一步開發(fā)。本文結(jié)合新劑型的特點對表面活性劑的新應(yīng)用作一綜述。 1 緩、控釋劑型 為了能較持久的傳遞藥物，減少用藥頻率，降低血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，提高藥效和安全性，近年來人們常將藥物制成緩、控釋劑，如緩釋骨架片、膜控釋包衣片、微球、微囊等。其中，表面活性劑的應(yīng)用范圍得到進一步拓寬。 1.1 骨架材料 表面活性劑與其它骨架材料混合使用，可以控制釋藥速率，降低藥物的副作用。如：氨茶堿緩釋片采用非離子表面活性劑單硬脂酸甘油酯和微晶纖維素混合作為生物溶蝕性骨架材料，采用熱熔法制成，延長了氨茶堿療效，減輕了惡心、嘔吐等副作

2、用。在生物溶蝕性骨架片中，表面活性劑對藥物的釋放有一定影響，釋藥速率隨表面活性劑水中溶解度增大而加快。如：鹽酸去敏靈的巴西棕櫚臘，在硬脂醇溶蝕片中如加入不溶性表面活性劑單硬脂酸甘油酯，則不影響藥物釋放速率；加入微溶或溶解緩慢的表面活性劑如硬脂酸鈉、硬脂酸胺等，則中等程度增加藥物釋放；如加入水溶性的聚氧乙烯23-月桂醚則相當(dāng)大程度地增加藥物溶解度。 1.2 潤濕劑 為增加制劑的親水性，改善藥物吸收，提高生物利用度，可加入親水性表面活性劑。如：在呋喃酮胃漂浮片中加入陰離子表面活性劑月桂醇硫酸鈉作為潤濕劑，該制劑在人胃內(nèi)滯留時間為4小時6小時，明顯長于普通片劑。 1.3 阻滯劑 為了提高胃內(nèi)滯留片滯

3、留能力，可在制劑中添加密度相對小的疏水性表面活性劑。如：在地西泮胃內(nèi)漂浮控釋片中添加單硬脂酸甘油酯作為阻滯劑，采用粉末直接壓片法制得，藥物體外釋放時間顯著延長，體內(nèi)吸收AUC為普通片的2倍。 1.4 凝膠材料 非離子表面活性劑泊洛沙姆-407是一種新型的藥物緩釋材料，毒性低，生物相容性好，在低溫（4）條件下為流動的液體，在人體溫范圍內(nèi)則迅速形成固體軟凝膠。以其為載體，將抗癌藥去甲斑蝥素制成注射用緩釋劑使用，能起到減毒增效作用，且泊洛沙姆-407濃度與去甲斑螫素體外釋放度呈線性負相關(guān)。 1.5 致孔劑 在膜控型制劑和微丸中，人們常在包衣液或膜材中加入表面活性劑作為致孔劑，以調(diào)節(jié)釋藥速率。常用的表

4、面活性劑有月桂醇硫酸鈉、吐溫-20。如：茶堿微孔膜控釋小片，以乙基纖維素為包衣材料，以吐溫-20為致孔劑，采用流化床包衣法制得。 2 靶向制劑 靶向制劑是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)可提高藥物的安全性、有效性、可靠性和患者的依從性。目前，國內(nèi)、外靶向制劑的研究集中在脂質(zhì)體和納米粒子上。 2.1 脂質(zhì)體（liposome） 脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊。脂質(zhì)體雙分子層厚度約為4nm，含有單層雙分子層的泡囊稱單室脂質(zhì)體，粒徑0.02m0.08m；含多層雙分子層的泡囊稱為多室脂質(zhì)體，粒徑1m5m

5、。常用膜材為磷脂和膽固醇，而磷脂本身就是天然兩性離子表面活性劑。脂質(zhì)體雙分子層膜類似生物膜結(jié)構(gòu)，可生物降解，可與細胞親和，可與組織相容，因而毒性和免疫原性低。以脂質(zhì)體作為藥物載體，具有一定程度靶向性、緩釋性，能減少藥物給藥劑量，降低藥物毒性，提高藥物穩(wěn)定性。但是，脂質(zhì)體作為藥物載體仍有包封率低、容易泄漏、不易滅菌等問題。為了解決這些問題，人們常用表面活性劑對脂質(zhì)體進行改造，從而得到新型脂質(zhì)體。 2.1.1 非離子表面活性劑囊泡（niosome）： 隨著膜模擬化學(xué)的發(fā)展，以非離子表面活性劑（如司盤類）、膽固醇和十六烷基磷酸為材料，采用醚注入法、逆相蒸發(fā)法、超聲法等方法可獲得雙分子層囊泡，一般稱為

6、非離子表面活性劑泡囊。與脂質(zhì)體相比，這種囊泡用非離子表面活性劑代替脂質(zhì)體中兩性表面活性劑磷脂，不僅具有脂質(zhì)體的許多優(yōu)點，而且能克服磷脂不穩(wěn)定和來源不一的問題，是一種很有發(fā)展前途的給藥系統(tǒng)。如喜樹堿囊泡，加入司盤，采用薄膜分散法制得，包封率較高（61%），不僅具有較強的抗癌活性，而且能顯著降低喜樹堿的毒性。 2.1.2 多相脂質(zhì)體： 脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)類似生物膜，流動性較大，對于某些藥物的包封量不夠理想。為了增加包封量，可加入合成非離子表面活性劑（吐溫類、司盤類、泊洛沙姆類等）制成多相脂質(zhì)體，將處方中水溶性、油溶性藥物均包封于脂質(zhì)體中，同時油性藥物也可被增溶在膠束中，或被乳化成O/W、W/O/W型復(fù)乳。

7、所有這些微粒都存在物理界面，各部分的物理、化學(xué)性質(zhì)也不均一，故稱多相脂質(zhì)體。多相脂質(zhì)體在抗癌藥的靶向性應(yīng)用等方面具有廣闊前景。如喜樹堿多相脂質(zhì)體，加入吐溫-80和司盤-80，包封率可達（733.4）%。同時實驗表明，含表面活性劑膽酸鈉或司盤類的多相脂質(zhì)體在透皮穩(wěn)定性方面優(yōu)于分別混入乙醇、磷脂、油酸的脂質(zhì)體。 2.1.3 表面活性劑處理脂質(zhì)體： 將脂質(zhì)薄膜、多室脂質(zhì)體或單室脂質(zhì)體與膽酸鹽、脫氧膽酸鹽等表面活性劑混合，通過離心法或凝膠過濾法或透析法除去表面活性劑可獲得粒徑比較均勻的小單室脂質(zhì)體（30nm180nm），該法特別適合于制備脂溶性蛋白類藥物的脂質(zhì)體。如三磷酸腺苷（ATP）酶脂質(zhì)體的制備，

8、該脂質(zhì)體粒度的分布依賴于類脂與表面活性劑的比例、膽固醇的用量和透析的速度。 2.1.4 前體脂質(zhì)體： 前體脂質(zhì)體通常為具有良好流動性的干燥粉末，貯存穩(wěn)定，應(yīng)用前與水混合即可分散或溶解成等張的多層脂質(zhì)體混懸液。這種脂質(zhì)體解決了穩(wěn)定性和高溫滅菌等問題。如用膽酸鹽和卵磷酰膽堿的混合膠束作為前體脂質(zhì)體以增加鬼臼噻吩苷的水溶性，也有人采用改進的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器用山梨醇制備了兩性霉素B前體脂質(zhì)體。 2.2 納米粒子 納米技術(shù)是20世紀(jì)80年代誕生并正在崛起的新科技，其基本涵義是在納米尺寸（10-9m10-7m）范圍內(nèi)認識和改造自然，通過直接操作和安排原子、分子，創(chuàng)造新物質(zhì)。將納米技術(shù)運用在藥劑學(xué)上可以產(chǎn)生新劑型

9、，如納米囊、脂質(zhì)納米球等納米粒。由于納米粒表面容易改性，能生物降解，因此可以控制藥物的釋放，使藥物具有靶向性，并且納米粒包封率較高，可合并使用親水性藥物和親脂性藥物，能增強藥物穩(wěn)定性，更能適合大規(guī)模生產(chǎn)和滅菌。在生產(chǎn)制備中，表面活性劑的運用是一個不容忽視的環(huán)節(jié)。 2.2.1 納米囊（nanocapsule）： 納米囊結(jié)構(gòu)和微囊相似，但納米囊粒徑小得多，一般為10nm100nm。納米囊的制備可采用聚合過程納米化，如將單體與藥物分散在含有表面活性劑的水溶液中，在一定pH值下聚合成納米顆粒；也可采用聚合物納米化，如利用已有的聚合物（聚乙酸、聚己內(nèi)酯等）溶入某些低沸點溶劑形成溶液。借助表面活性劑的作用

10、，使聚合物在水相中形成O/W或W/O乳液，再通過超聲乳化或高壓勻質(zhì)乳化，有機溶劑蒸發(fā)后，含有藥物的聚合物以納米尺寸的顆粒分散在水相中，這一分散體可制備注射劑。常用的乳化劑有豆磷脂、卵磷脂、泊洛沙姆類、吐溫類。通常憎液溶膠電位絕對值大于30mV才可抵消粒子間范德華力而不致聚集。因此，納米粒的穩(wěn)定性是個重要問題。研究表明，使用混合乳化劑可有效防止粒子聚集，并且可加入表面活性劑作為穩(wěn)定劑，使其吸附在粒子表面，提高制劑的穩(wěn)定性。 2.2.2 脂質(zhì)納米球（lipid nanosphere，LN）： LN是以植物油為基質(zhì)，外包磷脂的納米球，粒徑小于200nm。人們常將磷脂與非離子表面活性劑（如泊洛沙姆類）

11、合用，以增強穩(wěn)定性，提高包封率，更重要的是可改變LN的體內(nèi)分布行為。研究發(fā)現(xiàn)，靜脈給藥后，含泊洛沙姆的LN在循環(huán)系統(tǒng)滯留較多，逆靶向因子遠高于含磷脂的LN。原因是泊洛沙姆吸附在粒子表面形成親水層，厚度在5nm30nm之間，親水層越厚，在體內(nèi)滯留時間越長，且親水層的厚度與表面活性劑的種類和等級有關(guān)。 2.2.3 長循環(huán)納米粒： 納米粒常用的載體材料多為生物可降解性高分子材料。由于該類材料易產(chǎn)生蓄積和減少體內(nèi)循環(huán)時間，所以其應(yīng)用受到限制。在制備中可用非離子表面活性劑對納米粒進行包衣，形成長循環(huán)納米粒。這類表面活性劑主要有泊洛沙姆類、吐溫類、芐澤類。Illum等發(fā)現(xiàn)，泊洛沙姆-407包衣的聚苯乙烯納

12、米粒只有15%被肝吞噬。鄧嶸等研究表明，pluronic-F108、tetronic-908和tetronic-1508在減小微粒與蛋白吸附方面是最有效的表面修飾劑。此外，也可對納米粒用聚乙二醇（PEG）進行表面修飾，如PEG-DSPE是一種親脂端為二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，親水端為PEG2000的長鏈非離子表面活性劑，以poluromic-F68和PEG-DSPE合用，采用“乳化蒸發(fā)-低溫固化”法制備的固態(tài)脂質(zhì)納米粒，包封率高達75%，緩慢釋藥，延長藥物在體內(nèi)滯留時間，可成為新型的藥物載體。 2.2.4 納米懸浮液： 許多情況下，水溶性和脂溶性都較差的藥物，無法 用傳統(tǒng)的方法來克服這些溶解性因素

13、及其引起的生物利用度方面問題。納米懸浮液的制備可以作為一種選擇的方法。目前常用的微粉技術(shù)增大了藥物表面積，使藥物溶出速率增加，但并沒有改變藥物的飽和溶解度。納米懸浮液的顯著特點之一就是飽和溶解度增加，進而引起化合物溶出速率的增加。納米懸浮液常用高壓勻質(zhì)器生產(chǎn)。靜脈注射用納米懸浮液采用吐溫-80（用量0.5%）和泊洛沙姆-188（用量1.0%）作為穩(wěn)定劑進行制備，所用表面活性劑的物理性能直接影響藥物吸收模式和體內(nèi)分布。如Kreuter等通過吐溫-80表面修飾的氰基丙烯酸異丁酯納米粒子包載多肽藥物亮腦啡呔類藥物dalargin進行成功的腦部靶向治療。 3 經(jīng)皮吸收制劑 表面活性劑是經(jīng)皮吸收制劑處方

14、中常見的成分，可作為增溶劑、乳化劑、潤濕劑和穩(wěn)定劑，但其最突出的作用是促進藥物對皮膚的滲透即促滲劑，其促滲效果和對皮膚毒性依下列順序下降：陰離子型陽離子型非離子型。應(yīng)用中要注意表面活性劑濃度，濃度超過臨界膠束濃度（CMC）時，藥物進入膠團中降低藥物的熱力學(xué)活性，藥物的滲透速率降低；低濃度的表面活性劑能干擾細胞膜結(jié)構(gòu)，增加藥物的滲透速率。 3.1 陰離子型表面活性劑 陰離子型表面活性劑使皮膚脫水且改變角質(zhì)層脂質(zhì)排列，滲透作用受表面活性劑結(jié)構(gòu)的影響。例如，具有10個碳原子或12個碳原子烴鏈的表面活性劑比14個碳原子或16個碳原子或18個碳原子烴鏈的表面活性劑有較強的滲透能力。親水基團也能影響滲透速

15、率。應(yīng)用較多的是月桂醇硫酸鈉，它能促進水、鉻酸鈉、氯霉素、萘普生和納洛酮等的滲透。 3.2 陽離子型表面活性劑 陽離子型表面活性劑作用于角質(zhì)層的角蛋白纖維，對皮膚刺激性比陰離子大，應(yīng)用也不廣泛。 3.3 非離子型表面活性劑 非離子型表面活性劑使角質(zhì)層最外層的角蛋白疏松，乳化皮膚表面皮脂，對皮膚刺激性最小，但對皮膚滲透性的影響也較小。由于其對皮膚的作用較復(fù)雜，所以促滲效果不一。如吐溫類能降低或增強藥物的透皮速率，也可能沒有影響。吐溫-80能增加氯霉素、氫化可的松的透皮速率，也能降低正辛醇的透皮速率；吐溫-20不影響納洛酮的透皮速率；吐溫-60對萘普生的透皮無影響。又如泊洛沙姆-188不能增加納洛

16、酮的透皮速率，卻可以顯著增加水楊酸的透皮速率。 3.4 兩性表面活性劑 卵磷脂是一種兩性表面活性劑，能促進一些藥物的經(jīng)皮滲透，如茶堿、硝酸異山梨醇等。卵磷脂是脂質(zhì)體的主要成分，所以也可將脂質(zhì)體作為皮膚局部用藥制劑，如地塞米松脂質(zhì)體、維甲酸脂質(zhì)體。在泊洛沙姆-407凝膠制劑透皮吸收中，隨著卵磷脂濃度的增加，透皮速率反而減少。 4 吸入氣霧劑、粉霧劑 4.1 氣霧劑 氣霧劑是指藥物和拋射劑同時裝封在耐壓容器中，使用時借拋射劑的壓力將內(nèi)容物噴出的制劑。在溶液型氣霧劑中，表面活性劑主要用作增溶劑或助溶劑，使藥物與拋射劑混溶成均相溶液；在混懸型氣霧劑中，表面活性劑主要作用是混懸系統(tǒng)的潤濕劑、分散劑、助懸

17、劑，如抗哮喘藥-布地奈德混懸霧化吸入劑，以吐溫-80作為分散劑，又如麻黃堿重酒石酸氣霧劑以司盤-85為助懸劑；在泡沫氣霧劑中，表面活性劑主要作為乳化劑。常有兩種類型表面活性劑：一類以硬脂酸-月桂酸-三乙醇胺作乳化劑，成品具有泡沫量多、泡沫維持時間長的特點；另一類以吐溫-司盤-月桂醇硫酸鈉作乳化劑，成品泡沫滲透性強，持續(xù)時間短。 4.2 粉霧劑 指微粉化藥物與載體以膠囊、泡囊或多劑量儲庫形式采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物的制劑。為了粉霧劑的流動性，可加入適宜的表面活性劑。如用2%的泊洛沙姆作抗靜電劑，可制得流動性良好的粉霧劑。 5 冷凍干燥制品 冷凍干燥技術(shù)早期主要用于生物材料的保存，其原理是利用冷凍的溶液在低溫、低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)直接升華除去水分完成干燥，所以冷凍干燥技術(shù)可以使藥物保