有機(jī)合成鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)

1、有機(jī)合成中鈀的催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)20102401046吳健華 摘要:2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予給美國(guó)化學(xué)家理查德 ·赫克、日本化學(xué)家根岸英 一和鈴木章, 以表彰其發(fā)現(xiàn)的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng), 更有效的連接碳原子以構(gòu)建 復(fù)雜分子。鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng),用于碳碳鍵形成的重要化學(xué)反應(yīng),因其反應(yīng) 條件溫和,化學(xué)選擇性高,副產(chǎn)品少,在有機(jī)合成領(lǐng)域中應(yīng)用廣泛。本文綜合概 述了鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理與發(fā)展,并對(duì)其應(yīng)用領(lǐng)域及發(fā)展前景作簡(jiǎn)單介紹。 關(guān)鍵詞:鈀催化;交叉偶聯(lián)反應(yīng);反應(yīng)機(jī)理;碳碳鍵;有機(jī)合成;引言 :碳是構(gòu)成生命體的重要組成物質(zhì), 而這些物質(zhì)是以 C-C 單鍵或雙鍵為基礎(chǔ), 形成各種形式的碳胳化

2、合物, 組成生命體的各個(gè)部分。 而經(jīng)過(guò)多年來(lái)的探究與改 進(jìn),美國(guó)化學(xué)家理查德 ·赫克、日本化學(xué)家根岸英一及鈴木章在有機(jī)合成中取得 重大貢獻(xiàn)與研究進(jìn)展, 發(fā)現(xiàn)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng), 有效地連接碳原子, 為構(gòu)造更 復(fù)雜的分子提供反應(yīng)方法。 因此于 2010年, 諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給他們?nèi)辉谟袡C(jī) 合成中杰出并取得重大貢獻(xiàn)的有機(jī)化學(xué)家, 以表彰他們?cè)谟袡C(jī)合成領(lǐng)域中所取得 的卓越成就。 鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng), 作為五個(gè)被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)反應(yīng)之一, 其 重要性則不言而喻。前四個(gè)反應(yīng)分別是 Grignard 反應(yīng) (格氏反應(yīng), 1912年 , Diels-Alder 反應(yīng) (迪爾斯 -阿爾德反應(yīng), 1

3、950年 , Wittig 反應(yīng) (葉立德、 維蒂斯反應(yīng), 1979年 和 Olefinmetathesis 反應(yīng) (烯烴的轉(zhuǎn)位反應(yīng), 2005年 。在鈀催化的交叉偶聯(lián) 反應(yīng)中,反應(yīng)步驟縮短,所需條件溫和,副產(chǎn)品少,且可使大量的官能團(tuán)在進(jìn)程 中得以保留而不被破壞, 是一種可靠、 實(shí)用的工具, 廣泛應(yīng)用于精細(xì)化學(xué)及制藥 工業(yè)中 , 對(duì)有機(jī)合成具有長(zhǎng)久和深遠(yuǎn)的影響力 , 得到合成化學(xué)者的普遍應(yīng)用。一、 鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理與發(fā)展1. 格氏試劑 拉開(kāi)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的序幕有機(jī)合成化學(xué)所構(gòu)造出來(lái)的物質(zhì)大部分都是以碳胳為骨架所構(gòu)建起來(lái)的, 然 而碳原子本身十分穩(wěn)定, 在化學(xué)反應(yīng)中并不活潑。 因此化學(xué)

4、家們希望通過(guò)各種化 學(xué)反應(yīng), 來(lái)激活碳原子, 使其更容易參與到反應(yīng)中并與其它碳原子相連, 構(gòu)造更復(fù)雜的有機(jī)物。通過(guò)多年的嘗試與努力, Grignard (格林尼亞發(fā)明了有機(jī)鎂試 劑(即格氏試劑,并利用其活化了碳原子,成功將碳原子連接在一起。以下為 利用格氏試劑所進(jìn)行的烷基化反應(yīng):R-Mg-X + R1-CH 2-X R-CH 2-R 1 + X-Mg-X(X 為鹵素 Cl 、 Br 、 I 等格氏試劑的發(fā)明,將有機(jī)合成發(fā)展向前推進(jìn)了一大步,使得合成烷烴、醇、 醛以及羧酸等有機(jī)物變得更加簡(jiǎn)單可行; 同時(shí), 格氏試劑可用于將碳原子進(jìn)行偶 合來(lái)增長(zhǎng)碳鏈, 為大分子的合成拉開(kāi)了序幕。 但是, 格氏反應(yīng)

5、也存在著不少的缺 點(diǎn):格氏試劑具有高度活潑性,會(huì)與幾種不同的碳原子反應(yīng),反應(yīng)無(wú)法控制,而 導(dǎo)致反應(yīng)的選擇性較差, 產(chǎn)生過(guò)多不需要副產(chǎn)品。 因此, 如何將活潑的碳原子按 指定的方向進(jìn)行連接, 成為了化學(xué)家們迫切需要攻克的課題, 也為以后的鈀催化 交叉偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)拉開(kāi)序幕。2. 赫克反應(yīng) 鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的基礎(chǔ)1968年, Heck (赫克發(fā)表了一系列研究論文,報(bào)道了以鈀為催化劑,首 先與氯苯生成苯基氯化鈀, 后者再與乙烯發(fā)生加成反應(yīng), 隨后發(fā)生消除反應(yīng), 最 終將苯環(huán)連接到乙烯分子上,從而得到目標(biāo)產(chǎn)物苯乙烯,如下反應(yīng)歷程: 隨后經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的優(yōu)化研究, 赫克對(duì)這個(gè)反應(yīng)進(jìn)行了修改, 擴(kuò)大了該反應(yīng)

6、在 有機(jī)合成中的應(yīng)用范圍,成為構(gòu)建 C-C 單鍵最重要的反應(yīng)之 一,并以他自己的名字赫克對(duì)反應(yīng)命名。赫克反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理如下(見(jiàn)右圖 :反應(yīng)開(kāi)始, 活潑的鈀 Pd(0催化劑與鹵代烴發(fā)生被稱(chēng)為氧化-加成的反應(yīng), 在這步反應(yīng)中,生成了 R-Pd-X ,鈀的氧化態(tài)形式上從 (0轉(zhuǎn)化為 ( ,也就意味 著生成了 Pd-C 鍵;第二步,烯烴與鈀配位,此時(shí)烯烴和 R 基團(tuán)同時(shí)與鈀連接, 這樣就使它們能夠相互發(fā)生反應(yīng);第三步, R 基團(tuán)遷移到烯烴的碳原子上,而鈀 同時(shí)與烯烴的另一個(gè)碳原子相連, 這一步稱(chēng)為遷移-插入, 結(jié)果生成了 C-C 鍵; 第四步, R 替換了底物烯烴上的一個(gè)氫原子,即通過(guò)消除烯烴的 -H

7、 得到了一 個(gè)新的取代烯烴,同時(shí)還生成了 HPdX ,它隨即失去 HX 得到 Pd(0,進(jìn)入另一 次催化循環(huán)。赫克反應(yīng)與格氏反應(yīng)相比, 具有更好的化學(xué)選擇性, 減少反應(yīng)的副產(chǎn)物, 而 且赫克反應(yīng)在常溫下進(jìn)行,反應(yīng)條件溫和,對(duì)于工業(yè)生產(chǎn)具有重要的應(yīng)用價(jià)值。 不過(guò)赫克反應(yīng)的局限之處在于, 它往往只能用于有機(jī)合成中碳碳單鍵的合成, 在 合成一些更大的分子時(shí)會(huì)顯示出其缺陷及產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物。 化學(xué)家們并不滿(mǎn)足 于停留在當(dāng)前的成果中,而是孜孜不倦地進(jìn)一步改進(jìn)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)。3. 根岸反應(yīng) 鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的改進(jìn)1976年, 日本化學(xué)家根岸英一對(duì)化學(xué)選擇性更好的、 用于鈀催化交叉偶聯(lián)反 應(yīng)的有機(jī)金屬

8、化合物進(jìn)行研究, 結(jié)果他以有機(jī)鋅化合物作為反應(yīng)的親核試劑, 取 得突破性的進(jìn)展:使用了有機(jī)鋅化合物代替了在赫克反應(yīng)中所用的烯烴分子后, 碳原子變得更加不活潑, 但鋅原子能促進(jìn)碳原子與鈀原子結(jié)合, 進(jìn)而碳原子間發(fā) 生偶聯(lián)反應(yīng)結(jié)合在一起。這種方法稱(chēng)之為根岸反應(yīng),反應(yīng)方程式為: 該反應(yīng)中具有催化活性的是零價(jià)態(tài)的金屬鋅, 反應(yīng)整體上經(jīng)歷了鹵代烴對(duì)金 屬的氧化加成、 金屬轉(zhuǎn)移與還原消除三個(gè)步驟。 首先鹵代烴與 Pd (0 氧化加成, 生成 RPdX; 接著生成物與活化的有機(jī)鋅試劑發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移形成絡(luò)合物 RPdR ; 最后發(fā)生還原消除反應(yīng)產(chǎn)物 R-R 。這就是根岸反應(yīng)的歷程。后來(lái), 根岸反應(yīng)的應(yīng)用范圍由芳

9、基或烯基的鹵代物擴(kuò)展到炔基、 烯丙基、 芐 基、炔丙基等的鹵代物,使其應(yīng)用更加廣泛。而根岸反應(yīng)由赫克反應(yīng)改進(jìn)而來(lái), 其反應(yīng)中所產(chǎn)生的副產(chǎn)物更少且條件溫和,進(jìn)一步推動(dòng)了鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)展。不過(guò),在此反應(yīng)中需要用到重金屬鋅,仍有待優(yōu)化。4. 鈴木反應(yīng) 鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)化1979年,日本化學(xué)家鈴木發(fā)現(xiàn),炔基溴或烯基溴化物可以在四三苯基膦鈀 的催化和堿的促進(jìn)下與烯基硼烷反應(yīng),以高產(chǎn)率生成構(gòu)型保持的苯乙烯衍生物。 這類(lèi)在零價(jià)鈀配合物催化下, 芳基或烯基硼烷、 硼酸或硼酸酯與鹵代芳烴或鹵代 烯烴發(fā)生的交叉偶聯(lián)反應(yīng)稱(chēng)為鈴木反應(yīng)。鈴木反應(yīng)與根岸反應(yīng)相似,均經(jīng)歷了三個(gè)過(guò)程:氧化加成、芳基陰離子向金屬

10、中心遷移及還原消除。鹵代芳烴首先與 Pd (0進(jìn)行氧化加成, 得到 ArPdX 中間體,該中間體再與一分子堿作用得到中間體 ArPdOH -,另一分子的堿與硼酸作用得到硼酸鹽, 從而使得芳基具有更強(qiáng)的富電性, 有利于芳基向 ArPdOH 中間體的金屬原 子遷移,一般來(lái)說(shuō),只有 Pd (II 才能發(fā)生金屬中心遷移。金屬中心遷移作用是 通過(guò)一個(gè)四員環(huán)過(guò)渡態(tài)進(jìn)行的。 但是值得注意的是, 一些反應(yīng)的添加劑可以通過(guò) 改變過(guò)渡態(tài)的結(jié)構(gòu)加速金屬中心遷移作用,例如堿可以加速 Suzuki 反應(yīng)。在 ArPdOH 和 ArBOH 的協(xié)同作用下, 得到配合物中間體 ArPdAr , 該中間體經(jīng)過(guò) 還原消除得到芳基

11、偶聯(lián)產(chǎn)物和零價(jià)鈀, 完成整個(gè)循環(huán)過(guò)程。 具體的反應(yīng)歷程如上 圖所示。通過(guò)鈴木反應(yīng),進(jìn)一步減少反應(yīng)帶來(lái)的副產(chǎn)物;同時(shí),反應(yīng)條件更加溫和, 甚至可在室溫下進(jìn)行, 不易受到干擾; 且反應(yīng)具有更強(qiáng)的適應(yīng)性, 以保持醛、 酮、 酯、 羥基等官能團(tuán)均反應(yīng)而破壞; 更多的是, 有機(jī)硼酸及其衍生物對(duì)氧氣和水不 敏感, 能在空氣中穩(wěn)定存在。 這些存在的優(yōu)勢(shì), 使得鈴木反應(yīng)更加廣泛地應(yīng)用于 實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)合成天然產(chǎn)物、藥物分子以及有機(jī)材料的合成中。 二、 鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的應(yīng)用與發(fā)展鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng),包括以上所介紹的赫克反應(yīng),岸根反應(yīng)及鈴木反應(yīng), 被廣泛運(yùn)用于合成天然產(chǎn)物和生物活性物質(zhì)的主要分子結(jié)構(gòu), 還被應(yīng)用

12、于工業(yè)化 生產(chǎn)結(jié)構(gòu)新穎的化合物和新藥物。 赫克反應(yīng)已被運(yùn)用于 100多個(gè)天然產(chǎn)物和生物 活性物質(zhì)的合成。 此外, 該反應(yīng)還被應(yīng)用于合成甾體、 潘木鱉堿和一些細(xì)胞毒素 (抗癌藥物等,其發(fā)展前景廣闊。至今, 鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)仍在發(fā)展的道路上。 其中重要的一環(huán)就是催化劑 的不斷改進(jìn)。 如今鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化劑在逐步形成了一定的規(guī)模, 由最 初的富電子的含膦 (磷 配體, 逐步發(fā)展到了卡賓配體、 含氮配體以及其他含雜原 子配體等等。后來(lái)又發(fā)展了許多新型雙膦配體以及聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的二烷基單膦配體, 配體的存在大大提高了催化效率。 另一方面, 近年來(lái)人們對(duì)環(huán)鈀化合物也進(jìn)行了 廣泛的研究, 其在偶聯(lián)反應(yīng)中

13、也表現(xiàn)出良好的好的催化活性。 鈀催化交叉偶聯(lián)反 應(yīng)的相關(guān)研究在如火如荼進(jìn)行中, 包括其赫克反應(yīng), 岸根反應(yīng)及鈴木反應(yīng)以及以 后將繼續(xù)改進(jìn)的許多反應(yīng)極大地推動(dòng)著有機(jī)合成的發(fā)展,具有重大的價(jià)值意義。 而利用這些反應(yīng), 人類(lèi)已經(jīng)成功地生產(chǎn)大量與人們?nèi)粘Ｉ蠲芮邢嚓P(guān)的復(fù)雜分子, 合成許多藥物、農(nóng)藥和高科技材料,天然物和生物活性物質(zhì)等。總結(jié)語(yǔ):美國(guó)化學(xué)家理查德·赫克、日本化學(xué)家根岸英一和鈴木章所發(fā)現(xiàn)的鈀 催化交叉偶聯(lián)反應(yīng), 在有機(jī)合成領(lǐng)域中取得重大的貢獻(xiàn)與作用, 促進(jìn)了現(xiàn)代有機(jī) 合成化學(xué)的發(fā)展。 且該反應(yīng)促進(jìn)著全球的科學(xué)研究、 醫(yī)藥開(kāi)發(fā)及生產(chǎn)、 電子行業(yè) 等領(lǐng)域的高速發(fā)展。 不過(guò), 我們也應(yīng)看到這些反應(yīng)中的局限性與不足之處, 在今 后的研究探索中,攻克所存在的難題,更進(jìn)一步地改進(jìn)、優(yōu)化反應(yīng),應(yīng)用于研究 及實(shí)際生產(chǎn)中,提高人類(lèi)的生活水平。參考文獻(xiàn)： 1匡華.鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)及其在有機(jī)合成中的應(yīng)用J.江蘇技術(shù)師范學(xué)院學(xué) 報(bào),2010,16(12:8-13. 2王乃興. 鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)2010 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)工作介紹J.有 機(jī)化學(xué)，2011，31（8） ：1319-1323 3肖唐鑫,