FDA上市后研究和臨床試驗方案

1、FDA 上市后研究和臨床試驗方案PMS(Post-Marketing Study) 中文意思為藥品上市后研究，是指新藥在藥品監(jiān)管機構(gòu)審核批準上市以后對其所進行的臨床研究。與II 、 III 期臨床試驗相比較，上市后臨床研究的主要目的是對藥品在擴大的人群中使用的安全性及療效的進一步監(jiān)測。眾所周知，一種新藥在上市前需經(jīng)過多次的臨床前研究及I,II,III期臨床試驗，以檢測其是否安全與有效。但是，這些臨床試驗只是限于幾百人的標準治療期使用，而且是按嚴格的試驗方案Protocol進行。而我們知道, 實際日常的藥品臨床應(yīng)用對適用病人和監(jiān)測的要求沒有這么嚴格。因此I,II,III 期臨床試驗所得的僅僅是最

2、基本的藥品安全性、療效和劑量的數(shù)據(jù)，有一定的局限性。在大樣本/ 大面積人群中使用時，有可能出現(xiàn)這樣或那樣的情況。如震驚世界醫(yī)藥界的反應(yīng)停(thalidomide) 事件，說明對藥品實施上市后監(jiān)測 / 研究的重要性。當然，藥品在上市后發(fā)現(xiàn)新作用，通過IV 期臨床試驗增加適應(yīng)癥的也屢見不鮮。如輝瑞公司的萬艾可(Viagra) 當臨床用于治療男性勃起障礙時，亦有醫(yī)生將它用于女性性欲低下的治療。雖然藥廠并未將其列入適應(yīng)癥，也沒有相關(guān)的臨床資料支持。在美國輝瑞公司支持將萬艾可用于臨床治療女性患者之前，需要通過IV 期臨床試驗驗證其有效性，從而得到FDA的批準。既然PMS對于一個藥品上市后的生命如此重要，

3、因此我們在設(shè)計、 實施PMS寸就應(yīng)該以科學(xué)的、 實事求是的態(tài)度，按GC灌求認真執(zhí) 行。目前，國內(nèi)企業(yè)對PMS勺重要性及為什么 PM需要按GCpg求 嚴格執(zhí)行的意義認識不清。 多數(shù)公司把PMSR僅當成一種促銷手段， 削弱了臨床醫(yī)生對PMS勺重視程度。這些所謂的 “PMS只重視臨 床應(yīng)用的過程 -以臨床試驗的名義給醫(yī)生臨床觀察費以促進藥 品使用，而不重視試驗的科學(xué)性和試驗的結(jié)果-并不監(jiān)督醫(yī)生按PMS的方案進行試驗以及事實求是地填寫臨床試驗表CRF,因而所得到的數(shù)據(jù)結(jié)果沒有科學(xué)性和統(tǒng)計意義。這些IV 期臨床研究的結(jié)果不能客觀反應(yīng)藥品的安全性與療效，從而失去了研究的意義。到目前為止, 在國內(nèi)還沒有任何

4、一個公司可以提供一份真正的PMS報告。即使是跨國公司, 他們給中國醫(yī)生提供的也只是國外的臨床研究報告。然而在國外,PMS 已經(jīng)被醫(yī)藥公司廣泛使用。這些上市后的臨床研究主要有如下目的：1在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)。上市后藥物的使用人群構(gòu)成較為復(fù)雜，除單一用藥者外多數(shù)為合并用藥。觀察合并用藥后藥物的交叉反應(yīng)；飯前、飯后服藥是否會影響療效；對合并肝、腎功能障礙的人是否依舊安全有效。（通常在上市前的臨床試驗中，這類患者均被排除在外）2增加適應(yīng)癥3增加藥品劑量 4流行病學(xué)研究和藥物經(jīng)濟學(xué)研究5新產(chǎn)品的臨床推廣應(yīng)用6取得評價新產(chǎn)品的大樣本資料, 以便產(chǎn)品更廣泛的被接受和使用PMS的操作過程和數(shù)據(jù)結(jié)

5、果都十分重要，嚴謹規(guī)范的操作規(guī)程可以 保證數(shù)據(jù)結(jié)果的準確性和科學(xué)性，可靠的PMS結(jié)果和報告將極大 的有利于產(chǎn)品在市場上的長期推廣和使用。美國FDA上市后研究和臨床試驗指南 -聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案第 505（ o）（3）章的實施提供了關(guān)于實施聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案第505 （o）章（21 U.S.C. 355 （o）以及美國食品藥品監(jiān)督管理局2007 修正案 （ FDAAA） 901 章的詳細信息，為藥物上市后的安全性監(jiān)查和研究提供了可循的規(guī)章和依據(jù)。希望能夠?qū)鴥?nèi)新藥的上市后研究和臨床試驗有所借鑒。1. 指南適用范圍看到這份指南首先要注意到，該指南分開了研究和臨床試驗的概念。在該指南

6、中，它們的內(nèi)涵是不同的，這源于FDAAAI 901章的定義：臨床試驗(Clinical Trial ) 是指任何前瞻性研究，在臨床試驗中申請者或研究者應(yīng)確定方法將藥品或治療方法分配給每一位受試者。研究 (Study) 是指除此之外的所有調(diào)查，例如上述臨床試驗所規(guī)定之外的人體受試者的調(diào)查(如觀察性流行病學(xué)研究)、動物實驗以及實驗室研究等。由此可知，臨床試驗應(yīng)是有特定目的、良好設(shè)計的前瞻性臨床研究。而臨床試驗之外的臨床研究(觀察性研究、回顧性研究、薈萃分析等)、非臨床研究、藥學(xué)研究等統(tǒng)稱為研究。哪些藥物會涉及到上市后研究和臨床試驗？根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案505 (0)(3) 一節(jié)的授權(quán)，F(xiàn)

7、DA可要求按照該法案第 505章許可的處方藥以及按照公共衛(wèi)生署法案的第351 章許可的生物制品實施上市后研究和臨床試驗。而非處方藥和非專利藥則不適用。 即上市后研究和臨床試驗僅涉及專利期處方藥。而上市后研究和臨床試驗又可分為兩種類型：上市后要求(postmarketingrequirements, PMRs)：通常為依據(jù)法規(guī)提出要求進行的研究和臨床試驗；上市后承諾(postmarketingcommitments, PMCs)：通常是協(xié)議任務(wù)， 而不在法規(guī)要求應(yīng)進行上市后研究和臨床試驗的標準范圍內(nèi)。PMRs是按照法規(guī)要求必須完成的上市后研究/臨床試驗工作，而PMC娓申請人與FDA通過協(xié)商承諾完

8、成的工作，不受法律的制約。2. PMRs 要求標準對于什么樣的新藥需要進行PMRs法規(guī)有著明確的要求和規(guī)定：法案第505 （o） （3）章授權(quán)FDA在新藥許可時或許可后如果發(fā)現(xiàn)新的安全性信息，而目前的藥物警戒系統(tǒng)不能滿足評估的需求，可要求實施上市后研究或臨床試驗。所謂新安全性信息包括：嚴重風(fēng)險數(shù)據(jù)； 與藥物使用有關(guān)的非預(yù)期嚴重風(fēng)險信息；已知的嚴重風(fēng)險，許可后了解到更多關(guān)于其發(fā)生頻率或嚴重性的信息。關(guān)注某項風(fēng)險并認為是嚴重的，但了解的程度不足以確定該風(fēng)險在標簽中的闡述方式以及應(yīng)當包含那些信息，也會要求實施上市后研究或臨床試驗來獲取更多信息。具體講主要出于以下目的要求實施上市后研究/臨床試驗：（

9、1 ）評估已知與藥物使用有關(guān)的嚴重風(fēng)險；（ 2）評估與藥物使用有關(guān)的嚴重風(fēng)險信號；（ 3）當已有數(shù)據(jù)提示存在嚴重風(fēng)險的可能性時，確認非預(yù)期的嚴重風(fēng)險。在提出研究/ 臨床試驗要求時，也是分兩步走，這可能是考慮了完成的難度、成本等因素。一般認為研究的內(nèi)容相對容易，除非進行動物安全性研究，成本也相對較低；而臨床試驗相對難度大、周期長、成本高。因而在提出研究/ 臨床試驗要求時，按照以下程序進行：（1）首先，F(xiàn)DA必須見到依據(jù)21 U.S.C. 355（o）報告的不良事件，并確認依據(jù)該法案建立的新藥物警戒系統(tǒng)不能滿足第505（ o） （ 3）（ 8） 章中的規(guī)定（上述 3 條評估目的）。 可要求實施上市

10、后研究。（ 2）第二步，如果上市后研究仍不能滿足第505（ o）（3） （B）章中的規(guī)定（上述 3條評估目的），則要求進行上市后臨床試驗。3. 上市后研究/臨床試驗實施上市后研究/ 臨床試驗的主體是申請人和研究者，研究的形式和方法則多種多樣，依研究目的、要求、存在的問題、現(xiàn)有資源條件等而進行選擇。指南中以舉例的方式進行了說明。3.1 PMRs 實施PMRS勺研究方法舉例包括：觀察性藥物流行病學(xué)研究、 薈萃分析、利用已有試驗數(shù)據(jù)重新評估某特定安全性、動物毒理試驗、體外實驗室安全性研究、藥代動力學(xué)研究或臨床試驗、藥物相互作用或生 物利用度研究等。具體如下：（ 1 ）觀察性藥物流行病學(xué)研究：通常是指

11、設(shè)計用于評估與藥物暴露有關(guān)的嚴重風(fēng)險或定量評估風(fēng)險或影響嚴重毒性風(fēng)險的各種因素，例如藥物劑量、暴露時間或患者特征等。（ 2）薈萃分析：通過對已完成的多項研究或臨床試驗數(shù)據(jù)進行匯總統(tǒng)計分析來評估安全性終點。（ 3）利用已有試驗重新評估某特定安全性：某安全性終點在之前臨床試驗中已有詳細說明，且該終點有著充分統(tǒng)計效力，現(xiàn)作為嚴重風(fēng)險進行統(tǒng)計分析。例如在藥物獲得許可后，利用原來一項隨訪試驗中的隨機化人群，分析接受這種藥物治療的患者中心肌梗死的發(fā)生率。（ 4）動物毒理試驗：動物器官特異性毒性研究，包括但不限于致癌性和生殖毒性研究。對于某些藥物，這些研究可能是在許可后實施，例如一些用于治療嚴重或威脅生命疾

12、病的藥物。（ 5） 體外實驗室安全性研究：如針對任何循環(huán)或主要代謝產(chǎn)物（包括結(jié)合物）評估其特定受體親和力，用于評估非靶性結(jié)合的可能性以及所產(chǎn)生的嚴重風(fēng)險；針對特定生物體確定其耐藥機制等。（ 6）藥代動力學(xué)研究或臨床試驗：包括那些在標記人群中或在可能導(dǎo)致毒性的潛在高藥物暴露量亞群中評估藥代動力學(xué)的研究。如肝腎功能障礙患者的研究。（ 7）藥物相互作用或生物利用度研究：如果科學(xué)性數(shù)據(jù)顯示存在嚴重安全性風(fēng)險可能性，應(yīng)設(shè)計用于評估藥物相互作用或生物利用度的研究或臨床試驗，如p-糖蛋白底物、CYP2c9食物、常見聯(lián)合用藥影響的研究。需要強調(diào)的是，所有這些研究/ 臨床試驗必須有前瞻性設(shè)計的研究方案和分析計劃

13、，并選擇適當?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法。這樣在嚴謹科學(xué)的方法之下所獲得的研究/臨床試驗結(jié)果才是可信的，才可用于支持評估藥品的安全性問題。3.2 上市后承諾（PMCS的實施上市后承諾（PMCS的研究方法舉例包括藥物和生物學(xué)質(zhì)量研究、疾病自然病史或不良事件背景發(fā)生率的藥物流行病學(xué)研究、利用疫苗實施的研究和臨床試驗、主要終點與進一步明確有效性有關(guān)的臨床試驗等。4. 上市后研究/臨床試驗管理4.1 方案提出與制定根據(jù)處方藥使用者費用法（PDUFA的有關(guān)規(guī)定，F(xiàn)DA會在PDUFA 目標日期1個月之前通知申請人并與之就 PMR環(huán)口 PMCs®行交流。FDA預(yù)先向申請方傳達一份可能的 PMR#口 PMCS青單，

14、明確指出哪 些是必需的，哪些是可以協(xié)商的，同時會簡要說明FDA為什么認為這些研究和臨床試驗是必要的。這份清單還包括要求申請方提供一份完成日期的建議時間表。申請方會同F(xiàn)DA#審團隊一起討論這些 PMR守口 PMCS勺設(shè)計和實施方案， 確認其能夠服務(wù)于研究的目的，以及完成時間表的切實可行。FDAAAg權(quán)FDA能夠不經(jīng)申請方同意而要求實施 PMRs對于PMCs 申請方應(yīng)當提交一份書面協(xié)議來實施。這些PMRffi PMCs以及它們的標志性事件和日期，都會包括在申請評審?fù)瓿蓵r發(fā)布的行動信件中。4.2 監(jiān)督和報告法規(guī)要求申請方就所要求的上市后研究和臨床試驗向FDA提供一定信息。這些信息必須包括：（ 1 ）

15、針對所有必須實施的上市后研究和臨床試驗，提供完成時間表。 完成時間表中目標日期至少包括最終方案提交日期、研究或臨床試驗完成日期以及最終報告提交日期。（ 2）對于依據(jù)第505（ o）（3）章所要求的每一項研究，都要定期報告研究狀況，包括這些研究完成中是否遇到了任何困難。（ 3）對于依據(jù)第505（ o）（3）章所要求的每一項臨床試驗，都要定期報告該臨床試驗的狀況，包括： 是否開始了招募工作; 所招募的參與者數(shù)量； 預(yù)計完成日期； 該臨床試驗中是否遇到任何困難； 依據(jù)PHS法案關(guān)于該臨床試驗的注冊信息。（ 4）申請者可通過提交年度狀況報告來履行“定期報告”研究安全性問題的PMRsffi其它研究及臨床

16、試驗狀況的義務(wù)，前提是報告 中關(guān)于PMRS言息的各項要素必須精確而且完整。（ 5）風(fēng)險評估和最小化策略（risk evaluation and mitigationstrategy , REM琳估還要包括關(guān)于 PMRs PMCSU及申請方為調(diào)查 安全性問題而另外實施的其它各項研究和/ 或臨床試驗狀況的信息。4.3 懲罰如果申請者未能遵守時間表完成相應(yīng)事項、提交定期報告提交以及法案中其他規(guī)定，且未證實有很好的理由，則被視為違規(guī)。如果未能實施要求的上市后研究或臨床試驗 （PMRS ,便有可能導(dǎo)致強制性措施。強制性措施可包括下列1 項或多項：（ 1 ）責(zé)任人不可將所涉及的藥物推向或引入州際商務(wù)。2）

17、標簽錯誤指控。（ 3）民事罰金。申請方可受到每項違規(guī)高達$250,000 的民事罰金，但單項過程中裁定的所有違規(guī)的總罰金不得超過1 百萬美金。5. 結(jié)語藥物上市后研究/ 臨床試驗, 是藥物開發(fā)過程中的一個重要組成部分， 是其上市注冊研究的完善和拓展，對豐富藥物的安全性和有效性信息，指導(dǎo)患者在臨床真實環(huán)境下用藥有著不可替代的作用。從本指南并結(jié)合相關(guān) FDA法規(guī)可以看出：（ 1 ） 美國建立了完備的藥物上市后研究/ 臨床試驗的法律、法規(guī)體系。聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案第505（ o）（3）章，以及美國食品藥品監(jiān)督管理局2007 修正案（FDAAA） 901 章對相關(guān)要求進行了大篇幅的表述，實施細則又制定了相關(guān)指導(dǎo)原則；（ 2） 美國對藥物上市后研究/ 臨床試驗進行全過程監(jiān)管。從要求的提出， 到研究的進程，以致是否按時完成，都有按時點