Luminal A型乳腺癌的輔助化療策略

1、ER陽性HER-2陰性(Luminal A型)乳腺癌的輔助化療策略福建省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科劉健李娜妮陳心華洪熠李重穎激素受體陽性乳腺癌約占乳腺癌的75%80%，其中ER陽性HER-2陰性(luminal A型)乳腺癌約占65%70%1。NCI、NCCN和St.Gallen等世界性權(quán)威指南對(duì)ER陽性乳腺癌的輔助化療指導(dǎo)原則不盡相同，對(duì)于ER陽性HER-2陰性(luminal A型)乳腺癌是否需要輔助化療以及選擇何種化療方案，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2009年St.Gallen專家共識(shí)2中的早期乳腺癌輔助化療策略與以往不同，主要根據(jù)ER和HER2狀態(tài)將乳腺癌分為三組，即HER2陽性乳腺癌、三陰性乳腺癌和E

2、R陽性HER-2陰性乳腺癌；原則上對(duì)于HER2陽性乳腺癌采取曲妥株單抗和化療聯(lián)合為主治療，對(duì)于三陰性乳腺癌以化療為主，但對(duì)于ER陽性HER-2陰性乳腺癌，共識(shí)建議要參考臨床病理學(xué)特征、生物學(xué)特征以及基因表型等特點(diǎn)加以選擇治療方案，目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療。以下就近年來尤其是2009年ASCO上有關(guān)ER陽性HER-2陰性亞型乳腺癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述：一、早期乳腺癌輔助化療的演進(jìn)乳腺癌輔助化療的目的是殺滅亞臨床病灶，輔助化療效果必須經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪才能評(píng)估，因此，循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)是推動(dòng)乳腺癌輔助化療不斷進(jìn)步的動(dòng)力和指導(dǎo)臨床實(shí)踐的依據(jù)。三十年來乳腺癌輔助化療在形式和內(nèi)容上都取得長(zhǎng)足的進(jìn)步：70年代以Gianni

3、 Bonadonna發(fā)明的CMF方案為代表3標(biāo)志著早期乳腺癌輔助化療循證醫(yī)學(xué)的開端，30年的隨訪結(jié)果表明，乳腺癌輔助化療組的無病生存和總生存均高于單純手術(shù)組，CMF輔助方案化療使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了34%(P=0.005)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了22%(P=0.04)。80年代的蒽環(huán)類藥物又將早期乳腺癌輔助化療效果推進(jìn)一大步，NSABP B-154研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌術(shù)后行AC方案輔助化療4周期的療效與CMF方案化療6周期的療效相同；EBCTCG5對(duì)14000例的分析結(jié)果表明，含蒽環(huán)類的化療方案與CMF方案化療比較，復(fù)發(fā)及死亡危險(xiǎn)分別降低了11%及16%，5年及10年的死亡率絕對(duì)值分別降低了3%及4%。90年

4、代的紫杉類藥物問世是乳腺癌藥物治療的又一個(gè)里程碑，Nowak6發(fā)表了含紫杉類方案和與不含紫杉類方案的meta分析結(jié)果：20個(gè)臨床研究平均隨訪54.6月，19943例乳腺癌可進(jìn)行DFS分析，17056例乳腺癌可進(jìn)行OS分析，與非紫杉類組比較，紫杉類組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降19% (HR=0.81，95%CI：0.750.86，P<0.00001)，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降19% (HR=0.81，95%CI：0.750.88，P<0.00001)。2000年以來，靶向藥物如曲妥珠單抗、拉帕替尼、酪氨酸激酶抑制劑、EGFR單抗(Cetuximab)等層出不窮，新的療法革新面世，如密集化療、序貫和聯(lián)合方案改進(jìn)

5、、應(yīng)用生物標(biāo)志物和基因特征指導(dǎo)化療方案的選擇等等，乳腺癌輔助化療的研究邁進(jìn)了分子醫(yī)學(xué)階段，乳腺癌輔助化療策略進(jìn)入了個(gè)體化治療時(shí)代。二、乳腺癌的分子分型乳腺癌的病理學(xué)分型分期對(duì)臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義，但傳統(tǒng)病理學(xué)方法已經(jīng)不能滿足臨床需要，諾丁漢預(yù)后指數(shù)7(Nottingham Prognostic Index, NPI)是最好的病理學(xué)預(yù)后評(píng)估方法，NPI是根據(jù)腫瘤大小(cm)、淋巴結(jié)分期(1期無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2期13個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3期4個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)和組織學(xué)分級(jí)來計(jì)算：NPI=大小(cm)×0.2淋巴結(jié)分期(13)分級(jí)(13)。對(duì)乳腺癌的預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)作用，NPI<3.4、

6、3.45.4和>5.4的乳腺癌15年生存率分別為80%、42%和13%。隨著醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的進(jìn)步，乳腺癌分子分型、基因分型是傳統(tǒng)病理學(xué)分型的發(fā)展與補(bǔ)充。Perou1等根據(jù)乳腺癌的分子特征(ER、PR、HER-2狀態(tài)等)將乳腺癌分成不同亞群，即Luminal A型(ER/PR+, HER-2-)、Luminal B型(ER/PR+, HER-2+)、HER-2型(ER-, PR-, HER-2+)、Basal-like型(ER-, PR-, HER-2-)和Normal-like型，它們所占的比例分別為：65%70%、10%、10%、10%15%。Luminal亞型是乳腺癌的最常見類型，B

7、adve8發(fā)現(xiàn)，Luminal A亞型患者的生存預(yù)后與FOXA1基因相關(guān)，該基因表達(dá)者DFS明顯延長(zhǎng)(P=0.009)；Luminal B亞型CK8、CK18表達(dá)水平低，對(duì)三苯氧胺(TAM)耐藥，而對(duì)芳香化酶抑制劑(AIs)敏感；Elli9發(fā)現(xiàn)在Luminal B患者AIs有效率可高達(dá)88%；St.Gallen共識(shí)建議對(duì)于早期Luminal亞型乳腺癌患者可采用單獨(dú)內(nèi)分泌治療，但是有部分患者早期就發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。HER-2陽性是指FISH陽性或IHC+；在HER-2型患者中，ER+約占50%；與Luminal亞型患者相比，Carey10發(fā)現(xiàn)該亞群對(duì)蒽環(huán)類新輔助化療更敏感，AC新輔助化療的臨床緩解率

8、和病理緩解率明顯高于Luminal 亞型，分別為70%比47%(P=0.0001)和36%比7%(P=0.01)；對(duì)于HER2型臨床上常采用曲妥株單抗加化療的治療方法11，能顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。三陰型(Basal-like，ER-, PR-, HER2-)乳腺癌起源于乳腺導(dǎo)管基底細(xì)胞，表達(dá)肌上皮CK5/6和CK17，而不表達(dá)ER、PR和HER-2；三陰型乳腺癌中也有一部分是ER+的，約占4%12；1601名乳腺癌患者的研究中13，三陰性乳腺癌患者占11.2%，隨訪8.1年后發(fā)現(xiàn)，5年內(nèi)三陰性乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(HR=2.6，95% CI：2.03.5，P=0.0001)，尤其是前3年內(nèi)，

9、死亡風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加(HR=3.2，95% CI：2.34.5，P=0.001)；Weshi14研究結(jié)果顯示，ER-/PR-/HER2-患者無事件生存期(EFS)和OS較ER+/PR+/HER2+患者明顯縮短(P=0.04，P=0.008)；三陰性乳腺癌目前沒有標(biāo)準(zhǔn)治療，強(qiáng)烈化療、紫杉類、含鉑方案和分子靶向治療等正在研究中。Normal-like型，即“正常乳腺樣”群，表達(dá)脂肪細(xì)胞和其它非上皮細(xì)胞起源的基因，高表達(dá)基底上皮細(xì)胞基因，由于它同時(shí)高表達(dá)基底細(xì)胞基因，該型在Basal-like中分布較多15，預(yù)后不良。乳腺癌的分子分型在預(yù)后判斷和指導(dǎo)治療上的作用日趨重要。三、ER陽性HER-2陰性(l

10、uminal A型)乳腺癌輔助化療中存在的問題2005年早期乳腺癌試驗(yàn)者協(xié)作組(EBCTCG)報(bào)告16：輔助化療和內(nèi)分泌治療使乳腺癌的年死亡率下降大約20%。但NCI、NCCN和St.Gallen三大指南中對(duì)luminal A型的治療指導(dǎo)不盡相同17，一方面，ER陽性乳腺癌單用內(nèi)分泌治療就能取得良好效果，但即便早期，仍有一部分患者早期就出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；另一方面，ER陽性乳腺癌應(yīng)用內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用化療能取得更好效果，但其中相當(dāng)一部分存在過度治療。PACS-01試驗(yàn)18的亞組分析：ER陽性的早期乳腺癌患者不能從含紫杉類藥物的方案中獲益。IBCSG(International Breast Can

11、cer Study Group) trial IX的結(jié)果19：ER(+)乳腺癌患者CMF輔助化療加TAM與單用TAM的比較，未能從輔助化療中受益，ER表達(dá)中、高組亦未能從CMF輔助化療中受益。BCIRG001、CALGB9344、GECAM、TACT四組試驗(yàn)的mata分析發(fā)現(xiàn)：對(duì)于ER陽性、HER-2陰性的早期乳腺癌患者不能從含紫杉類藥物的方案中獲益。EBCTCG的最新數(shù)據(jù)16：接受CMF方案為主和含蒽環(huán)類為主術(shù)后輔助治療的10年復(fù)發(fā)率分別是36.5%和31.8%(P=0.00001)，死亡率分別是27.1%和22.4%(P=0.00004)，其中ER陰性患者的死亡率分別是36.5%和30.4

12、%(P=0.0005)，ER陽性患者是27.1%和23.0%(P=0.01)，ER陽性乳腺癌患者并不能從蒽環(huán)類藥物中獲益。Hugh20等根據(jù)BCIRG 001研究中1350例患者的腫瘤特征，將其分為4組不同分子表型的乳腺癌：luminal A型(ER or/and PR+/HER2+/orKi67低表達(dá))，luminal B型(ER or/and PR+/HER2+/orKi67高表達(dá))，HER2過表達(dá)型(ER-/PR-/HER2+)，三陰性(ER-/PR-/HER2-)；四型所占比例分別為，15.9%、61.1%、8.5%和14.5%；與FAC方案相比，TAC方案3年DFS率改善存在于lum

13、inal B組(P=0.025)、三陰性組(P=0.051)和HER2過表達(dá)組(P=0.068)；TAC方案不能改善luminal A型患者的3年DFS率(93%和96.6%，HR=0.97；95%CI：0.462.06；P=0.90)。CALGB 9344/INTO148試驗(yàn)21與BCIRG001有相似的結(jié)果，ER+HER-2-乳腺癌不能從4周期AC之后加用4周期紫杉類方案獲益。Berry22的報(bào)告結(jié)果也相類似。ECOG 2197研究23比較AC方案和AT方案，兩組的4年DFS均為87%；兩組的4年OS分別為94%和93%；DFS的亞組分析：ER-/PR-性乳腺癌AT方案有優(yōu)勢(shì)(HR=1.3

14、0，95% CI：0.961.20)；ER+/PR-性乳腺癌有利于AT方案(HR=1.64，95% CI：0.962.80)；ER-/PR+性乳腺癌AC方案獲益(HR=0.30，95% CI：0.100.95)；ER+/PR+性乳腺癌AC方案優(yōu)于AT方案(HR=0.79，95% CI：0.581.10)；其結(jié)果證實(shí)，與AC方案相比，AT方案并不能降低ER+/PR+性乳腺癌患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，紫杉類方案的療效可能受到激素受體狀態(tài)的影響。Ohashi24聯(lián)合分析N-SAS-BC01研究和CUBC研究的1057例(CMF n=528，UFT n=529)，中位隨訪6年，CMF方案與單藥UFT比較，總

15、體RFS(無復(fù)發(fā)生存)HR=1.04 (95% CI：0.781.40)，ER+患者HR=0.79 (97.5% CI：0.491.27)。按ER狀態(tài)和年齡分層：<50歲/ER-組 HR=1.74(0.883.42)；<50歲/ER+組 HR=1.25 (0.642.46)；50/ER-組 HR=1.07 (0.621.86)；50/ER+組 HR=0.58 (0.341.01)；該研究提示對(duì)于絕經(jīng)后ER陽性乳腺癌在TAM基礎(chǔ)上單藥UFT就能獲得良好的治療效果。以上的資料提示對(duì)于ER陽性乳腺癌(包括部分ER陽性HER-2陰性乳腺癌)的輔助化療紫杉類方案不優(yōu)于蒽環(huán)類方案，蒽環(huán)類方案不

16、優(yōu)于CMF方案，CMF方案不優(yōu)于單藥UFT(限老年患者)，因此，Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group5的mata分析結(jié)論是：ER+乳腺癌主要從內(nèi)分泌治療中獲益。四、腫瘤分子特征與ER陽性HER-2陰性的早期乳腺癌輔助化療效果的關(guān)系(一)ER預(yù)測(cè)作用ER表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后密切相關(guān)，ER表達(dá)的數(shù)量與預(yù)后之間也有明確的關(guān)系25，但ER是否能預(yù)測(cè)化療的效果，或者說能否根據(jù)ER表達(dá)水平來選擇治療方案，目前尚無定論。Laurentiis的meta分析26比較紫杉類和蒽環(huán)類化療方案對(duì)早期乳腺癌的療效，納入13個(gè)試驗(yàn)共22903例乳腺癌患者，結(jié)果提

17、示在蒽環(huán)類的基礎(chǔ)上加用紫杉類藥物能提高早期乳腺癌患者的DFS和OS；DFS與ER狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、紫杉類藥物種類、年齡、月經(jīng)狀態(tài)和給藥時(shí)間無關(guān)；ER并不能作為紫杉類藥物敏感性預(yù)測(cè)指標(biāo)。針對(duì)一些研究提示細(xì)胞毒藥物對(duì)ER陽性乳腺癌作用差的現(xiàn)象，Andre27試圖了解在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上加用紫杉類能否使這類患者獲益，該研究以BCIRG001和PACS01入組的乳腺癌患者為研究對(duì)象，Cox風(fēng)險(xiǎn)模式評(píng)估多西紫杉醇與ER表達(dá)之間的關(guān)系，共有3329例患者的ER狀態(tài)可供研究，約占所有病例的95%，其中2493例是ER陽性乳腺癌(占75%)，多西紫杉醇對(duì)ER陽性和ER陰性乳腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了30%和31%(P=0

18、.87)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降了21%和31%(P=0.30)，ER表達(dá)無法預(yù)測(cè)多西紫杉醇的效果。(二)Ki-67預(yù)測(cè)作用Penault-Llorca28通過分析Ki67、HER2和PR表達(dá)，探討多西紫杉醇對(duì)ER陽性/淋巴結(jié)陽性乳腺癌治療效果，試圖解開ER陽性乳腺癌化療是否有益的爭(zhēng)議問題；用IHC方法檢測(cè)PACS01試驗(yàn)中的789例ER陽性乳腺癌的Ki67、HER2和PR表達(dá)情況，以Cox模型進(jìn)行分析；樣本中Ki67、HER2和PR表達(dá)情況分別為21%、9%和62%；復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比在ER陽性/Ki67陽性乳腺癌為0.51(95% CI：0.261.01)，ER陽性/Ki67陰性乳腺癌為1.03(95% C

19、I：0.691.55)；5年DFS在加用多西紫杉醇組，ER陽性/Ki67陽性乳腺癌為84%(95% CI：75%93%)，ER陽性/Ki67陰性乳腺癌為81%(95% CI：76%86%)；在FEP組(fluorouracil, epirubicin and cisplatin)ER陽性/Ki67陽性乳腺癌為62%(95% CI：52%72%)，ER陽性/Ki67陰性乳腺癌為81%(95% CI：76%86%)；多西紫杉醇與HER2(HR=0.83；95% CI：0.351.94；P=0.66)、與PR(HR=0.89；95% CI：0.471.66；P=0.71)之間沒有相關(guān)性；Ki67高表

20、達(dá)對(duì)多西紫杉醇治療ER陽性乳腺癌的效果具有預(yù)測(cè)價(jià)值，Ki67低表達(dá)的乳腺癌不能從多西紫杉醇治療中獲益。(三)HER-2預(yù)測(cè)作用Lyndsay Harris29認(rèn)為沒有證據(jù)證明HER-2過表達(dá)可以提示對(duì)紫杉類藥物敏感，因此，HER-2單獨(dú)不能作為紫杉類藥物敏感性指標(biāo)。Penault-Llorca28研究結(jié)論也證實(shí)這一觀點(diǎn)。(四)ER、Ki-67、HER-2聯(lián)合預(yù)測(cè)在乳腺癌領(lǐng)域，分子標(biāo)志物如HR、Her-2和Ki-67等表達(dá)狀態(tài)能否預(yù)測(cè)輔助化療的效果，有關(guān)研究很多，結(jié)論不一，目前更趨向聯(lián)合兩種以上指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)。Hugh20根據(jù)ER、PR、HER2和Ki67的表達(dá)情況將BCIRG 001研究中135

21、0例乳腺癌患者分為ER-/PR-/HER2-型、ER-/PR-/HER2+型、ER或PR+/HER2+/Ki67+型和ER或PR+/HER2-/Ki67-型。TAC方案與FAC方案相比，對(duì)ER或PR+/HER2+/Ki67+組(P=0.025)、ER-/PR-/HER2-組(P=0.051)和ER-/PR-/HER2+組(P=0.068)，能改善3年DFS，但不能改善ERorPR+/HER2-/Ki67-組的3年DFS率(93%和96.6%，HR=0.97；95%CI：0.462.06；P=0.90)。Cheang30報(bào)道，入組MA5病例中710例的549例適合基因分析，511例獲得ER、PR

22、、HER2、Ki67、CK5/6和EGFR免疫組化的資料，比較Luminal A型乳腺癌接受CEF方案或CMF方案的獲益情況，CEF組和CMF組的5-Year OS分別為93%(95% CI：87100)和CMF90%(95%CI：8397)，含蒽環(huán)類方案與傳統(tǒng)CMF方案比較并不能使ER+/HER2-型(Luminal A)乳腺癌獲益，該研究中顯示含蒽環(huán)類方案最能獲益的類型為ER-orER+/HER2+型(Luminal B和HER2+型)。Piccart-Gabhart31認(rèn)為，ER+HER-2-型乳腺癌患者紫杉類藥物獲益小，ER+Ki67低表達(dá)乳腺癌患者紫杉類藥物獲益小或不獲益，ER或HE

23、R-2不能單獨(dú)預(yù)測(cè)紫杉類藥物敏感性，高增殖性腫瘤紫杉類獲益更多。目前可用于選擇輔助治療方案的參考因素有ER、HER-2、Ki67、Top-II、Tau等：ER陽性預(yù)示對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，但通常對(duì)化療敏感性較差；HER-2過度表達(dá)預(yù)示可從HER-2靶向治療中受益，且對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類敏感；Ki67高表達(dá)預(yù)示著對(duì)化療敏感；Top-II可能預(yù)示對(duì)蒽環(huán)類敏感；Tau高表達(dá)可能預(yù)示對(duì)紫杉醇藥物效果差；uPA/PAI-1的作用現(xiàn)在還沒有被廣泛認(rèn)同，有待進(jìn)一步研究。(五)基因預(yù)測(cè)作用傳統(tǒng)病理學(xué)檢查在腫瘤診斷、治療選擇和預(yù)后判斷上起著重要作用，然而，腫瘤的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)與臨床生物學(xué)行為常不一致。僅根據(jù)傳統(tǒng)的病理學(xué)預(yù)后

24、評(píng)估決定治療策略存在局限性，如乳腺癌根治術(shù)后，約80%患者接受輔助化療，但只有40%患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；50歲以下乳腺癌患者接受化療后15年生存率與對(duì)照組相比增加10%而老年患者只增加3%5；許多乳腺癌患者通過局部治療即能治愈，無需接受輔助化療。因此，在傳統(tǒng)的病理學(xué)預(yù)后評(píng)估基礎(chǔ)上還需要有新的技術(shù)共同評(píng)估乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以明確是否需要輔助化療。70-基因芯片32(Mammaprint)技術(shù)是2002年由荷蘭癌癥研究所開發(fā)的，研究人員研究了117例乳腺癌中與腫瘤相關(guān)的全部25000個(gè)腫瘤基因的表達(dá)，根據(jù)切除手術(shù)五年后癌細(xì)胞是否轉(zhuǎn)移為標(biāo)準(zhǔn)將腫瘤樣本分為兩組，對(duì)各組同時(shí)表達(dá)的基因進(jìn)行比較，結(jié)果顯示有

25、70個(gè)基因的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Snoo33試圖將70-基因用于預(yù)測(cè)哪些乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療之外是否還需輔助化療，收集566例ER陽性Her2陰性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行70-基因檢測(cè)，將其分為預(yù)后好和預(yù)后差兩組，比較70-基因和NCCN指南兩種預(yù)后評(píng)估方法對(duì)10年乳腺癌生存專率(BCSS)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，中位隨訪3.5年。70-基因分組：67%患者(380/566)為預(yù)后好，33%患者(186/566)為預(yù)后差；NCCN指南分組：7%患者風(fēng)險(xiǎn)低，93%患者風(fēng)險(xiǎn)高。全組中的62%患者(349/566)未接受輔助治療、17%單獨(dú)內(nèi)分泌治療、2%單獨(dú)化療和20%內(nèi)分泌加化療。10年乳

26、腺癌生存專率，在70-基因預(yù)后好和預(yù)后差組分別為91% vs. 67% (HR=4.0；95%CI：2.07.9；P<0.001)；NCCN指南風(fēng)險(xiǎn)低和風(fēng)險(xiǎn)高組分別為86% vs. 83%(HR=1.11；95%CI：0.34.6；P=0.888)；經(jīng)多變量分析，70-基因(HRs=2.8，1.36.1，P=0.008)和組織學(xué)分級(jí)(HRs=1.9，1.13.1，P=0.015)是10年乳腺癌生存專率的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。由此可見，70-基因是ER陽性Her2陰性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，70-基因技術(shù)將對(duì)激素反應(yīng)型早期乳腺癌輔助治療選擇具有重要的指導(dǎo)意義。由于已證實(shí)70-基因

27、對(duì)于T1-2、淋巴結(jié)陰性或陽性乳腺癌患者是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)而不受激素狀態(tài)影響，Bender34欲探討70-基因與輔助治療的關(guān)系，收集歐洲7大資料庫中1637例T1-2、淋巴結(jié)陰性或陽性侵潤性乳腺癌患者資料，進(jìn)行meta分析，中位隨訪7.1年。70-基因分析為低風(fēng)險(xiǎn)占47%(772/1637)，高風(fēng)險(xiǎn)53%(865/1637)；其中349人單獨(dú)接受內(nèi)分泌治療，226人接受內(nèi)分泌加化療；在高風(fēng)險(xiǎn)組，輔助化療可以將5年DDFS(無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存)從單獨(dú)內(nèi)分泌治療的69%提高到88%(HR=0.28，95%CI：0.140.56，P<0.001)，低風(fēng)險(xiǎn)組則不能從額外的輔助化療中獲益(P=0.962

28、)。因此，70-基因不僅是早期乳腺癌的強(qiáng)而獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，而且還是70-基因高風(fēng)險(xiǎn)患者輔助化療的預(yù)測(cè)指標(biāo)，70-基因低風(fēng)險(xiǎn)患者僅需單獨(dú)內(nèi)分泌治療。70-基因已被證實(shí)是淋巴結(jié)陰性或陽性乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，2007年美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Amsterdam70-基因芯片上市35。2008年NCCN乳腺癌指南第一次推薦21基因檢測(cè)技術(shù)用于輔助治療的指導(dǎo)。21基因是由Paik36應(yīng)用RT-PCR技術(shù)從NSABP B-14試驗(yàn)的組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)的，在檢測(cè)250個(gè)基因中篩選出21個(gè)與他莫昔芬治療的淋巴結(jié)陰性ER陽性乳腺癌患者遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)密切相關(guān)基因，包括16個(gè)腫瘤基因和5個(gè)參考基因；16個(gè)腫瘤基因包括：促進(jìn)增殖基

29、因(Ki-67，STK15，Survivin，Cyclin B1，and MTBL2)；促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移基因(Stromolysin 3，Cathepsin L2)；激素相關(guān)基因(ER，PGR，Bc12，SCUBE2)；ER2相關(guān)基因(GRB7，HER2)；5個(gè)參考基因：Beta-actin，GAPDH，RPLPO，GUS，TFRC。21個(gè)基因經(jīng)過計(jì)算得出RS(Recurrence Score，0-100分)，分成3組，分別為低風(fēng)險(xiǎn)組(RS<18)、中度風(fēng)險(xiǎn)組(RS=18-31)和高風(fēng)險(xiǎn)組(RS31)。按RS將NSABP B-14試驗(yàn)的患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組、低風(fēng)險(xiǎn)組，三組的10年遠(yuǎn)處復(fù)

30、發(fā)率分別是30.5%、14.3%和6.8%。因此，21基因RS在預(yù)測(cè)他莫昔芬治療的ER陽性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者預(yù)后方面是獨(dú)立預(yù)后因素。NSABP B-14試驗(yàn)37和NSABP B-20試驗(yàn)38證實(shí)：淋巴結(jié)陰性、雌激素受體(ER)陽性乳腺癌患者能從內(nèi)分泌治療和化療中獲益。但是，由于單用他莫昔芬治療后的10年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)僅約15%，若對(duì)所有患者行輔助化療，則至少有85%的患者是被過度治療的。究竟哪些患者能從輔助化療中獲益？21基因復(fù)發(fā)評(píng)分能否作為輔助化療預(yù)測(cè)指標(biāo)？NSABP B-20的研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示39，輔助化療與RS顯著相關(guān)(P=0.038)。RS31者，10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率的絕對(duì)下降為27.6%&#

31、177;8.0%；RS<18者10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率的絕對(duì)下降為-1.1%±2.2%；中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者沒有顯示其輔助化療獲益有顯著差異，從中可知RS<31分的ER陽性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者并不能從輔助化療中獲益。因此，21基因RS是ER陽性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者輔助化療是否獲益的預(yù)測(cè)指標(biāo)。ECOG 2197研究40納入2885例N0-1期乳腺癌患者，行4個(gè)周期的AC(多柔比星+環(huán)磷酰胺)或AT方案化療，再根據(jù)激素受體(HR)狀況選擇是否行輔助內(nèi)分泌治療，中位隨訪時(shí)間為76個(gè)月。對(duì)其中776例患者的標(biāo)本和數(shù)據(jù)分析顯示，RS每降低10分，則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降21%。SWOG 8814研究41將1

32、477例絕經(jīng)后ER陽性乳腺癌患者(均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，隨機(jī)分為他莫昔芬單藥組與6周期CAF(環(huán)磷酰胺+表柔比星+5-氟尿嘧啶)方案化療聯(lián)合或序貫他莫昔芬治療組。Albain等分析了其中367份研究樣本(單藥組148，序貫組219)。結(jié)果顯示在低RS組，序貫組與單藥組的10年無病生存(DFS)率分別為64%和60%(P=0.97)；在中RS組，序貫組與單藥組的10年DFS率分別為63%和49%(P=0.48)；在高RS組，序貫組與單藥組的10年DFS率分別為55%和43%(P=0.03)。因此，21基因復(fù)發(fā)評(píng)分也是ER陽性、淋巴結(jié)陰性或淋巴結(jié)陽性乳腺癌輔助化療的預(yù)測(cè)指標(biāo)。21基因RS可作為ER陽性

33、乳腺癌復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的量化指標(biāo)，在判斷輔助化療的臨床獲益程度方面也較傳統(tǒng)方法更具優(yōu)勢(shì)。通過RS評(píng)分，我們可以將低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者從傳統(tǒng)的所謂標(biāo)準(zhǔn)治療中解放出來，從而避免過度治療。同時(shí)，我們也可以憑借這項(xiàng)技術(shù)挑選出對(duì)輔助化療高度敏感的患者。從而更有效地評(píng)估新化療方案或新治療策略。21基因也用于ECOG 2197研究中樣本的研究42。多基因的微陣列技術(shù)，對(duì)特定類型的乳腺癌可以作為選擇輔助化療的參考，但其真正的價(jià)值還未受到肯定，需要更多的研究資料證實(shí)。(六)Adjuvant!評(píng)價(jià)系統(tǒng)43 ()Adjuvant！評(píng)價(jià)系統(tǒng)是一個(gè)全球開放的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，預(yù)測(cè)乳腺癌輔助治療的10年預(yù)后情況，該系統(tǒng)的資料來源于英國哥倫比亞B

34、COU資料(British Columbia Breast Cancer Outcomes Unit)庫的4083例T1-2、N0-1、M0乳腺癌患者，整合了人口學(xué)、病理學(xué)、臨床分期和治療措施等，計(jì)算10年OS、BCSS(breast cancerspecific survival)和EFS(event-free survival)。Adjuvant！評(píng)價(jià)系統(tǒng)設(shè)計(jì)合理、使用簡(jiǎn)單，只要將年齡、腫瘤大小、分級(jí)和淋巴結(jié)陽性數(shù)目，ER狀態(tài)、合并的其他疾病輸入之后系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)顯示10年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及各種治療預(yù)期的治療效果，2008年4月更新后增加HER2狀態(tài)。Adjuvant！評(píng)價(jià)系統(tǒng)有助于醫(yī)生與患者溝通，

35、該系統(tǒng)存在局限性，尤其是對(duì)35歲以下的年輕患者偏差更大，其價(jià)值未得到充分肯定。五、2009 St.Gallen專家共識(shí)2對(duì)ER陽性HER-2陰性乳腺癌輔助化療的指導(dǎo)原則共識(shí)對(duì)ER陽性HER-2陰性的早期乳腺癌的輔助化療選擇沒有一致性意見，因?yàn)榭晒┻x擇的化療方案很多，目前缺乏特異性的預(yù)測(cè)指標(biāo)用以個(gè)體化的化療指導(dǎo)。總體上說，低濃度ER受體、HER-2過度表達(dá)和高增殖指數(shù)預(yù)示對(duì)化療敏感而不是特殊預(yù)測(cè)因子。對(duì)于ER陽性HER-2陰性的早期乳腺癌患者，輔助內(nèi)分泌治療是否聯(lián)合化療應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)因素而定(ER、PR、組織學(xué)分級(jí)、增殖指數(shù)、淋巴結(jié)情況、脈管侵犯、腫瘤大小、病人狀態(tài)以及基因表型)，以避免過度治療或治

36、療不足。大體上將ER陽性HER-2陰性的早期乳腺癌分三組：內(nèi)分泌加化療組、不確定組和內(nèi)分泌治療組；對(duì)于化療組患者傾向建議采取內(nèi)分泌治療加輔助化療，不確定組患者可以拋硬幣決定，內(nèi)分泌治療組患者則傾向單獨(dú)選擇內(nèi)分泌治療無需輔助化療。內(nèi)分泌加化療條件：ER/PR低表達(dá)、組織學(xué)3級(jí)、Ki-67>30%、N4個(gè)、脈管侵犯、pT>5.0cm、基因復(fù)發(fā)指數(shù)評(píng)分高；不確定是否輔助化療條件：組織學(xué)2級(jí)、Ki-67 16%30%、N 13個(gè)、pT 2.15.0cm、基因復(fù)發(fā)指數(shù)評(píng)分中等。單獨(dú)內(nèi)分泌治療條件：ER/PR高表達(dá)、組織學(xué)1級(jí)、Ki-6715%、N-、無脈管侵犯、pT2.0cm、基因復(fù)發(fā)指數(shù)評(píng)

37、分低。對(duì)于pT1a pN0 ER陽性乳腺癌只需單獨(dú)內(nèi)分泌治療，不管是否存在上述化療指證。六、2009 NCCN乳腺癌指南44對(duì)ER陽性HER-2陰性早期乳腺癌輔助化療的指導(dǎo)性建議HER-2陰性指FISH或CISH檢測(cè)陰性，或IHC()()。pT1、pT2、pT3和pNO或PN1min(腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2mm)：腫瘤0.5cm或微浸潤；或腫瘤0.61.0cm，但分化好者，沒有不良預(yù)后因素；如果沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般不考慮輔助治療，但如果病理結(jié)果顯示是pNlmi者，則可考慮內(nèi)分泌治療；腫瘤0.61.0cm，中/低分化浸潤性癌或有血管淋巴侵犯、高核分級(jí)、高組織學(xué)分級(jí)等不良預(yù)后因素的患者，或腫瘤1cm的患

38、考，則考慮檢測(cè)21基因(2B類證據(jù))。對(duì)于后者：(i)如果未做21基因檢測(cè)，則選擇輔助內(nèi)分泌治療±助助化療(一類證據(jù))；(ii)21基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)18分，給予輔助內(nèi)分泌治療(2B類證據(jù))；(iii)21基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)1830分，給予輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療(2B類證據(jù))；(iv)21基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)31分，給予輔助內(nèi)分泌治療+輔助化療(2B類證據(jù))。淋巴結(jié)陽性(2mm的轉(zhuǎn)移灶)：輔助內(nèi)分泌治療輔助化療(1類證據(jù))。七、展望越來越多的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)有助于將ER陽性HER-2陰性乳腺癌這一亞群治療細(xì)化，從而避免過度化療。近年來分子生物學(xué)的進(jìn)步，對(duì)乳腺癌分子異質(zhì)性有了更深入的了解，新型技術(shù)

39、將有助于指導(dǎo)ER陽性HER-2陰性乳腺癌亞群的臨床個(gè)體化治療。目前TAILORx(Trial Assessing Individualized Options for Treatment)的研究對(duì)象是激素受體陽性腋窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌，力圖尋找更多的生物學(xué)信息，目的是評(píng)估該亞群乳腺癌在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上輔助化療的價(jià)值。PACCT-1研究的對(duì)象是ER和/或PR陽性HER-2陰性淋巴結(jié)陰性的乳腺癌，按基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高、中、低三組，隨機(jī)接受內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌加輔助化療，試圖區(qū)分需要和不需要輔助化療的乳腺癌群體。此外，還有多項(xiàng)研究試圖從基因?qū)W和生物學(xué)表型的角度探索乳腺癌個(gè)體化治療策略，如TEACH

40、研究、ALTTO研究、EORTC-BIG研究、E5103研究等等。相信在不久的將來ER陽性HER-2陰性亞群的乳腺癌可以根據(jù)基因?qū)W和生物學(xué)特征選擇更具針對(duì)性的治療方案，該群體中的相當(dāng)一部分可以避免細(xì)胞毒性化療。參考文獻(xiàn)1 Perou CM, S&oslash;rlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours J. Nature, 2000；406:747-752.2 A. Goldhirsch, J. N. Ingle, R. D. Gelber, et al.Threshold

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