桂枝茯苓混懸型無糖顆粒劑的制備工藝研究

1、桂枝茯苓混懸型無糖顆粒劑的制備工藝研究謝冬梅 1, 劉叢彬 2(1. 安徽中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院 , 安徽 合肥 230031; 2. 合肥紫金醫(yī)藥科技有限公司 , 安徽 合肥 230088摘要 :目的 篩選出最佳的桂枝茯苓顆粒劑的處方及成型工藝 。 方法 以其成型性 、 溶解性為篩選指標(biāo) , 篩選出其處方中加入 輔料的品種 、 配比及其最佳的成型工藝 。 結(jié)果 桂枝茯苓提取物及藥材原粉中加入 1倍量的糊精 , 少量微晶纖維素和甜蜜素 , 并以 10%的 C MC 2Na 作為黏合劑為最佳處方 。 結(jié)論 該處方的助懸性 、 成型性能均較好 。關(guān)鍵詞 :桂枝茯苓 ; 混懸型顆粒劑 ; 成型工藝 ; 顆粒

2、劑的溶解性Preparati on of free 2sugar suspensi on granule of gui zhi fuli n g X I E Dong 2mei, L I U Cong 2bin(School of Phar m acy, A nhui College of TC M , Hefei 230031, China Abstract:A i m T o select the p r oper exci p ients for granule of guizhifuling and the p reparative p r ocess . M ethods W ith

3、 building 2up p r operties, s olubility and resistance t o hu m id as the judge ment criteria, the kinds and rati o of the exci p ients and p reparative p r ocess were sieved out . Results The most p r oper exci pent combinati on consisted of one porti on of the extract of Guizhifuling and powder, 1

4、ti m es dextin and fe w m icr ocrystalline cellul ose, s odiu m cycla mate . Conclusi on The p r ocess and its exci p ient co mbinati on is better than the other p r ocess of for mulati on .Key words:guizhifuling; sus pensi on granule; p r ocess of f or mulati on; s oluti on of granule 桂枝茯苓顆粒源于“ 桂枝茯

5、苓丸 ” , 原方為 中國藥典 2000年版一部收載 。 本方出自漢代醫(yī)圣張仲景 金匱要略 婦人妊娠病脈證并治篇 , 由桂枝 、 茯苓 、 牡丹皮 、 桃仁 、 芍藥 組成 , 具有活血化瘀 , 緩消癥塊之功 。 用于婦女血瘀所致下腹 宿有癥塊 , 月經(jīng)量多或漏下不止 , 血色紫暗 , 多血塊 , 小腹隱痛 或腹痛拒按 , 舌暗有瘀斑 , 脈澀或細(xì)等癥 1。桂枝 、 茯苓為方 中之君 , 五味藥材既有揮發(fā)油有效成分 、 脂溶性有效成分 , 還 有水溶性有效成分 , 所以根據(jù)以上成分分析結(jié)果 2, 工藝仍 以原丸劑的提取制備方法 , 即將桂枝 、 茯苓以藥材原粉入藥 , 另外三味藥材以水提物入藥

6、 。 針對方中含有提取物及藥材原 粉 , 工藝難以成型的特點(diǎn) , 參考有關(guān)文獻(xiàn) 38在多次試驗(yàn)的基 礎(chǔ)上 , 以其成型性 、 溶解性為篩選指標(biāo) , 對該制劑進(jìn)行了研究 。 1儀器和材料微晶纖維素 (淮南山河藥用輔料有限公司 , 批號 020309 -1 ; 糊精 、 可溶淀粉 (曲阜市天利藥用輔料有限公司 , 批號 20020221、 20020228 、 聚乙烯吡咯烷酮 (P VP (湖洲展望化學(xué) 藥業(yè)有限公司 、 羧甲基纖維素鈉 (C MC 2Na 、 羧甲基淀粉鈉 (C M S 2Na (泰安瑞泰纖維素有限公司 , 批號 0202209 、 甜蜜 素 (金田企業(yè)南京有限公司 , 以上輔料

7、均為藥用 。2方法與結(jié)果2. 1 浸膏粉的制備 取處方量的牡丹皮 、 赤芍及桃仁三味藥 材 , 酌予斷碎 , 加 10倍量水煎煮 3h, 過濾 , 濾渣再加 8倍量水 煎煮 2h, 過濾 , 合并煎液 , 過濾 , 濾液濃縮至相對密度為 1. 20 1. 25(80 的浸膏 , 再將浸膏減壓濃縮 , 干燥 , 打粉后備用。 2. 2 藥材原粉的制備 取處方量的桂枝、 茯苓藥材 , 粉碎成細(xì) 粉 , 過 150目篩 , 備用。2. 3 處方工藝篩選2. 3. 1 輔料的選擇 9 根據(jù)初步試驗(yàn)的結(jié)果 , 選擇既有助于 顆粒溶解 , 又有助于溶解后的混懸 , 所以初步確定以糊精 、 淀 粉、 C M

8、C 2Na 、 C MS 2Na 、 微晶纖維素 、 P VP 等常用輔料 , 并根據(jù)較模型組明顯降低 (P <0. 01 , 但三者間沒有顯著差異 (P > 0. 05 , 提示骨松寶和骨松 I 號均能明顯地抑制維甲酸引起的 過度骨吸收 , 從而防止實(shí)驗(yàn)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生 。骨密度是目前用于骨質(zhì)疏松癥診斷 、 骨折危險(xiǎn)度評價最 重要 、 最客觀的檢測指標(biāo) , 它與骨強(qiáng)度密切相關(guān) , 而骨強(qiáng)度是 骨折敏感性的決定因素 。 因此 , 骨密度與發(fā)生骨折的危險(xiǎn)密 切相關(guān) , 可用于預(yù)測骨質(zhì)疏松和骨折的危險(xiǎn)性 。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表 明 :模型組骨密度較正常明顯降低 (P <0105 , 提示

9、維甲酸能 明顯引起大鼠骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生 , 而骨松寶組 、 骨松 I 號組的 骨密度均明顯高于模型組 (P <0. 05, P <0. 01 , 其中骨松 I 號明顯高于骨松寶組 (P <0. 05 , 結(jié)果提示骨松寶 、 骨松 I 號 對維甲酸引起的實(shí)驗(yàn)性骨質(zhì)疏松癥均有明顯的防治作用 , 其 作用機(jī)制可能與骨松 I 號整體調(diào)節(jié)機(jī)體功能 , 提高機(jī)體抵抗 力 , 抑制骨吸收 , 促進(jìn)骨形成有關(guān) 。 參考文獻(xiàn) :1 方朝暉 , 張國梁 , 陳曉文 , 等 . 骨松 I 號對大鼠骨質(zhì)疏松癥模型的 實(shí)驗(yàn)研究 J .安徽中醫(yī)臨床雜志 , 1997, 9(5 :278.2 方朝暉 ,

10、吳勁松 , 陳曉文 , 等 . 骨松 I 號對 D 2半 乳糖所致亞急性 衰老模型影響的研究 J .中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志 , 1999, 5(4 : 279.3 邵金鶯 , 許 哲 , 邵延斌 , 等 . 龍牡壯骨藥對大鼠實(shí)驗(yàn)性骨質(zhì)疏 松影響 J .中藥藥理與臨床 , 1989, 5(4 :257.4 吳 波 . 維 A 酸致大鼠骨質(zhì)疏松模型與機(jī)理研究 J .藥學(xué)學(xué)報(bào) , 1996, 31(4 :3169.5 劉忠厚 主編 . 骨質(zhì)疏松癥 M.北京 :北京化學(xué)工業(yè)出版社 , 1992:2147.6 鄭少雄 , 蔡文儀 , 邱明才 , 等 . 血尿羥脯氨酸測定方法的改進(jìn) J .中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志

11、, 1983, 6(3 :1335.(收稿日期 :20050202表 1不同處方配比的篩選物 料 A B C D E F G H 浸膏粉與藥材原粉 11111111可溶性淀粉 1210. 5糊 精 0. 511212 C MS 2Na 0. 020. 020. 010. 01C MC 2Na 0. 020. 020. 010. 01P VP 0. 010. 010. 010. 01微晶纖維素 0. 20. 20. 20. 2 注 :表中的原輔料用量以浸膏粉 +藥材原粉總重量為 1的比例表 1所示處方進(jìn)行篩選 。2. 3. 2 樣品的配制 根據(jù)表 1中原輔料用量 , 取提取物粉 、 藥材原粉與輔

12、料混勻 , 以 50%乙醇制軟材 , 制粒 、 烘干 , 過篩 整粒 。2. 3. 3 不同處方的制粒 、 溶解情況 按表 1處方配制顆粒 劑 , 并按 中國藥典 一部有關(guān)顆粒劑的溶解性進(jìn)行檢測 1, 觀察制粒過程的成型性 、 所制顆粒的溶解情況 。 成型性試驗(yàn) :實(shí)驗(yàn)得到的顆粒 80%在 1560目之間者 , 為成型性一般 ; 粒 度在 1528目之間的顆粒多于 50%者 , 為成型性好 。結(jié)果 見表 2。 綜合上述考察結(jié)果 , 以處方 E 、 F 為較好選擇 , 但考慮 到輔料用量與制劑操作成本 , 且處方 F 比處方 E 無明顯優(yōu) 勢 , 所以選擇處方 E 作為最佳選擇 。 由于處方中

13、C MC 2Na 較難在混合過程中混勻 , 所以制劑 過程中采用以 10%的 C MC -Na 溶液作為黏合劑 , 制劑操作 中用量及所成顆粒的效果均與處方 E 相當(dāng) 。2. 3. 4 矯味劑的用量考察 10 處方中茯苓微甜 , 桂枝無不 良臭味 , 但提取物有一定的苦味 , 所以應(yīng)加以矯味 。 通常矯味 劑選用糖粉時 , 一般用量為 40%左右 , 而甜蜜素的甜度約為 糖粉的 50倍 。 考慮一些不能食糖的患者 , 故采用甜蜜素替代表 2不同處方的制粒與溶解情況處方號 制粒情況 溶解情況A 軟材制粒較容易 , 所制顆粒松散易碎 , 成型性差 溶解速度快 , 呈棕色溶液 , 混懸較差 , 靜置

14、片刻有白色沉淀B 顆粒松散易碎 , 成型性一般 , 顆粒量較大 同 上C 軟材較硬 , 不易過篩 , 所制顆粒粒度小 , 較硬 溶出速度較慢 , 呈棕色混懸型藥液 , 靜置片刻有白色沉淀D 軟材制粒較粘 , 所制顆粒成型性好 , 但仍較硬 溶出速度適中 , 呈棕色混懸型藥液 , 靜置片刻有白色沉淀E 軟材疏松 , 易制顆粒 , 顆粒成型性好 , 呈淺棕色 溶出速度快 , 呈棕色混懸型藥液 , 靜置片刻無沉淀F 同 上 同 上G 軟材疏松 , 易制顆粒 , 顆粒成型性差 , 顆粒不均勻 溶出速度適中 , 呈棕色混懸型藥液 , 無沉淀 , 但混懸不均勻H 易制顆粒 , 顆粒成型性一般 , 細(xì)粉多

15、, 顆粒不均勻 溶出速度慢 , 呈棕色混懸型藥液 , 無沉淀 , 但混懸不均勻表 3處方中甜蜜素用量考察用 量 口 感0. 1%苦、 微辣、 有香味 , 不易接受0. 2%味甜、 微苦、 有香味 , 能夠接受糖粉作為矯味劑 , 并選擇以 0. 1%、 0. 2%、 0. 3%用量考察本 品中用量 , 試驗(yàn)結(jié)果見表 3。試驗(yàn)結(jié)果表明 , 甜蜜素用 量 為 0. 2%為宜 。4討論及結(jié)論由于本品中藥材原粉不易吸濕 , 提取物為水提成分也不 易吸濕 , 所以所成顆粒的抗?jié)裥跃^好 , 故未在處方篩選中考 察其抗?jié)裥?。 由于微晶纖維素既可作為崩解劑使用 , 能使所成顆粒在 沖泡時能快速分散 , 又可

16、作為增稠劑使用 , 在沖泡時使藥液能 充分混懸 , 便于患者服用 。 黏合劑 10%羧甲基纖維素鈉溶液的制備方法 稱取羧 甲基纖維素鈉 10. 0g, 在攪拌條件下分次加入至 100m l 的 50%乙醇溶液中溶解 , 攪勻即得 。 處方中茯苓其主藥成分為 2茯 苓聚糖 (2Pachy man , 約 占干重的 93%, 易于粉碎且成型性好 , 為本制劑的成型性奠 定了基礎(chǔ) 2。 本制劑系桂枝茯苓丸的改良劑型 , 本品的制作是采用藥 材提取粉 、 藥材原粉與相應(yīng)輔料混合均勻后 , 制成混懸型顆粒 劑 , 所成顆粒劑口感較好 , 無不良?xì)馕?, 還具有提高生物利用 度 , 提高藥物穩(wěn)定性 , 攜

17、帶方便 , 易于服用等優(yōu)點(diǎn) 。參考文獻(xiàn) :1 中國藥典委員會編 . 中華人民共和國藥典 S .北京 :化學(xué)化工 出版社 , 2000年版一部 .2 黃泰康 主編 . 常用中藥成分與藥理手冊 M, 北京 :中國醫(yī)藥科 技出版社 .3 富志軍 , 李 娟 . 復(fù)方丹參混懸型無糖顆粒劑的研究 J .中成 藥 , 2004, 26(12 :9847.4 富志軍 , 林以寧 , 亢俊偉 . 長樂顆粒劑成型工藝的初步研究 J .中成藥 , 2003, 25(7 :34.5 何 慧 , 李桂冬 . 制定中藥混懸性顆粒劑標(biāo)準(zhǔn)的幾點(diǎn)建議 J .山東醫(yī)藥工業(yè) , 2003, 22(1 :42.6 羅友華 , 楊 輝 , 黃亦琦 .