第十一章藥物微粒分散系基礎(chǔ)理論(修改好)

1、第十一章第十一章藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論藥物微粒分散系的基礎(chǔ)理論山東大學(xué)藥劑學(xué)教研室山東大學(xué)藥劑學(xué)教研室第一節(jié)第一節(jié) 概述概述分散體系分散體系(disperse system) ：一種或幾種物質(zhì)高度分散在某種介質(zhì)中所形成的體系。被分散的物質(zhì)稱為分散相分散相(disperse phase)，而連續(xù)的介質(zhì)稱為分分散介質(zhì)散介質(zhì)(disperse medium)。分散體系按分散相粒子的直徑大小直徑大小可分為： 小分子真溶液小分子真溶液(直徑10-7m)。將微粒直徑在10-910-4m范圍的分散相統(tǒng)稱為微粒微粒，由微粒構(gòu)成的分散體系則統(tǒng)稱為微粒分散體系微粒分散體系。粗分散體系的微粒給藥系統(tǒng)包括混懸粗分散

2、體系的微粒給藥系統(tǒng)包括混懸劑、乳劑、微囊、微球等。劑、乳劑、微囊、微球等。它們的粒它們的粒徑在徑在500nm100 m范圍內(nèi)。范圍內(nèi)。膠體分散體系的微粒給藥系統(tǒng)包膠體分散體系的微粒給藥系統(tǒng)包括納米微乳、脂質(zhì)體、納米粒、括納米微乳、脂質(zhì)體、納米粒、納米囊、納米膠束等。納米囊、納米膠束等。它們的粒它們的粒徑全都徑全都小于小于1000nm。微粒分散體系的特殊性能微粒分散體系的特殊性能：微粒分散體系首先是多相體系，分散相與分散介質(zhì)存在著相界面。微粒分散體系是熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，具有絮凝、聚結(jié)、沉降的趨勢。微粒分散體系具有明顯的Brown運動、Tyndall現(xiàn)象、電泳等性質(zhì)。微粒分散體系在藥劑學(xué)中的重要作

3、用微粒分散體系在藥劑學(xué)中的重要作用：由于粒徑小，有助于提高藥物的溶解速度及溶解度，有利于提高難溶性藥物的生物利用度；有利于提高藥物微粒在分散介質(zhì)中的分散性與穩(wěn)定性；具有不同大小的微粒分散體系在體內(nèi)分布上具有一定的選擇性，如一定大小的微粒給藥后容易被單核吞噬細胞系統(tǒng)吞噬；微囊、微球等微粒分散體系一般具有明顯的緩釋作用，可以延長藥物在體內(nèi)的作用時間，減少劑量，降低毒副作用；還可以改善藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性。 三三、微粒大小與測定方法、微粒大小與測定方法微粒大小是微粒分散體系的重要參數(shù)，對其體內(nèi)外的性能有重要的影響。單分散體系：單分散體系：微粒大小完全均一的體系。 例：高分子溶液劑。多分散體系：多分散

4、體系：微粒大小不均一的體系。絕大多數(shù)微粒分散體系為多分散體系。 例：溶膠劑(疏水膠體溶液)、混懸劑、乳劑。（一）粒徑的表示方法：（一）粒徑的表示方法： 1、幾何學(xué)徑（幾何學(xué)徑（geometric diameter） 2、比表面積徑（、比表面積徑（equivalent specific surface diameter ） 3、有效徑（、有效徑（effect diameter） , 又稱又稱stokes徑徑 4、篩分徑（、篩分徑（sieving diameter） 常用常用平均粒徑平均粒徑來描述粒子大小。來描述粒子大小。7 （二）粒度分布（二）粒度分布 頻率分布頻率分布 （frequency s

5、ize distribution） 表示各個粒徑的粒子群在全體粒子群中所表示各個粒徑的粒子群在全體粒子群中所占的百分數(shù)。占的百分數(shù)。 累積分布累積分布 （cumulative size distribution 表示小于或大于某粒徑的粒子群在全體粒表示小于或大于某粒徑的粒子群在全體粒子群中所占的百分數(shù)。子群中所占的百分數(shù)。 8 9 ( (三三) )粒子徑的測定方法粒子徑的測定方法 1、光學(xué)顯微鏡法、光學(xué)顯微鏡法 2、篩分法、篩分法 3、庫爾特計數(shù)法、庫爾特計數(shù)法(coulter counter） 4、沉降法、沉降法 5、吸附法、吸附法測定納米級粒子大小的方法測定納米級粒子大小的方法1、電子顯微

6、鏡法：電子顯微鏡法： 透射電鏡法透射電鏡法（TEMTEM） 掃描電鏡法掃描電鏡法（SEM)SEM) 原子力顯微鏡（原子力顯微鏡（AFMAFM） 2 2、激光散射法：、激光散射法：測定原理：測定原理：當(dāng)一束單色、相干的激光沿入射方向照射到當(dāng)一束單色、相干的激光沿入射方向照射到無吸收的溶液時，分子的電子云在電磁波的作用下極無吸收的溶液時，分子的電子云在電磁波的作用下極化，形成偶極子，其隨著電磁波的振動，向各個方向化，形成偶極子，其隨著電磁波的振動，向各個方向輻射出電磁波，形成二次光源，即輻射出電磁波，形成二次光源，即散射光散射光。散射光方。散射光方向與入射光方向的夾角稱為向與入射光方向的夾角稱為散

7、射角散射角。 對于溶液，散射光強度、散射角大小與溶液的性對于溶液，散射光強度、散射角大小與溶液的性質(zhì)、溶質(zhì)分子量、分子尺寸及分子形態(tài)、入射光的波質(zhì)、溶質(zhì)分子量、分子尺寸及分子形態(tài)、入射光的波長等有關(guān)。符合長等有關(guān)。符合瑞利散射公式瑞利散射公式，即，即散射光的強度與粒散射光的強度與粒 子體積的平方成正比子體積的平方成正比。利用這一特性測定粒子大小及。利用這一特性測定粒子大小及分布。分布。（一）布朗運動是微粒擴散的微觀基礎(chǔ)，而擴散現(xiàn)象又是布朗運動的宏觀表現(xiàn)。布朗運動使很小的微粒具有了動力學(xué)穩(wěn)定性。一、微粒的動力學(xué)性質(zhì)一、微粒的動力學(xué)性質(zhì)第二節(jié)第二節(jié) 微粒分散體系的性質(zhì)微粒分散體系的性質(zhì)與特點與特點

8、（二） StockesStockes定律定律 微粒沉降速度可按微粒沉降速度可按StockesStockes定律計算：定律計算： V= 2rV= 2r2 2( ( 1 1- - 2 2)g/9)g/9 V V為沉降速度，為沉降速度，r r為微粒半徑，為微粒半徑， 1 1和和 2 2分別為微粒和介質(zhì)的密度，分別為微粒和介質(zhì)的密度，g g為重力加速度，為重力加速度， 為分散介質(zhì)粘度。為分散介質(zhì)粘度。 StockesStockes公式的運用條件：公式的運用條件： 混懸微粒子均勻的球體混懸微粒子均勻的球體; ; 粒子間靜電無干擾；粒子間靜電無干擾； 沉降時不發(fā)生湍流，各不干擾沉降時不發(fā)生湍流，各不干擾;

9、 ; 不受器壁影響。不受器壁影響。 提高穩(wěn)定性的方法：提高穩(wěn)定性的方法： 減小粒徑減小粒徑 增加介質(zhì)粘度增加介質(zhì)粘度 降低微粒與分散介質(zhì)的密度差降低微粒與分散介質(zhì)的密度差 丁鐸爾現(xiàn)象丁鐸爾現(xiàn)象(Tyndall phenomenon) : 如果有一如果有一束光線在暗室內(nèi)通過微粒分散體系，當(dāng)微粒大小束光線在暗室內(nèi)通過微粒分散體系，當(dāng)微粒大小適當(dāng)時，光的散射現(xiàn)象十分明顯，在其側(cè)面可以適當(dāng)時，光的散射現(xiàn)象十分明顯，在其側(cè)面可以觀察到明顯的乳光的現(xiàn)象。觀察到明顯的乳光的現(xiàn)象。 是微粒散射光的宏觀是微粒散射光的宏觀表現(xiàn)。表現(xiàn)。同樣條件下，粗分散體系由于反射光為主，不能同樣條件下，粗分散體系由于反射光為主，

10、不能觀察到丁鐸爾現(xiàn)象；而低分子的真溶液則是透射觀察到丁鐸爾現(xiàn)象；而低分子的真溶液則是透射光為主，同樣也觀察不到乳光?？梢姡⒘４笮」鉃橹?，同樣也觀察不到乳光?？梢姡⒘４笮〔煌鈱W(xué)性質(zhì)相差很大。不同，光學(xué)性質(zhì)相差很大。二、微粒的光學(xué)性質(zhì)二、微粒的光學(xué)性質(zhì)（一）電泳（一）電泳（electron phoresis).在電場的作用下微粒發(fā)生定向移動。在電場的作用下微粒發(fā)生定向移動。微粒在電場作用下移動的速度與其粒徑大小成微粒在電場作用下移動的速度與其粒徑大小成反比，其他條件相同時，微粒越小，移動越快。反比，其他條件相同時，微粒越小，移動越快。（二）微粒的雙電層結(jié)構(gòu)（二）微粒的雙電層結(jié)構(gòu)在微粒分散體

11、系的溶液中，微粒表面的離子與在微粒分散體系的溶液中，微粒表面的離子與靠近表面的反離子構(gòu)成了微粒的靠近表面的反離子構(gòu)成了微粒的吸附層吸附層；同時；同時由于擴散作用，反離子在微粒周圍呈現(xiàn)距微粒由于擴散作用，反離子在微粒周圍呈現(xiàn)距微粒表面越遠則濃度越稀的梯度分布形成微粒的表面越遠則濃度越稀的梯度分布形成微粒的擴擴散層散層，吸附層與擴散層所帶電荷相反。微粒的，吸附層與擴散層所帶電荷相反。微粒的吸附層與相鄰的擴散層共同構(gòu)成微粒的吸附層與相鄰的擴散層共同構(gòu)成微粒的雙電層雙電層結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)。三、微粒的電學(xué)性質(zhì)三、微粒的電學(xué)性質(zhì)從吸附層表面至反離子從吸附層表面至反離子電荷為零處的電位差叫電荷為零處的電位差叫動電位

12、，即動電位，即電位。電位。 電電位與微粒的物理穩(wěn)定性位與微粒的物理穩(wěn)定性關(guān)系密切。關(guān)系密切。=/r在相同的條件下，微粒在相同的條件下，微粒越小，越小， 電位越高。電位越高。第三節(jié)第三節(jié) 與微粒分散體系的物理穩(wěn)定與微粒分散體系的物理穩(wěn)定性有關(guān)的理論性有關(guān)的理論微粒分散體系的物理穩(wěn)定性直接關(guān)系到微粒給藥系統(tǒng)的應(yīng)用。在宏觀上，微粒分散體系的物理穩(wěn)定性可表現(xiàn)為微粒粒徑的變化，微粒的絮凝、聚結(jié)、沉降、乳析和分層等等。 一、絮凝與反絮凝 二、DLVO理論 三、空間穩(wěn)定理論 四、空缺穩(wěn)定理論 絮凝(flocculation): 系微粒分散體系形成絮狀聚集體的過程，加入的電解質(zhì)稱絮凝劑。絮凝劑：在微粒分散體系

13、中，當(dāng)加入一定量的電解質(zhì)時，可使電位稍加降低（降至 20-25mV ），體系中的微粒呈疏松聚集體，經(jīng)振搖仍可恢復(fù)成混懸劑，此現(xiàn)象稱為絮凝，所加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。 反絮凝：反絮凝：系向絮凝狀態(tài)的分散體系中加入電解質(zhì)，使系向絮凝狀態(tài)的分散體系中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程，加入的電解質(zhì)稱反絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過程，加入的電解質(zhì)稱反絮凝劑。絮凝劑。 反絮凝劑反絮凝劑：倘若加入一定量的電解質(zhì)后可使微粒電倘若加入一定量的電解質(zhì)后可使微粒電位開高（位開高（ 50-60mV ），阻礙微粒發(fā)生絮凝，這種作用），阻礙微粒發(fā)生絮凝，這種作用稱為反絮凝，這種電解質(zhì)稱為絮凝劑。稱為反絮凝，這種電

14、解質(zhì)稱為絮凝劑。 特點：特點：同一電解質(zhì)可因用量不同，既可是絮凝劑也同一電解質(zhì)可因用量不同，既可是絮凝劑也可是反絮凝劑。常用的有：枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、可是反絮凝劑。常用的有：枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、灑石酸鹽、灑石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。灑石酸鹽、灑石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。 應(yīng)用：應(yīng)用：較為復(fù)雜。較為復(fù)雜。 絮凝和反絮凝主要應(yīng)用于微粒分散體系絮凝和反絮凝主要應(yīng)用于微粒分散體系的物理穩(wěn)定性。的物理穩(wěn)定性。如果微粒分散體系能夠呈絮凝狀態(tài)，或如果微粒分散體系能夠呈絮凝狀態(tài)，或者一直保持反絮凝狀態(tài)而不沉淀，那么者一直保持反絮凝狀態(tài)而不沉淀，那么此體系就具有良好的穩(wěn)定性。此體系就具有良好的穩(wěn)定性。二

15、、二、DLVODLVO理論理論DLVO理論是關(guān)于微粒穩(wěn)定性的理論。由Derjauin、Landau 和 Verwey、Overbeek提出。（一）微粒間的Vander Waals吸引能（A）（二）雙電層的排斥作用能（ R）（三）微粒間總相互作用能（ T）（四）臨界聚沉濃度（一）微粒間的（一）微粒間的Vander Waals吸引能吸引能分子之間的Vander Waals作用，涉及偶極子的長程相互作用：兩個永久偶極之間的相互作用（靜電力或取向力）永久偶極與誘導(dǎo)偶極間的相互作用（誘導(dǎo)力）瞬間偶極之間的色散相互作用（色散力）。極性分子間：色散力、誘導(dǎo)力、取向力極性分子和非極性分子間：色散力、誘導(dǎo)力非極

16、性分子間：色散力（二）雙電層的排斥作用能（二）雙電層的排斥作用能當(dāng)微粒接近到它們的雙電層發(fā)生重疊，并當(dāng)微粒接近到它們的雙電層發(fā)生重疊，并改變了雙電層電勢與電荷分布時，才產(chǎn)生改變了雙電層電勢與電荷分布時，才產(chǎn)生排斥作用。微粒的雙電層因重疊而產(chǎn)生排排斥作用。微粒的雙電層因重疊而產(chǎn)生排斥作用是斥作用是DLVO理論的核心理論的核心。計算雙電層排斥作用的最簡便方法是采用計算雙電層排斥作用的最簡便方法是采用Langmuir的方法。的方法。R =64a0 k Txr20e-xH微粒間總相互作用能：T= A + R以T對微粒間距離H作圖，即得總勢能曲線。（三）微粒間總相互作用能（三）微粒間總相互作用能T第一級小第二級小h微粒的物理穩(wěn)定性取微粒的物理穩(wěn)定性取決于總勢能曲線上勢決于總勢能曲線上勢壘的大小。壘的大小?？倓菽芮€上的勢壘的高度隨溶液中電解質(zhì)濃度的加大而降低，當(dāng)電解質(zhì)濃度達到某一數(shù)值時，勢能曲線的最高點恰好為零，勢壘消失，體系由穩(wěn)定轉(zhuǎn)為聚沉，這就是臨界聚沉狀態(tài)臨界聚沉狀態(tài)，這時的電解質(zhì)濃度即為該微粒分散體系的聚沉值。聚沉值。（四）臨界聚沉濃度（四）臨界聚沉濃度三、空間穩(wěn)定理論三、空間穩(wěn)定理論微粒表面上吸附（正吸附）的大分子從空間阻礙了微粒相互接近，進而阻礙了它們的聚結(jié)，這類穩(wěn)定作用為空間穩(wěn)定作用。一般用高分子高分子作為穩(wěn)定劑。四、空缺穩(wěn)定理論四、空缺穩(wěn)定理論聚合物沒有吸附于微粒表