行業(yè)指南—健康成年志愿者中首次臨床試驗中藥物最大安全起始劑量的估計

1、發(fā)布日期 20070116 欄目 化藥藥物評價>>臨床安全性和有效性評價 標題 行業(yè)指南健康成年志愿者中首次臨床試驗中藥物最大安全起始劑量的估計 作者 王慶利 部門 正文內容 審評四部審評八室  王慶利 審校其他附本還可以從以下地址獲取： Office of Training and Communications Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockvi

2、lle, MD 20857 (Tel) 301-827-4573 /cder/guidance/index.htm 衛(wèi)生與人類服務部 美國食品和藥品監(jiān)督管理局 藥物評審與研究中心（CDER） 2005年7月 藥理和毒理部   本指南代表了美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）當前對本專題的考慮。它不給也不代表任何人創(chuàng)造或賦予任何權利，也不是為了約束FDA或公眾。如果你想討論另一種方法，請聯(lián)系負責執(zhí)行本指南的FDA工作人員。如果你不能找到相應的FDA工作人員，請撥打本指南標題頁上的電話。 I.前言    本指南描述了估算健康成

3、年志愿者中新化學實體首次人體試驗的最大推薦起始劑量（MRSD）的程序（算法）和詞匯，并推薦一個可以用來選擇MRSD的標準化程序。這個程序的目的是確保志愿者的安全性。 本指南的目標是：（1）制定一致的術語用于討論起始劑量；（2）提供用于推導人體等效劑量（HED）的統(tǒng)一的換算系數(shù)；（3）描述為成年健康志愿者選擇MRSD的策略，而不管目標臨床應用。采用一個流程圖的形式描述本程序，用于從動物數(shù)據(jù)中得出MRSD的確定和計算（見附錄E）。          FDA的指南文件（包括本指南）不是制定法律上強制的責任。而相反，指南描

4、述主管部門當前有關某個專題的想法，應當作為一個建議來看待，除非引用的是具體的法規(guī)或法令要求。主管部門指南中使用“應當”這一詞意味著某種事情是建議的或推薦，但不是必需的。 II.背景 本指南中確認的程序是關于如何在一種新藥或生物制品完成動物研究后開始臨床研究時，確定成年健康志愿者中的MRSD。本指南不涉及在生理濃度下使用的內源性激素和蛋白（例如重組凝血因子）或預防性疫苗。本指南中列出的程序主要涉及擬全身暴露的藥品；不說明臨床試驗中劑量遞增或最大允許的劑量。 雖然本指南中列出的程序采用給藥劑量、觀察到的毒性反應以及算法來計算MRSD，但也提出了主要考慮動物藥代動力學參數(shù)和建模而非劑量的另一種方法（

5、Mahmood et al. 2003; Reigner and Blesch 2002）。在有限的情況下，動物藥代動力學數(shù)據(jù)對于確定起始臨床劑量是有價值的2。但在大多數(shù)研究用新藥申報（IND）中，動物數(shù)據(jù)不夠詳細，因而不能建立科學合理的藥代動力學模型以準確估算MRSD。 在起始臨床劑量下應當避免毒性反應。但應選擇允許適當快速達到I期臨床試驗的目標（例如對藥物耐受性、藥效學或藥代動力學特點的評估）的劑量。在確定MRSD時，應當考慮所有相關的臨床前數(shù)據(jù)，包括化合物的藥理活性劑量、完整的毒理學特點以及藥物的藥代動力學（吸收、分布、代謝和排泄）方面的信息。以低于MRSD的劑量開始總是一個選項，特別適

6、合于達到某些臨床試驗的目標。 本指南的其余部分著重討論根據(jù)給藥劑量從動物中外推得到人體起始劑量的推薦算法程序，因為這種方法對于大多數(shù)尋求在健康志愿者中研究各種新藥的IND有用。某些類別的藥物（例如許多細胞毒類藥物或生物制劑）常常在患者志愿者而不是健康志愿者的首次臨床試驗中使用。一般而言，當懷疑或已知一種藥物有不可避免的毒性時，可用患者代替健康志愿者。本指南不討論患者中起始劑量的問題。但本文推薦的許多原理和某些方法可適用于設計在患者中進行的這類試驗。 III. 算法概述 附錄E中列出了選擇MRSD時推薦的程序，本節(jié)對這一程序進行介紹。在后面的章節(jié)將對主要的元素（即在受試動物中確定未見不良反應的劑

7、量水平NOAEL、NOAEL換算為HED、最適合動物的選擇、安全性系數(shù)的應用）作詳細地討論。對算法需要修改的情況也進行討論。這一算法擬用于全身給藥的藥物。外用、鼻腔內、組織內和腔室內給藥途徑以及植入的長效劑型（depot formulations）可能有其他考慮，但可適用類似的原理。 計算MRSD的程序應當在分析毒性反應數(shù)據(jù)之后開始。雖然只有NOAEL可直接用于計算MRSD的算法，但其他數(shù)據(jù)（暴露量/毒性反應關系、藥理學數(shù)據(jù)或相關藥物以往的臨床經驗）可影響最合適的動物、換算系數(shù)和安全性系數(shù)的選擇。 應當確認每種受試動物的NOAEL，然后采用相應的換算系數(shù)換算為HED。對于多數(shù)全身給藥的藥物，這

8、一換算應當根據(jù)按體表面積標準化后的劑量。雖然在沒有其他資料的情況下體表面積換算是得出近似暴露量的標準方法，但某些情況下根據(jù)其他參數(shù)外推的劑量可能更為恰當。應根據(jù)具體情況下已有的數(shù)據(jù)作出決定。體表面積標準化和動物劑量外推到人應當采用一步法，以所研究的每種動物中NOAEL除以相應的體表面積換算系數(shù)（BSA-CF）。這個換算系數(shù)是一個沒有單位的數(shù)值，它將每種動物的mg/kg劑量換算為人體mg/kg劑量，后者相當于按mg/m2計算的動物的NOAEL。得到的數(shù)值稱為人體等效劑量（HED）。得出最低HED的動物被稱為最敏感的動物。 當資料提示某種動物對于評價人的風險相關性更大（以及被認為最合適的動物），那

9、么這種動物將用于隨后的計算，而不論這種動物是否最敏感。這種情況更適用于生物藥物，這些藥物中許多與人體靶蛋白有很高的選擇性，而在毒性試驗常用的動物中反應有限。在這種情況下，應當在設計毒理研究之前開展體外結合和功能研究以選擇合適的、相關的動物（詳見ICH行業(yè)指南S6生物技術藥品的臨床前安全性評價3）。（但如果在被認為相關性不大的動物中觀察到嚴重的毒性反應，那么在確定動物時應當考慮將這些毒性反應用于計算HED。例如在一個特殊情況下，即使根據(jù)藥理學活性數(shù)據(jù)大鼠被認為是最相關的動物，但仍選擇犬作為計算HED的動物，因為犬中無可測量的心臟病變。）此外，如果根據(jù)某種動物與人體中某一治療類別毒性反應的歷史比較

10、，得出的結論是動物中劑量限制性毒性反應對于人類風險評價的價值有限（即劑量限制性毒性反應是動物特異性的），那么這種動物被認為對于某種藥物而言作為毒性反應模型是不合適的。在這種情況下，這種動物中獲得的數(shù)據(jù)不應當用于推導HED。如果沒有其他信息指導選擇用于評價人類風險的最適合的動物，則指定最敏感的動物為最適合的動物，使用最小HED會得到最保守的起始劑量。 然后應當將一個安全系數(shù)用于HED，從而進一步保證人體第一個劑量不會導致不良反應。使用安全系數(shù)應當根據(jù)人體對藥物的毒性作用的敏感性可能大于動物模型中所預測的、不同動物中生物利用度可能有差異、所測試的動物模型不能評價人體所有可能的毒性反應這些可能性。例

11、如，人的視覺障礙或疼痛（例如嚴重頭痛）可以是顯著的劑量限制性毒性反應，而在動物研究中可能檢測不出來。 一般而言，考慮使用的安全性系數(shù)應至少為10。應當將HED除以安全性系數(shù)而計算出MRSD。動物研究中觀察到安全性擔憂或試驗設計缺陷時可以增大安全性系數(shù)，因此進一步降低MRSD?；蛘哂嘘P藥理學類別的信息（有廣泛深入的人體臨床經驗和臨床前經驗且性質非常明確的藥物類別）可以降低安全性擔憂并作為降低缺省安全系數(shù)幅度和增加MRSD的基礎。雖然低于MRSD的劑量可以用作實際的起始劑量，但本指南中描述的程序將推導出推薦的最大起始劑量。這種算法得出的MRSD以mg/kg為單位，這是I期試驗中常用的給藥方法，但如

12、果需要時，本指南中提供的方程和換算系數(shù)（表1，第2欄）可用于得出以mg/m2形式的最終劑量單位。 如前所述，就成年健康志愿者中最初的臨床試驗而言，HED通常應當根據(jù)動物NOAEL計算出來。如果HED是根據(jù)其他效應指數(shù)，如藥理學活性劑量（PAD），那么這一例外情況應當在起始劑量的描述中突出地說明。 本指南的其他部分具體描述了推薦的程序的每一步以及每一步的推理。 IV. 第1步：未見不良反應劑量水平的確定 確定MRSD的第1步是分析和評價現(xiàn)有的動物研究數(shù)據(jù)，從而確定每項研究中的NOAEL。NOAEL有幾種定義，但選擇起始劑量時，使用以下定義：與對照組相比未使不良反應顯著增加的最大劑量水平。在這種情

13、況下，確定NOAEL時應當考慮有生理意義的不良事件（即使沒有統(tǒng)計學意義）。當NOAEL是從適合的動物研究中推導出來時，則它是一個被普遍接受的安全性的基準，并可作為在健康（或無癥狀）志愿者中確定合理的安全的新治療起始劑量的起始點。 NOAEL不等同于未觀察到效應的水平（NOEL），后者指任何效應，而不只是不良反應，盡管在有些情況下兩者相同。與NOEL不同，NOAEL的定義反映了這樣一個觀點，即動物中觀察到的某些作用可能是可以接受的藥效學作用并且不會產生安全性擔憂。NOAEL不應當與觀察到不良反應的最低水平（LOAEL）或最大耐受劑量（MTD）混淆。后面兩個概念都是根據(jù)不良反應的發(fā)現(xiàn)，并且一般不是

14、用作在成年健康志愿者中確定安全的起始劑量的基準（術語“水平”指劑量，一般以mg/kg或mg/kg/d）表示。 按照定義，首次人體研究的最初IND申報材料缺少人體數(shù)據(jù)或藥代動力學的Fomal allometric比較(?)。全身水平或暴露量（即AUC或Cmax）的測定不能用于設定人體安全的起始劑量，而是依賴來自充分的和嚴格實施的毒理研究的劑量和觀察到的毒性反應數(shù)據(jù)是非常重要。但有些情況下，與毒性反應相關的生物利用度、代謝產物特點和血漿藥物濃度等非臨床數(shù)據(jù)可以影響NOAEL的選擇。1個這樣的例子是，在不產生毒性反應的劑量時藥物吸收達到飽和。在這種情況下，應當使用最低飽和劑量而不是最大（無毒性）劑量

15、來計算HED。 在非臨床毒理研究中基本上有3種類發(fā)現(xiàn)可用于確定NOAEL：（1）明顯的毒性反應（例如臨床征象、大體病變和顯微鏡下病變）；（2）毒性反應的替代標志物（例如血清肝酶水平）；（3）加重的藥效學作用。雖然不良反應的性質和程度可以因不同的治療而有很大的差異，并且預期在許多情況下專家對是否為不良反應的特征持不同意見，但對于所有負責的研究者，可以使用NOAEL作為健康志愿者中劑量設定的基準。作為一般規(guī)定，為了設定劑量的目的，用于確定一種NOAEL的非臨床毒理學研究中觀察到的一種不良反應，應當根據(jù)這樣一種效應，即在成年健康志愿者中開展I期臨床試驗中由一種藥物的首劑而產生則是不可接受的。

16、0; V.第2步：人體等效劑量的計算 A.根據(jù)體表面積換算 相關動物中的NOAEL被確定之后，應當將NOAEL換算成HED。應確定將動物劑量外推到人體等效劑量最適合的方法。對于動物中全身給藥的藥物的毒性終點，如MTD，通常假定，如果按體表面積進行標準化（即mg/m2），則在不同動物之間有很好的換算關系（EPA 1992; Lowe and Davis 1998）。這一假設主要是根據(jù)Freireich et al (1966)和Schein et al (1970)的研究結果作出的。上述研究者報告，對于抗腫瘤藥物，如果劑量標準化為相同的給藥方案并以mg/m2表示，則使10%嚙齒類動物死亡的劑量（

17、LD10）和非嚙齒類動物的MTD均與人MTD有很好的相關性。盡管隨后的分析顯示當劑量標準化為W0.75而不是W0.67（體表面積標準化固有的）時，不同動物之間該類藥物MTD的換算（Travis and White 1988; Watanabe et al. 1992）是最好的，但按體表面積標準化仍然是根據(jù)動物劑量估計HED的普遍接受的做法。 分析了比速增長的指數(shù)對動物劑量換算為HED的影響（見附錄A）。根據(jù)這一分析以及校正體表面積增加通過得到保守的起始劑量估計值而提高臨床試驗安全性這一事實，可以得出結論根據(jù)體表面積換算系數(shù)（即W0.67）將NOAEL劑量換算為HED，應當始終用于成年健康志愿者

18、首次研究的起始劑量選擇。盡管如此，使用不同的劑量標準化方法在某些情況下可能是恰當?shù)?，例如直接將人體劑量等同于以mg/kg表示的NOAEL。當描述動物劑量換算為HED時，應當說明與體表面積方法不同的依據(jù)。以下的小節(jié)介紹了直接以mg/kg劑量換算的依據(jù)，以及可以用其他標準化方法的實例。 雖然按體表面積標準化是不同動物間外推劑量的一種恰當?shù)姆椒ǎ⒉豢偸鞘褂靡怀刹蛔兊南禂?shù)將mg/kg劑量換算成mg/m2劑量。由于體表面積標準化是估計HED的一種合理的方法，因此對于每種動物而言用于換算劑量的系數(shù)應當標準化。由于體表面積隨W0.67而變化，這一換算系數(shù)取決于所研究的動物的體重。但為說明體重對實際BSA

19、-CF影響而進行的分析證明，在人和動物體重很廣的范圍內一個標準的系數(shù)可以合理的估計HED（見附錄B）。因此表1中顯示的換算系數(shù)和除數(shù)被推薦為用于不同動物間NOAEL劑量換算的標準值。（比較其他毒性終點例如生殖毒性和致癌性的安全性邊界，而沒有其他數(shù)據(jù)（即AUC）供比較或者用于比較不恰當時，這些換算系數(shù)也適用。） 表1：根據(jù)體表面積將動物劑量換算為人體等效劑量a.假定人體重為60kg。對于未列出體重或體重超出標準范圍的動物， HED可以按照以下公式計算： HED=動物劑量（mg/kg）×（動物體重kg/人體重kg）0.33 b.提供這一Km值僅作為參考，因為健康兒童罕有成為I期試驗的志愿

20、者 c.例如短尾猴、恒河猴和樁尾猴（stumptail）。 B.使用mg/kg換算的依據(jù) 表1中用于把動物NOAEL換算為HED的系數(shù)，是假設動物間劑量按體表面積標準化后比值為1：1獲得的。但有時根據(jù)體重換算（即設定HED（mg/kg）=NOAEL（mg/kg）可能更合適。如考慮對某一藥物按mg/kg換算，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)應當顯示不同動物種屬中NOAEL的mg/kg劑量相似。根據(jù)mg/kg劑量而不是使用mg/m2方法外推HED之前，應當具備以下情況。值得注意的是對于小鼠、大鼠和犬，按mg/kg換算得到的HED比缺省的mg/m2方法得到的值分別高12、6和2倍。如果這些情況不存在，那么應當按照mg/m

21、2換算方法確定HED，因為按mg/m2的方法將會得到更安全的MRSD。 1.不同種屬動物間NOAEL的 mg/kg劑量相似（對于與計劃的初始臨床試驗相關的某個給藥方案的研究）。（但需要注意的是僅僅由于生物利用度的差異，不同動物可獲得以mg/kg為單位的類似NOAEL。） 2.如果不同動物的毒理研究中只有2個NOAEL，則必須具備以下條件之一： l 藥物為口服給藥并且劑量受局部毒性限制。胃腸道（GI）房室重量按W0.94換算（Mordenti 1986）。GI體積確定GI中藥物的濃度。于是藥物的毒性反應按mg/kg（W1.0）換算是合理的。l 人體毒性反應（對于具體類別）依賴

22、于暴露參數(shù)，而不同動物之間這些參數(shù)與mg/kg表示的劑量高度相關。例如，人體反義寡核苷酸全身給藥所產生的補體激活被認為依賴于Cmax（Geary et al. 1997）。對于某些反義藥物，在各種非臨床種屬之間Cmax與mg/kg表示的劑量相關，在這種情況下必須說明mg/kg換算的依據(jù)。l 不同種屬之間其他藥理學和毒理學終點也按藥物的mg/kg劑量換算。這些終點的例子包括MTD、最低致死劑量和藥理學活性劑量。l 血漿藥物濃度（Cmax和AUC）和mg/kg表示的劑量之間有良好相關性。C.不同動物間按mg/m2換算的其他例外 對于以下類別的藥物建議不按mg/m2換算： 1.劑

23、量受局部毒性反應限制的其他途徑（例如外用、鼻腔內、皮下、肌肉內）給藥的藥物。這些治療應當標準化為給藥部位的濃度（例如mg/使用面積）或使用部位的藥物總量（mg）。2.給藥至解剖腔室但隨后很少分布至腔室外的藥物。例如鞘內、膀胱內、眼內或胸膜腔內給藥。這些治療應當按照腔室體積和藥物的濃度標準化。3.血管內給藥的Mr>100000道爾頓的蛋白。這些藥物應當標準化為mg/kg。VI. 步驟3：最適合動物種屬的選擇 在從所有與計劃的人體試驗相關的毒理研究中的NOAEL確定HED之后，下一步是選取一個HED用于隨后推導MRSD。這一HED應當從最適合的動物種屬中選擇。如果沒有相關動物的數(shù)據(jù)，默認情況

24、是用于推導成年健康志愿者中試驗的MRSD的最適合動物為最敏感的動物種屬（即HED最低的種屬）。可影響選擇最適合的動物種屬而不是默認的最敏感動物種屬的因素包括：（1）不同動物間藥物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME），（2）可以提示特定動物模型可更好地預測人體毒性反應的同類產品的經驗。對于某些生物制品（例如人體蛋白），最適合的動物種屬的選擇需要考慮這些產品獨特的各種因素。動物是否表達相關受體或表位這些因素可以影響動物的選擇（詳見ICH行業(yè)指南S6生物工程藥物的臨床前安全性評價）。在確定人體新藥首劑的MRSD時，不清楚人體吸收、分布和清除參數(shù)，但根據(jù)體外研究可以獲得比較的代謝數(shù)據(jù)。當動物體內代謝產

25、物特點和HED均有很大差異時，這些數(shù)據(jù)特別適合。同類藥物的經驗表明以往的研究證明特定動物模型更適合評價特定類別的藥物。例如在評價磷硫酰反義藥物非臨床安全性時，猴被認是最適合的動物種屬，因為猴出現(xiàn)與人相同的劑量限制性毒性反應（例如補體激活），而嚙齒類動物則不出現(xiàn)。對于這類治療，MRSD通常是根據(jù)猴中NOAEL的HED，而不論這一HED是否低于嚙齒類動物的HED，除非在嚙齒類動物中觀察到新的反義藥物獨特的劑量限制性毒性反應。VII.第4步：安全性系數(shù)的使用 一旦確定了最適合動物中NOAEL的HED，則應使用安全性系數(shù)得出保護接受初始臨床劑量的受試者的安全性范圍。這一安全性系數(shù)為從動物毒理研究外推至

26、人體研究的變異留有余地，這些變異來自：（1）由于人體與動物相比對藥理學活性的敏感性增強的不確定性；（2）檢測動物中某些毒性反應的困難性（例如頭痛、肌痛、精神障礙）；（3）受體密度或親和力的差異；（4）非預期的毒性反應；（5）動物間藥物的ADME差異。這些差異可以通過減少用于選定動物NOAEL的HED的人體起始劑量而進行調整。實踐中，臨床試驗的MRSD應當通過用動物NOAEL推導的HED除以安全性系數(shù)而確定。通常使用的缺省的安全性系數(shù)是10。這是以往被認可的值，但正如前面所描述的，應當根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)評價。并非所有情況下安全性系數(shù)10都恰當。當擔憂增加時，這一安全性系數(shù)應當加大，而現(xiàn)有數(shù)據(jù)確保安全性

27、增加而擔憂減少時這一安全性系數(shù)可減小。這一安全性系數(shù)可以看作一個浮動標尺，需要平衡用于緩和對健康志愿者損害的擔憂的發(fā)現(xiàn)與提示增加擔憂的發(fā)現(xiàn)。如果安全性系數(shù)與缺省值10不同，特別是小于10時，評價者有義務解釋清楚所用安全性系數(shù)的原因。A.增大安全性系數(shù) 以下考慮提示可能需要增大安全性系數(shù)的擔憂。在這些情況下，MRSD的計算是以HED除一個大于10的安全性系數(shù)得出。如果分析非臨床安全性數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)有以下任何一個擔憂，則需要增大安全性系數(shù)。如果發(fā)現(xiàn)多個擔憂，安全性系數(shù)應相應地增大。l 量效曲線陡。在大多數(shù)適合的動物中或多種動物中明顯的毒性反應量效曲線陡，提示對人的風險較大。l 嚴重

28、毒性反應。性質上嚴重的毒性反應或對器官系統(tǒng)（例如中樞神經系統(tǒng)（CNS）的損害提示對人的風險增加。l 不可監(jiān)測的毒性反應。不可監(jiān)測的毒性反應可以包括動物中不容易用臨床病理標志物監(jiān)測的組織病理學變化。l 無先兆癥狀的毒性反應。如果動物中顯著的毒性反應的發(fā)生不能可靠地與先兆癥狀相關聯(lián)，則在人類試驗中可能難以知道何時達到毒性劑量。l 生物利用度有變化。在幾種動物中生物利用度變化大或生物利用度差，或者用于推導HED的試驗動物中生物利用度差，提示人體毒性反應被低估的可能增大。l 不可逆毒性反應。動物中不可逆毒性反應提示對人類試驗受試者有可能造成永久性損害。l

29、0;不明原因的死亡。不能以其他參數(shù)解釋的死亡增加擔憂的級別。l 產生作用的劑量或血漿藥物濃度有很大的差異。如果在不同動物種屬間或某種動物的不同個體間，產生毒性反應的劑量或暴露水平有很大的差異，那么在人體預測毒性劑量的能力降低，可能需要更大的安全性系數(shù)。l 非線性藥代動力學參數(shù)。當血漿濃度不呈劑量相關的方式升高，則預測人體與劑量相關的毒性的能力降低，可能需要更大的安全性系數(shù)。l 量效數(shù)據(jù)不夠。研究設計欠妥（例如劑量水平小、給藥間隔寬）或給藥組內不同動物間反應有很大的差異，可能使得難以描繪量效曲線。l 新的治療目標。以往未在臨床上評價的目標可能增加依賴非臨床

30、數(shù)據(jù)支持人體安全的起始劑量的不確定性。l 實用性有限的動物模型。某些類別的治療性生物制品的動物間交叉反應性非常有限，或有明顯的免疫原性，或在動物與人之間可能以被認為是保守的作用機制起作用；在這些情況下，來自動物研究的安全性數(shù)據(jù)在范圍和可解釋性方面可能非常有限。B.降低安全性系數(shù) 在某些情況下安全性系數(shù)小于10可能是恰當?shù)?。這些情況下毒理試驗應當在實施和設計方面的要求最高。多數(shù)情況下，這一方法的備選治療應當屬于明確的藥物類別。在這類藥物中，藥物應當按相同的途徑、方案和持續(xù)時間給藥；應當有相似的代謝特點和生物利用度；并且應當在所有測試的動物（包括人）中有類似的毒性反應特點。當藥物引起的毒

31、性易于監(jiān)測、可逆、可以預測并顯示中度至輕的量效反應關系，并且毒性反應在所測試的動物間一致（在性質上以及相應在比例的劑量和暴露量）時，也應當使用較小的安全性系數(shù)。如果NOAEL所依據(jù)的毒理研究的給藥持續(xù)時間比健康志愿者中計劃的臨床給藥方案要長時，使用小于10的安全性系數(shù)是合理的。在這種情況下，較大的安全性邊范圍當構建到NOAEL中，因為此時暴露持續(xù)時間大于臨床上推薦的時間。這假定毒性反應是累積的，不伴有藥物濃度的特別高的峰（例如低血壓），并且也不見于重復劑量研究的早期。VIII. 第5步：藥理學活性劑量的考慮 PAD的選擇取決于許多因素，并且因藥物的藥理學類別以及臨床適應證而有顯著的差異；因此，PAD的選擇超出了本指南的范圍。但一旦MRSD被確定，則將它與從相應的藥效學模型中推導的PAD進行比較是有價值的。如果PAD來自體內研究，PAD可以使用BSA-CF根據(jù)PAD估計值推導出來。這一HED值應當與MRSD直接進行比較。如果