化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究申報(bào)資料技術(shù)要求及案例分析

1、化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究申報(bào)資料技術(shù)要求及案例分析申報(bào)資料技術(shù)要求及案例分析 李李 眉眉 一一. . 概概 述述( (一一) ) 創(chuàng)新性創(chuàng)新性化學(xué)藥物藥學(xué)研究與化學(xué)藥物藥學(xué)研究與技術(shù)評(píng)價(jià)的基本思路技術(shù)評(píng)價(jià)的基本思路phase iibphase iibphase iiiphase iiiphase iiaphase iia 注冊(cè)注冊(cè)phase ivphase iv對(duì)藥物對(duì)藥物& &疾病模型的信心疾病模型的信心不確定性不確定性 lalonde rl et al., model-based drug development. clinical pharma

2、cology therapeutics 2007;82:21-32高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn) 11 - 15 yearsi期期ii期期iii期期長(zhǎng)周期長(zhǎng)周期新藥平均研發(fā)時(shí)間升至新藥平均研發(fā)時(shí)間升至1414年年3.23.25.15.15.95.96.16.12.52.54.44.45.55.56.36.32.42.42.12.12.82.81.81.802468101214161960s1970s1980s1990sapproval phaseapproval phaseclinical phaseclinical phasepreclinical phasepreclinical phase8.111.61

3、1.614.214.214.214.2development time(years)total drug development time from synthesis to approval高投資高投資 5000個(gè)化合物中只有一個(gè)被批準(zhǔn)為新的藥物個(gè)化合物中只有一個(gè)被批準(zhǔn)為新的藥物開發(fā)一個(gè)新藥的費(fèi)用大大增加開發(fā)一個(gè)新藥的費(fèi)用大大增加被篩選的化合物被篩選的化合物研制研制/臨床前研究臨床前研究5-61-21-2i期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)ii 期期iii 期期注冊(cè)注冊(cè)總計(jì)總計(jì)31-211-155,000-10,00051138318802197519872000藥物研發(fā)時(shí)間藥物研發(fā)時(shí)間每個(gè)處方藥的花費(fèi)每

4、個(gè)處方藥的花費(fèi)（百萬(wàn)美元）百萬(wàn)美元）資料來(lái)源：phrma 年報(bào)2003年年系統(tǒng)復(fù)雜系統(tǒng)復(fù)雜 v新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)激烈激烈，研發(fā)投入不斷，研發(fā)投入不斷增加增加極低的臨床前成功率（極低的臨床前成功率（5 5個(gè)個(gè)/5000-10000/5000-10000個(gè)）個(gè)）極低的藥品上市率（極低的藥品上市率（1 1個(gè)個(gè)/5000-10000/5000-10000個(gè)）個(gè)）從研發(fā)到上市約需從研發(fā)到上市約需 11-1511-15年年的時(shí)間的時(shí)間每個(gè)藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約每個(gè)藥品的平均研發(fā)費(fèi)用約 8 8億美元億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴(yán)厲每每1010個(gè)上市的藥物，只有個(gè)上市

5、的藥物，只有3 3個(gè)能夠贏利個(gè)能夠贏利大量專利藥到期的壓力大量專利藥到期的壓力仿制藥和創(chuàng)新藥藥學(xué)研究仿制藥和創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點(diǎn)特點(diǎn)比較比較 仿制藥仿制藥 創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥化合物、劑型明確化合物、劑型明確 目標(biāo)的目標(biāo)的不確定性不確定性 研究周期短研究周期短 研究周期長(zhǎng)研究周期長(zhǎng) 風(fēng)險(xiǎn)在于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)在于質(zhì)量 風(fēng)險(xiǎn)在于安全、有效風(fēng)險(xiǎn)在于安全、有效 藥學(xué)是藥學(xué)是“關(guān)鍵性研究關(guān)鍵性研究” 藥學(xué)是藥學(xué)是“支持性研究支持性研究”創(chuàng)新藥與仿制藥藥學(xué)評(píng)價(jià)的創(chuàng)新藥與仿制藥藥學(xué)評(píng)價(jià)的主要主要關(guān)注點(diǎn)關(guān)注點(diǎn) 仿制仿制創(chuàng)新創(chuàng)新評(píng)價(jià)目的評(píng)價(jià)目的上市質(zhì)量控制上市質(zhì)量控制階段性階段性質(zhì)量控制質(zhì)量控制評(píng)價(jià)策略評(píng)價(jià)策略終點(diǎn)評(píng)價(jià)終點(diǎn)評(píng)價(jià)過(guò)

6、程過(guò)程評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)思路評(píng)價(jià)思路較單一的藥學(xué)評(píng)價(jià)較單一的藥學(xué)評(píng)價(jià)多專業(yè)多專業(yè)綜合綜合評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)階段評(píng)價(jià)階段主要在臨床前完成主要在臨床前完成分階段分階段完成完成仿制藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析仿制藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析v仿制藥研發(fā)總體假設(shè)仿制藥研發(fā)總體假設(shè)- 研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品如具有相同的物質(zhì)基研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品如具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)，則就具有相同的臨床療效和安全性礎(chǔ)礎(chǔ)，則就具有相同的臨床療效和安全性礎(chǔ)v對(duì)于仿制藥對(duì)于仿制藥, , 藥學(xué)研究是藥學(xué)研究是關(guān)鍵性關(guān)鍵性研究研究 制備出相同結(jié)構(gòu)的化合物制備出相同結(jié)構(gòu)的化合物 保證原料藥、制劑的質(zhì)量與已上市產(chǎn)品相當(dāng)保證原料藥、制劑的質(zhì)量與已上市產(chǎn)品相當(dāng)v臨床研究的驗(yàn)

7、證性地位臨床研究的驗(yàn)證性地位 例如固體口服制劑的生物等效性研究是評(píng)價(jià)仿制成功與否的關(guān)鍵證據(jù),彌補(bǔ)藥學(xué)研究的局限彌補(bǔ)藥學(xué)研究的局限v仿制藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自藥學(xué)研究仿制藥的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自藥學(xué)研究 藥學(xué)研究成功與否決定研發(fā)的成功與否藥學(xué)研究成功與否決定研發(fā)的成功與否 v仿制藥藥學(xué)研究的特點(diǎn)仿制藥藥學(xué)研究的特點(diǎn) 針對(duì)上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的藥學(xué)研究在臨床前就針對(duì)上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的藥學(xué)研究在臨床前就應(yīng)基本完成應(yīng)基本完成v仿制藥藥學(xué)評(píng)價(jià)的特點(diǎn)仿制藥藥學(xué)評(píng)價(jià)的特點(diǎn) 在申報(bào)臨床時(shí)基本完成，并且是圍繞所做的研在申報(bào)臨床時(shí)基本完成，并且是圍繞所做的研究工作是否能夠保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量可控進(jìn)行評(píng)究工作是否能夠保證上市產(chǎn)

8、品的質(zhì)量可控進(jìn)行評(píng)價(jià)價(jià)創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析創(chuàng)新藥藥學(xué)研究特點(diǎn)分析v創(chuàng)新藥的研發(fā)思路創(chuàng)新藥的研發(fā)思路- 假定一個(gè)化合物針對(duì)某一適應(yīng)癥（或作假定一個(gè)化合物針對(duì)某一適應(yīng)癥（或作用靶點(diǎn)）是有效的，設(shè)計(jì)假設(shè)驗(yàn)證方案，用靶點(diǎn)）是有效的，設(shè)計(jì)假設(shè)驗(yàn)證方案，并通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證、修正或推翻假設(shè)；在這并通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證、修正或推翻假設(shè)；在這個(gè)過(guò)程中觀察安全性問題；最終，評(píng)估出個(gè)過(guò)程中觀察安全性問題；最終，評(píng)估出所研制藥物臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)所研制藥物臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)/ /利益比。利益比。 v臨床研究臨床研究是創(chuàng)新藥研發(fā)的是創(chuàng)新藥研發(fā)的“核心核心” 創(chuàng)新藥的開發(fā)過(guò)程中，安全性和有效性問題是創(chuàng)新藥的開發(fā)過(guò)程中，安全性和有效性問題是

9、淘汰候選藥物的主要原因淘汰候選藥物的主要原因 臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)/ /利益比的評(píng)估需要依據(jù)臨床研究利益比的評(píng)估需要依據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)v藥學(xué)研究的目標(biāo)藥學(xué)研究的目標(biāo) 最終目標(biāo)是建立上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系，保證最終目標(biāo)是建立上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制體系，保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性、可控性上市產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性、可控性 在研發(fā)過(guò)程，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的可能性？必要性？在研發(fā)過(guò)程，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的可能性？必要性？v對(duì)于創(chuàng)新藥對(duì)于創(chuàng)新藥, , 藥學(xué)研究是藥學(xué)研究是支持性支持性研究研究創(chuàng)新藥物研究特點(diǎn)之一創(chuàng)新藥物研究特點(diǎn)之一: :不確定性不確定性( (一一) ) 化合物的性質(zhì)化合物的性質(zhì) 需進(jìn)行大量的探索和研究工作

10、需進(jìn)行大量的探索和研究工作 實(shí)例實(shí)例1.1.提高血漿中穩(wěn)定性提高血漿中穩(wěn)定性 實(shí)例實(shí)例2. 2. 增加離解基團(tuán)增加離解基團(tuán)- -水溶性水溶性- -口服吸收口服吸收- -有效性有效性實(shí)例實(shí)例3. 3. 增加助溶基團(tuán)增加助溶基團(tuán)實(shí)例實(shí)例4. 4. 延長(zhǎng)半衰期延長(zhǎng)半衰期 目標(biāo)特征(tpp)(tpp)化合物特征臨床前數(shù)據(jù)時(shí)間“橋接”-體外數(shù)據(jù)動(dòng)物模型i i期臨床期臨床劑型劑型提高生物利用度提高生物利用度優(yōu)化穩(wěn)定性優(yōu)化穩(wěn)定性采用新的iiii期臨床期臨床劑型劑型不改變不改變iiii期臨床期臨床劑型劑型“橋接”-體外數(shù)據(jù)-人體pkpk研究最終劑量最終劑量&tpp&tppiiiiii期臨床期臨

11、床劑型劑型接近上市劑型接近上市劑型適宜的生物利用度適宜的生物利用度確定的穩(wěn)定性確定的穩(wěn)定性( (二二) )劑型、處方和規(guī)格劑型、處方和規(guī)格 選擇劑型的考慮要點(diǎn)之一選擇劑型的考慮要點(diǎn)之一v產(chǎn)品起始目標(biāo)特征（產(chǎn)品起始目標(biāo)特征（tpptpp） -給藥途徑給藥途徑 -給藥劑量給藥劑量 -給藥頻率給藥頻率 -立即立即/ /維持釋放維持釋放 -目標(biāo)分布目標(biāo)分布選擇劑型的考慮要點(diǎn)之二選擇劑型的考慮要點(diǎn)之二v物理化學(xué)特征物理化學(xué)特征 -化學(xué)穩(wěn)定性（固態(tài)和溶液中）化學(xué)穩(wěn)定性（固態(tài)和溶液中） -物理穩(wěn)定性（吸水性、結(jié)晶修飾、物理穩(wěn)定性（吸水性、結(jié)晶修飾、熔點(diǎn)等）熔點(diǎn)等） -溶解性溶解性 -分離系數(shù)分離系數(shù) -滲透

12、性滲透性 -與其他成分的兼容性與其他成分的兼容性選擇劑型的考慮要點(diǎn)之三選擇劑型的考慮要點(diǎn)之三v生物利用度生物利用度 應(yīng)在臨床前研究中評(píng)估藥物在人體內(nèi)的應(yīng)在臨床前研究中評(píng)估藥物在人體內(nèi)的特性：特性： -在人體模型中使用體內(nèi)藥物吸收模型在人體模型中使用體內(nèi)藥物吸收模型 -設(shè)計(jì)一個(gè)能夠預(yù)測(cè)人體內(nèi)特征的動(dòng)物設(shè)計(jì)一個(gè)能夠預(yù)測(cè)人體內(nèi)特征的動(dòng)物模型（狗，猴子）模型（狗，猴子） 生物利用度生物利用度 藥代動(dòng)力學(xué)（藥時(shí)曲線下面積，半衰期，最藥代動(dòng)力學(xué)（藥時(shí)曲線下面積，半衰期，最高血藥濃度）高血藥濃度） 新藥的生物利用度受到下列因素的影響：新藥的生物利用度受到下列因素的影響： 溶解溶解/ /吸收行為吸收行為藥物的

13、藥物的bcsbcs分類分類-bcs1bcs1：高溶解度，高通透性：高溶解度，高通透性bcs2bcs2：低溶解度，高通透性：低溶解度，高通透性bcs3bcs3：高溶解度，低通透性：高溶解度，低通透性bcs4bcs4：低溶解度，低通透性：低溶解度，低通透性 其他影響因素，如：食物、消化道分解、快速消除等其他影響因素，如：食物、消化道分解、快速消除等有限的生物利用度有限的生物利用度需要使用特殊劑型需要使用特殊劑型 情況情況 c: c: 有限的口服生物利用度有限的口服生物利用度 ( (通過(guò)消化道分解、快速消除等通過(guò)消化道分解、快速消除等) ) 情況情況 a: a: 無(wú)限的口服生物利用度無(wú)限的口服生物利

14、用度 ( (易溶，易吸收易溶，易吸收) )簡(jiǎn)單的劑型，如：簡(jiǎn)單的劑型，如： 溶液溶液 將原料藥裝入膠囊將原料藥裝入膠囊 將制劑裝入膠囊將制劑裝入膠囊 情況情況 b: b: 有限的口服生物利用度有限的口服生物利用度 ( (難溶難溶/ /難吸收難吸收) )需要特別方法需要特別方法/ /劑型，如：劑型，如： 減小原料顆粒大小，采用無(wú)定型顆粒減小原料顆粒大小，采用無(wú)定型顆粒 脂質(zhì)載體脂質(zhì)載體(sedds, (sedds, 微乳劑等微乳劑等) ) 固體分散劑固體分散劑/ /溶液溶液 ( (加入增溶劑，如分散片、顆粒劑等加入增溶劑，如分散片、顆粒劑等) )需要采用特殊方法，如：前體藥物需要采用特殊方法，如

15、：前體藥物, , 改進(jìn)釋放速率的劑型等改進(jìn)釋放速率的劑型等研究階段研究階段( (臨床前研究、臨床前研究、期臨床研究期臨床研究) )劑型的選擇劑型的選擇-口服劑型口服劑型研究階段研究階段( (臨床前研究、臨床前研究、期臨床研究期臨床研究) )劑型的選擇劑型的選擇-非胃腸道給藥劑型非胃腸道給藥劑型v化合物分子的化合物分子的穩(wěn)定性穩(wěn)定性是決定劑型選擇策略的關(guān)鍵是決定劑型選擇策略的關(guān)鍵 化學(xué)穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性( (水解，氧化等水解，氧化等) ) 物理穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性( (單個(gè)粒子大小，聚合度等單個(gè)粒子大小，聚合度等) ) 其他穩(wěn)定性因素其他穩(wěn)定性因素( (浸潤(rùn)，吸收，容器完整性等浸潤(rùn)，吸收，容器完整性等

16、) ) 采取的策略采取的策略 使用凍干劑型使用凍干劑型 使用標(biāo)準(zhǔn)包裝使用標(biāo)準(zhǔn)包裝( (通常使用玻璃瓶通常使用玻璃瓶) ) v研究階段研究階段( (臨床前研究、臨床前研究、期臨床期臨床研究研究) )劑型的選擇劑型的選擇策略策略- - 目標(biāo)產(chǎn)品特征，物理特征和生物利用度是目標(biāo)產(chǎn)品特征，物理特征和生物利用度是選擇一個(gè)新化合物研究階段劑型的主導(dǎo)因素選擇一個(gè)新化合物研究階段劑型的主導(dǎo)因素 研究階段劑型應(yīng)確保質(zhì)量可控并有較好的研究階段劑型應(yīng)確保質(zhì)量可控并有較好的穩(wěn)定性穩(wěn)定性 在早期臨床研究中，應(yīng)考慮采用生產(chǎn)方法在早期臨床研究中，應(yīng)考慮采用生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單并保證快速供應(yīng)的劑型簡(jiǎn)單并保證快速供應(yīng)的劑型 全面開發(fā)階

17、段全面開發(fā)階段(期、期、期臨床研究期臨床研究) )劑型的選擇劑型的選擇 商業(yè)因素商業(yè)因素 目標(biāo)產(chǎn)品特征目標(biāo)產(chǎn)品特征 成本成本, 投資投資, 供應(yīng)鏈供應(yīng)鏈 時(shí)限時(shí)限 上市劑型上市劑型 活性成分特性活性成分特性 工藝選擇工藝選擇 臨床數(shù)據(jù)臨床數(shù)據(jù) 溶解性溶解性 原則原則 安全、有效的劑量安全、有效的劑量 吸收速率吸收速率 劑量范圍劑量范圍 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 生物利用度生物利用度 固態(tài)特性固態(tài)特性 藥代動(dòng)力學(xué)特征藥代動(dòng)力學(xué)特征 與其它成分的相容性與其它成分的相容性 質(zhì)量質(zhì)量 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 法規(guī)要求法規(guī)要求 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 工藝穩(wěn)定工藝穩(wěn)定 v全面開發(fā)階段全面開發(fā)階段(期、期、期臨床研究期臨床研究) )

18、劑型劑型的選擇策略的選擇策略- - 臨床數(shù)據(jù)，質(zhì)量和目標(biāo)產(chǎn)品特性對(duì)上市劑型的臨床數(shù)據(jù)，質(zhì)量和目標(biāo)產(chǎn)品特性對(duì)上市劑型的選擇起主要作用選擇起主要作用 確保研究階段劑型與確保研究階段劑型與全面開發(fā)階段全面開發(fā)階段劑型具有劑型具有同等療效同等療效 處方和工藝的選擇應(yīng)保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定并處方和工藝的選擇應(yīng)保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定并 保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定 例例1. 1. 某某1 1類創(chuàng)新藥類創(chuàng)新藥例例2.xxxx2.xxxx片劑片劑處方處方1 1 藥物粉末藥物粉末 40mg i40mg i期期處方處方2 2 膠囊劑膠囊劑 1 1、5 5、10mg i10mg i期期處方處方3 3 片劑片劑 1

19、1、5 5、10mg ii10mg ii期期處方處方4 4 片劑片劑 5mg iii5mg iii期期( (三三) )質(zhì)量研究質(zhì)量研究 由于所開發(fā)化合物的性質(zhì)、劑型的不確定由于所開發(fā)化合物的性質(zhì)、劑型的不確定, ,帶來(lái)質(zhì)量研究的不確定性帶來(lái)質(zhì)量研究的不確定性: : - -根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu), ,制備工藝的選擇制備工藝的選擇, ,對(duì)相對(duì)相關(guān)的雜質(zhì)要進(jìn)行定性和定量研究關(guān)的雜質(zhì)要進(jìn)行定性和定量研究, ,測(cè)定的方法要測(cè)定的方法要進(jìn)行探索、確定和驗(yàn)證進(jìn)行探索、確定和驗(yàn)證; ; - -雜質(zhì)的限度需要根據(jù)藥理毒理或臨床的雜質(zhì)的限度需要根據(jù)藥理毒理或臨床的研究結(jié)果并結(jié)合制備工藝放大的研究結(jié)果綜合

20、考研究結(jié)果并結(jié)合制備工藝放大的研究結(jié)果綜合考慮才能確定。慮才能確定。 ( (四四) ) 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 面對(duì)一個(gè)全新的藥物其穩(wěn)定性如何面對(duì)一個(gè)全新的藥物其穩(wěn)定性如何, ,光、溫度光、溫度和濕度對(duì)其的影響程度如何均未知和濕度對(duì)其的影響程度如何均未知, ,需要進(jìn)行深需要進(jìn)行深入的研究入的研究, ,逐漸認(rèn)識(shí)和了解逐漸認(rèn)識(shí)和了解; ; 根據(jù)藥物和劑型的特點(diǎn)選擇合適的包裝材料根據(jù)藥物和劑型的特點(diǎn)選擇合適的包裝材料, ,確定藥品的包裝確定藥品的包裝, ,制訂產(chǎn)品的有效期制訂產(chǎn)品的有效期; ; 需考慮到不同上市國(guó)家和地區(qū)的氣候條件需考慮到不同上市國(guó)家和地區(qū)的氣候條件, ,可可能需要進(jìn)行多氣候帶的穩(wěn)定性研究。能

21、需要進(jìn)行多氣候帶的穩(wěn)定性研究。 創(chuàng)新藥物研究特點(diǎn)之二創(chuàng)新藥物研究特點(diǎn)之二: : 階段性階段性v根據(jù)藥物開發(fā)進(jìn)程，分階段推進(jìn)根據(jù)藥物開發(fā)進(jìn)程，分階段推進(jìn)- 進(jìn)入不同的研究階段，對(duì)研制樣品安全性、有效性和進(jìn)入不同的研究階段，對(duì)研制樣品安全性、有效性和質(zhì)量可控性研究的要求是不同的質(zhì)量可控性研究的要求是不同的 也就是說(shuō)，相應(yīng)階段的臨床試驗(yàn)需要相應(yīng)的質(zhì)量控制也就是說(shuō)，相應(yīng)階段的臨床試驗(yàn)需要相應(yīng)的質(zhì)量控制研究和安全性方面數(shù)據(jù)的支持研究和安全性方面數(shù)據(jù)的支持 1.1.研究階段研究階段( (臨床前研究、臨床前研究、期臨床研究期臨床研究) )v 這個(gè)階段屬于藥物研發(fā)的初期這個(gè)階段屬于藥物研發(fā)的初期, ,也是淘汰

22、率最高也是淘汰率最高的階段的階段, ,一般來(lái)說(shuō)這個(gè)階段的淘汰率在一般來(lái)說(shuō)這個(gè)階段的淘汰率在85%85%以上。以上。 v 藥學(xué)研究特點(diǎn)藥學(xué)研究特點(diǎn): : - - 原料藥用量大原料藥用量大( (供動(dòng)物試驗(yàn)供動(dòng)物試驗(yàn)) ) - - 制劑的劑型未定且用量小制劑的劑型未定且用量小 - - 研究以研究以快快為主為主v原料藥制備工藝研究原料藥制備工藝研究制備工藝應(yīng)有依據(jù)制備工藝應(yīng)有依據(jù), ,可可對(duì)工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)對(duì)工藝中產(chǎn)生的雜質(zhì)( (反應(yīng)副產(chǎn)物反應(yīng)副產(chǎn)物、有機(jī)溶劑、重金屬等、有機(jī)溶劑、重金屬等) )進(jìn)行有效地控制進(jìn)行有效地控制; ;重要的起始原料和中間體質(zhì)量要有保證（合成工藝、結(jié)重要的起始原料和中間體質(zhì)量

23、要有保證（合成工藝、結(jié)構(gòu)和構(gòu)型、含量和雜質(zhì)等構(gòu)和構(gòu)型、含量和雜質(zhì)等) ) ; ;需制備充足的原料藥和制劑需制備充足的原料藥和制劑, ,以供藥理毒理和以供藥理毒理和期臨床的期臨床的研究研究; ;采用適宜的方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)測(cè)試、分析和解析，可推斷或采用適宜的方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)測(cè)試、分析和解析，可推斷或驗(yàn)證目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)（包括構(gòu)型）驗(yàn)證目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)（包括構(gòu)型）如為多組分藥物，則應(yīng)固定各組分的組成及比例如為多組分藥物，則應(yīng)固定各組分的組成及比例 v制劑處方與工藝研究制劑處方與工藝研究 此階段一般可采用一些工藝簡(jiǎn)單此階段一般可采用一些工藝簡(jiǎn)單, , 影響因素少的劑型影響因素少的劑型; ;如人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)

24、結(jié)果顯示藥物的吸收、代謝等不能滿足目標(biāo)如人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物的吸收、代謝等不能滿足目標(biāo)適應(yīng)癥的臨床需要，則應(yīng)對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，或者改變劑型適應(yīng)癥的臨床需要，則應(yīng)對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，或者改變劑型或工藝等或工藝等; ;處方應(yīng)結(jié)合劑型的一般要求，進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y選，尤其是新的活性成處方應(yīng)結(jié)合劑型的一般要求，進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y選，尤其是新的活性成分或新輔料使用的情況下，應(yīng)進(jìn)行主輔料相容性試驗(yàn)分或新輔料使用的情況下，應(yīng)進(jìn)行主輔料相容性試驗(yàn); ;制備工藝應(yīng)綜合考慮劑型的一般制備工藝及主藥的性質(zhì)（晶型，在制備工藝應(yīng)綜合考慮劑型的一般制備工藝及主藥的性質(zhì)（晶型，在不同酸度、溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等

25、），得到質(zhì)量穩(wěn)定，且符不同酸度、溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等），得到質(zhì)量穩(wěn)定，且符合劑型質(zhì)量要求的樣品合劑型質(zhì)量要求的樣品; ;為保證臨床受試者的安全與臨床樣品的質(zhì)量為保證臨床受試者的安全與臨床樣品的質(zhì)量, ,按照法規(guī)的要求按照法規(guī)的要求, ,臨床臨床研究用樣品應(yīng)在符合研究用樣品應(yīng)在符合gmpgmp要求的車間生產(chǎn)。要求的車間生產(chǎn)。v質(zhì)量控制質(zhì)量控制 v 在此階段的質(zhì)量研究一般可采用在此階段的質(zhì)量研究一般可采用“通用通用”的方法的方法, , 按按照藥典對(duì)原料藥和制劑的一般要求照藥典對(duì)原料藥和制劑的一般要求, ,進(jìn)行相關(guān)的研究進(jìn)行相關(guān)的研究, ,以以保證化合物的質(zhì)量的可控。保證化合物的質(zhì)量的可控。重

26、點(diǎn)關(guān)注影響樣品安全性的項(xiàng)目：重點(diǎn)關(guān)注影響樣品安全性的項(xiàng)目： 雜質(zhì)、溶劑殘留、溶液的顏色、無(wú)菌（無(wú)菌工藝和無(wú)雜質(zhì)、溶劑殘留、溶液的顏色、無(wú)菌（無(wú)菌工藝和無(wú)菌檢查）、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、新輔料、藥物傳輸系統(tǒng)菌檢查）、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、新輔料、藥物傳輸系統(tǒng)（劑型特點(diǎn)，裝置的特點(diǎn)，潛在的快速或過(guò)度釋放，粒（劑型特點(diǎn)，裝置的特點(diǎn)，潛在的快速或過(guò)度釋放，粒度分布等）等度分布等）等安全性檢查項(xiàng)目采用的方法應(yīng)可行，包括方法的選擇和安全性檢查項(xiàng)目采用的方法應(yīng)可行，包括方法的選擇和驗(yàn)證驗(yàn)證其他項(xiàng)目的方法可以在臨床試驗(yàn)期間不斷完善其他項(xiàng)目的方法可以在臨床試驗(yàn)期間不斷完善v穩(wěn)定性穩(wěn)定性 需設(shè)計(jì)各種條件的強(qiáng)制降解需設(shè)計(jì)各

27、種條件的強(qiáng)制降解, ,了解原料藥的降解途徑了解原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物與降解產(chǎn)物, ,為原料藥的包裝與貯存條件的確定、為原料藥的包裝與貯存條件的確定、 制劑制劑劑型與工藝的確定等提供參考。劑型與工藝的確定等提供參考。 由于化合物的處方工藝會(huì)發(fā)生變化由于化合物的處方工藝會(huì)發(fā)生變化, ,因此僅需提供初因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據(jù)。步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據(jù)。 v2. 2. 全面開發(fā)階段全面開發(fā)階段(期臨床研究、期臨床研究、期臨床研究期臨床研究) )v 這個(gè)階段屬于藥物的全面開發(fā)階段這個(gè)階段屬于藥物的全面開發(fā)階段, , 通過(guò)對(duì)化合物的通過(guò)對(duì)化合物的毒性和療效的全面研究毒性和療效的全面研

28、究, ,對(duì)擬開發(fā)化合物的開發(fā)價(jià)值有了對(duì)擬開發(fā)化合物的開發(fā)價(jià)值有了充分的認(rèn)識(shí)。充分的認(rèn)識(shí)。v 在此階段的研究中在此階段的研究中, ,對(duì)于對(duì)于cmccmc來(lái)說(shuō)需要對(duì)藥物的劑型、來(lái)說(shuō)需要對(duì)藥物的劑型、處方、規(guī)格進(jìn)行適宜的變更處方、規(guī)格進(jìn)行適宜的變更, ,以達(dá)到降低毒性、提高療效以達(dá)到降低毒性、提高療效的目的。的目的。v 如處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進(jìn)行相關(guān)如處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的橋接試驗(yàn)。的橋接試驗(yàn)。v原料藥制備工藝原料藥制備工藝進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗(yàn)證研究進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗(yàn)證研究 （包括：設(shè)備的選擇和評(píng)估；原材料和試劑的規(guī)格對(duì)產(chǎn)（包括：設(shè)備的選擇和評(píng)估；原

29、材料和試劑的規(guī)格對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評(píng)估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量可接受范圍；工藝步驟的評(píng)估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍）的工藝步驟及可接受的操作范圍）進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，盡量降低放大過(guò)程的風(fēng)進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，盡量降低放大過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)，固定完善制備工藝險(xiǎn)，固定完善制備工藝v制劑處方與工藝研究制劑處方與工藝研究 該階段該階段, , 基本確定了藥物的劑型和規(guī)格基本確定了藥物的劑型和規(guī)格, , 故需要故需要對(duì)藥物的處方和制備工藝進(jìn)行的詳細(xì)研究和篩選對(duì)藥物的處方和制備

30、工藝進(jìn)行的詳細(xì)研究和篩選, , 并并進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗(yàn)證研究。（包括：設(shè)備的進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗(yàn)證研究。（包括：設(shè)備的選擇和評(píng)估；原料藥的質(zhì)量和輔料的規(guī)格對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量選擇和評(píng)估；原料藥的質(zhì)量和輔料的規(guī)格對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評(píng)估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的受范圍；工藝步驟的評(píng)估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍）工藝步驟及可接受的操作范圍） 進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，盡量降低放大過(guò)進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，盡量降低放大過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)，固定完善制備工藝程的風(fēng)險(xiǎn)，固定完善制備工藝

31、臨床研究用樣品應(yīng)在符合臨床研究用樣品應(yīng)在符合gmpgmp要求的車間生產(chǎn)。要求的車間生產(chǎn)。 v質(zhì)量控制質(zhì)量控制 因藥物的處方工藝基本確定因藥物的處方工藝基本確定, ,故需進(jìn)行全面的質(zhì)量研究故需進(jìn)行全面的質(zhì)量研究工作。如工作。如: :對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等需要進(jìn)行詳細(xì)的對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定等需要進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究方法學(xué)研究, ,以考察方法的可行性。以考察方法的可行性。 重點(diǎn)針對(duì)工藝放大樣品進(jìn)行質(zhì)量研究，積累工藝放大重點(diǎn)針對(duì)工藝放大樣品進(jìn)行質(zhì)量研究，積累工藝放大后樣品質(zhì)量變化的數(shù)據(jù)，并通過(guò)工藝放大樣品的研究，后樣品質(zhì)量變化的數(shù)據(jù)，并通過(guò)工藝放大樣品的研究，進(jìn)一步驗(yàn)證方法的可行性。進(jìn)一步驗(yàn)證

32、方法的可行性。 根據(jù)不同規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累、毒性研究和穩(wěn)定性試根據(jù)不同規(guī)模樣品的數(shù)據(jù)積累、毒性研究和穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，確定影響產(chǎn)品安全性項(xiàng)目的限度，制訂并不斷驗(yàn)結(jié)果，確定影響產(chǎn)品安全性項(xiàng)目的限度，制訂并不斷修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以有效地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。v穩(wěn)定性穩(wěn)定性 三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行加速試三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn), ,制定合理的穩(wěn)定性研究方案制定合理的穩(wěn)定性研究方案 加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)6 6個(gè)月，長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)至少個(gè)月，長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)至少6 6個(gè)月，以保證臨個(gè)月，以保證臨床試驗(yàn)期間樣品的

33、質(zhì)量符合要求床試驗(yàn)期間樣品的質(zhì)量符合要求 在臨床試驗(yàn)期間，繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)，確定藥品在臨床試驗(yàn)期間，繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)，確定藥品的包裝、貯藏條件和有效期的包裝、貯藏條件和有效期 v3.3.上市申請(qǐng)階段上市申請(qǐng)階段 經(jīng)過(guò)臨床前研究和臨床研究經(jīng)過(guò)臨床前研究和臨床研究, ,對(duì)藥物的價(jià)值對(duì)藥物的價(jià)值有了充分的認(rèn)識(shí)有了充分的認(rèn)識(shí), , 可根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要可根據(jù)相關(guān)的法規(guī)和技術(shù)要求求, ,根據(jù)前期的研究結(jié)果準(zhǔn)備申報(bào)資料根據(jù)前期的研究結(jié)果準(zhǔn)備申報(bào)資料, ,上報(bào)審上報(bào)審批。批。 重點(diǎn)重點(diǎn)關(guān)注關(guān)注: :上市藥品質(zhì)量控制體系上市藥品質(zhì)量控制體系的研究和建立的研究和建立v生產(chǎn)控制體系生產(chǎn)控制體系(gmp

34、)(gmp) 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備 原材料的來(lái)源和質(zhì)量控制原材料的來(lái)源和質(zhì)量控制 關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制v質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測(cè)項(xiàng)目選擇的依據(jù)檢測(cè)項(xiàng)目選擇的依據(jù) 分析方法及其驗(yàn)證研究分析方法及其驗(yàn)證研究 限度的設(shè)定限度的設(shè)定v穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究關(guān)注關(guān)注: : 變更的支持性研究變更的支持性研究v原料藥制備工藝的變更原料藥制備工藝的變更- 質(zhì)量對(duì)比研究（例如雜質(zhì)的變化）等質(zhì)量對(duì)比研究（例如雜質(zhì)的變化）等v制劑處方工藝的變更制劑處方工藝的變更- 質(zhì)量對(duì)比研究、分析方法的再驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究、生質(zhì)量對(duì)比研究、分析方法的再驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究、生物等效性研究等物等效性研究等

35、v 劑型的變更劑型的變更- 生物等效性研究等生物等效性研究等v 質(zhì)控方法的變更質(zhì)控方法的變更- 對(duì)比研究、方法學(xué)的研究與驗(yàn)證等對(duì)比研究、方法學(xué)的研究與驗(yàn)證等v鹽基、粒度、晶型的變更鹽基、粒度、晶型的變更- 生物等效性研究等生物等效性研究等 小 結(jié):v 創(chuàng)新藥物的藥學(xué)研究要能夠支持相應(yīng)階創(chuàng)新藥物的藥學(xué)研究要能夠支持相應(yīng)階段的安全性、有效性的評(píng)價(jià)，保證上市藥段的安全性、有效性的評(píng)價(jià)，保證上市藥品的質(zhì)量可控品的質(zhì)量可控 -在臨床研究階段，保證受試者的安全是藥在臨床研究階段，保證受試者的安全是藥學(xué)評(píng)價(jià)的學(xué)評(píng)價(jià)的關(guān)注焦點(diǎn)關(guān)注焦點(diǎn) -變更研究要能保證研究信息的變更研究要能保證研究信息的合理合理“關(guān)聯(lián)關(guān)聯(lián)”

36、 -在申請(qǐng)上市階段，藥品質(zhì)量控制體系是藥在申請(qǐng)上市階段，藥品質(zhì)量控制體系是藥學(xué)學(xué)評(píng)價(jià)的核心評(píng)價(jià)的核心 ( (二二) ) 制劑的概念制劑的概念: : 藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計(jì)處方藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計(jì)處方, 加工生產(chǎn)加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式, 稱之為稱之為藥物制劑。藥物制劑。v藥劑學(xué)的概念藥劑學(xué)的概念 研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)。 研發(fā)中的地位研發(fā)中的地位 藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ)藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ) 安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ)安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ)處方工藝

37、研究與其他質(zhì)量控制研究的關(guān)系處方工藝研究與其他質(zhì)量控制研究的關(guān)系 處方工藝研究處方工藝研究 質(zhì)量研究質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究藥品質(zhì)量控制理念的變化藥品質(zhì)量控制理念的變化檢驗(yàn)控制質(zhì)量檢驗(yàn)控制質(zhì)量生產(chǎn)控制質(zhì)量生產(chǎn)控制質(zhì)量設(shè)計(jì)控制質(zhì)量設(shè)計(jì)控制質(zhì)量quality by design, quality by design, qbdqbd 藥品質(zhì)量是通過(guò)檢驗(yàn)藥品質(zhì)量是通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)控制的來(lái)控制的藥品質(zhì)量是通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程藥品質(zhì)量是通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程控制來(lái)實(shí)現(xiàn)的控制來(lái)實(shí)現(xiàn)的藥品質(zhì)量是通過(guò)良好的設(shè)藥品質(zhì)量是通過(guò)良好的設(shè)計(jì)而生產(chǎn)出來(lái)的計(jì)而生產(chǎn)出來(lái)的 ( (三三) )相關(guān)法規(guī)相關(guān)法規(guī) 藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法（局

38、令第（局令第2828號(hào)）號(hào)） 正文：正文：生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查 附件附件2 2： 制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證驗(yàn)證資料。資料。 sfdasfda發(fā)布的指導(dǎo)原則發(fā)布的指導(dǎo)原則: : 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則則 化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 多組分生化藥技術(shù)多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實(shí)性問題判定標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn) 化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)

39、要求化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求( (試行試行) ) 多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求( (試行試行) ) 國(guó)外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化國(guó)外技術(shù)指導(dǎo)原則的翻譯和轉(zhuǎn)化與原料及制備工藝相關(guān)與原料及制備工藝相關(guān) 8 8項(xiàng)項(xiàng) 制劑注冊(cè)申請(qǐng)對(duì)所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求制劑注冊(cè)申請(qǐng)對(duì)所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求 原料藥、藥用輔料及包材申報(bào)資料的內(nèi)容及格式原料藥、藥用輔料及包材申報(bào)資料的內(nèi)容及格式要求（要求（dmfdmf） 仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 工藝驗(yàn)證的一般原則和方法工藝驗(yàn)證的一般原則和方法 無(wú)菌工藝驗(yàn)證資料的申報(bào)要求無(wú)菌工藝驗(yàn)證資料的申報(bào)要

40、求 藥用輔料的非臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則藥用輔料的非臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 與制劑相關(guān)與制劑相關(guān) 3 3項(xiàng)項(xiàng) 口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則 口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究技術(shù)指導(dǎo)原則口服緩釋制劑體內(nèi)外相關(guān)性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全改變制劑處方和變更藥物給藥途徑的非臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則 臨床藥理學(xué)方面的指導(dǎo)原則臨床藥理學(xué)方面的指導(dǎo)原則 1515項(xiàng)項(xiàng)臨床研究進(jìn)程中相關(guān)的指導(dǎo)原則臨床研究進(jìn)程中相關(guān)的指導(dǎo)原則2020項(xiàng)項(xiàng)不同治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則不同治療領(lǐng)域的指導(dǎo)原則4444項(xiàng)項(xiàng)審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范審評(píng)質(zhì)量

41、管理規(guī)范2 2 項(xiàng)項(xiàng) 管理程序管理程序3 3項(xiàng)項(xiàng)中國(guó)藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件中國(guó)藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件v20102010年年5 5月月5 5日發(fā)布了日發(fā)布了關(guān)于對(duì)關(guān)于對(duì)ctdctd格式申報(bào)格式申報(bào)資料征求意見的函資料征求意見的函（食藥監(jiān)注函（食藥監(jiān)注函201086201086號(hào)）號(hào)）v20102010年年9 9月月3030日正式發(fā)布日正式發(fā)布化學(xué)藥品化學(xué)藥品ctdctd格格式申報(bào)資料撰寫要求式申報(bào)資料撰寫要求 （國(guó)食藥監(jiān)注（國(guó)食藥監(jiān)注20103872010387號(hào)）號(hào)） 有關(guān)事項(xiàng)的通知有關(guān)事項(xiàng)的通知: :v一、一、藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法附件附件2 2化學(xué)藥品注冊(cè)分類化學(xué)藥品注冊(cè)分類3 3、

42、4 4、5 5和和6 6的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)部分申報(bào)資料，可參照印發(fā)的印發(fā)的ctdctd格式整理提交，同時(shí)提交電子版。申請(qǐng)臨床格式整理提交，同時(shí)提交電子版。申請(qǐng)臨床試驗(yàn)階段的藥學(xué)資料，暫不按試驗(yàn)階段的藥學(xué)資料，暫不按ctdctd格式提交資料。格式提交資料。v二、二、藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法附件附件2 2化學(xué)藥品注冊(cè)分類化學(xué)藥品注冊(cè)分類1 1和和2 2的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)資料，暫不按的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)的藥學(xué)資料，暫不按ctdctd格式提交資料。格式提交資料。v三、為鼓勵(lì)三、為鼓勵(lì)ctdctd格式提交申報(bào)資料，并穩(wěn)步推進(jìn)該項(xiàng)工

43、格式提交申報(bào)資料，并穩(wěn)步推進(jìn)該項(xiàng)工作，目前擬采取以下方式。作，目前擬采取以下方式。（一）按（一）按藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法附件附件2 2申報(bào)資料要求申報(bào)資料要求提交的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料仍予接收。提交的生產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)申報(bào)資料仍予接收。（二）技術(shù)審評(píng)部門將對(duì)提交（二）技術(shù)審評(píng)部門將對(duì)提交ctdctd格式申報(bào)資料的注格式申報(bào)資料的注冊(cè)申請(qǐng)單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)。冊(cè)申請(qǐng)單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)?；瘜W(xué)藥品化學(xué)藥品ctdctd格式申報(bào)資料撰寫要求格式申報(bào)資料撰寫要求vctdctd格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥）格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥）vctdctd格式申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑）格式申報(bào)主要研

44、究信息匯總表（制劑）vctdctd格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）vctdctd格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）v各資料的基本要求各資料的基本要求: :綜述資料綜述資料 應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出，綜述所作的應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出，綜述所作的研究工作研究工作, ,證明藥品的質(zhì)量確實(shí)是穩(wěn)定、證明藥品的質(zhì)量確實(shí)是穩(wěn)定、 可控的可控的申報(bào)資料申報(bào)資料 為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等 注意掌

45、握注意掌握-關(guān)鍵點(diǎn)關(guān)鍵點(diǎn)綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（1 1）v原料藥原料藥制備工藝制備工藝：研發(fā)過(guò)程、工藝變化情況：研發(fā)過(guò)程、工藝變化情況及批次匯總表及批次匯總表結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的定性研究與溯源：雜質(zhì)的定性研究與溯源質(zhì)控質(zhì)控：分析方法的驗(yàn)證與對(duì)照品的標(biāo)：分析方法的驗(yàn)證與對(duì)照品的標(biāo)定定穩(wěn)定性穩(wěn)定性：樣品情況、結(jié)果的表述：樣品情況、結(jié)果的表述綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（2 2）v制劑制劑處方工藝處方工藝：研發(fā)過(guò)程、變化情況及批：研發(fā)過(guò)程、變化情況及批次匯總表（代表性批次次匯總表（代表性批次 ）質(zhì)量控制質(zhì)量控制：放行標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)方法放行標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)針對(duì)已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中學(xué)驗(yàn)證

46、應(yīng)針對(duì)已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對(duì)照品的標(biāo)定可能含有的雜質(zhì)、對(duì)照品的標(biāo)定穩(wěn)定性穩(wěn)定性：上市后的承諾和方案、使用：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性中產(chǎn)品穩(wěn)定性、相容性試驗(yàn)相容性試驗(yàn) 申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（1 1）v原料藥原料藥制備工藝制備工藝：物料與中間體質(zhì)控方法的必：物料與中間體質(zhì)控方法的必要驗(yàn)證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工要驗(yàn)證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工藝驗(yàn)證的分類要求藝驗(yàn)證的分類要求結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源包材包材：檢驗(yàn)報(bào)告、選擇依據(jù)、相容性研：檢驗(yàn)報(bào)告、選擇依據(jù)、相容性研究究申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（2 2）v制

47、劑制劑處方工藝研究處方工藝研究：與對(duì)照藥品對(duì)比研究結(jié)：與對(duì)照藥品對(duì)比研究結(jié)果（包括果（包括f2f2相似因子的比較相似因子的比較 ）、）、批分批分析匯總表、析匯總表、包材的相容性研究包材的相容性研究生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝：詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)：詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（1010倍量）、倍量）、工藝驗(yàn)證的要求與內(nèi)容工藝驗(yàn)證的要求與內(nèi)容 穩(wěn)定性穩(wěn)定性：中試以上規(guī)模的樣品、使用中：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案 二二. 制劑處方研究的技術(shù)要求制劑處方研究的技術(shù)要求和評(píng)價(jià)要點(diǎn)和評(píng)價(jià)要點(diǎn) 藥物制劑設(shè)

48、計(jì)是新藥研究和開發(fā)的起藥物制劑設(shè)計(jì)是新藥研究和開發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可控點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。 重點(diǎn)關(guān)注：重點(diǎn)關(guān)注： 1.1.劑型劑型的選擇要有依據(jù)的選擇要有依據(jù) 2.2.輔料輔料的篩選要優(yōu)化的篩選要優(yōu)化 3.3.處方處方的研究考察要全面的研究考察要全面1. 1. 劑型的選擇要有依據(jù)劑型的選擇要有依據(jù) 主要考慮因素：主要考慮因素： (1) (1) 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)性質(zhì)學(xué)性質(zhì) (2) (2) 臨床治療的需要臨床治療的需要 (3) (3) 臨床用藥的安全性、順應(yīng)性臨

49、床用藥的安全性、順應(yīng)性 (4) (4) 工業(yè)化生產(chǎn)的可行性工業(yè)化生產(chǎn)的可行性v化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定規(guī)定 -v制劑劑型的選擇應(yīng)符合制劑劑型的選擇應(yīng)符合化學(xué)藥物制劑研化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則究基本技術(shù)指導(dǎo)原則的基本要求的基本要求 選擇劑型時(shí)應(yīng)綜合考慮選擇劑型時(shí)應(yīng)綜合考慮: : - -藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性和生物學(xué)特性性 - - 臨床治療的需要臨床治療的需要 - - 臨床用藥的順應(yīng)性臨床用藥的順應(yīng)性 v 注射劑的劑型選擇還應(yīng)符合注射劑的劑型選擇還應(yīng)符合化學(xué)藥品注射化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，要根據(jù)藥物的特性綜的規(guī)定，要根據(jù)藥

50、物的特性綜合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑合權(quán)衡大容量注射液、小容量注射液和粉針劑 - - 無(wú)菌保證水平無(wú)菌保證水平 - - 雜質(zhì)的控制水平雜質(zhì)的控制水平 - - 工藝的可行性工藝的可行性 - - 臨床使用的方便性等臨床使用的方便性等v 基于以上基本原則，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論基于以上基本原則，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn)：確認(rèn)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn)：（1 1）對(duì)于注冊(cè)分類）對(duì)于注冊(cè)分類5 5，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定，所改劑型的質(zhì)量、穩(wěn)定性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不性、安全性、有效性較原劑型降低的；所改劑型不符合臨床需要的；符合臨床需要的；

51、（2 2）對(duì)于注冊(cè)分類）對(duì)于注冊(cè)分類6 6，所仿品種在質(zhì)量可控性、，所仿品種在質(zhì)量可控性、安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已安全性、有效性方面存在較大缺陷的；所仿品種已不符合臨床需要的；不符合臨床需要的；（3 3）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和）注射劑中大容量注射劑、小容量注射劑和粉針劑之間的互改，如所改劑型的無(wú)菌保證水平低粉針劑之間的互改，如所改劑型的無(wú)菌保證水平低于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒有明顯于原劑型，而藥品質(zhì)量、穩(wěn)定性或安全性沒有明顯提高的。提高的。 (1)(1)藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 和生物學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)溶解度和溶解度和pkapk

52、a最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性的要求最適穩(wěn)定性及最終藥品溶解性的要求粒徑粒徑影響藥物溶解性，因而影響藥品的溶解速度影響藥物溶解性，因而影響藥品的溶解速度多晶性多晶性可以改變藥物的溶解性。不同晶型能夠互相轉(zhuǎn)變可以改變藥物的溶解性。不同晶型能夠互相轉(zhuǎn)變吸濕性吸濕性吸潮可影響藥品的物理結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性吸潮可影響藥品的物理結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性分配系數(shù)分配系數(shù)藥品的相對(duì)親水親脂性。親脂性好的藥物從藥品中溶解藥品的相對(duì)親水親脂性。親脂性好的藥物從藥品中溶解和溶出性質(zhì)差和溶出性質(zhì)差相容性相容性輔料與藥物相容性輔料與藥物相容性, ,輔料輔料- -輔料相容性及其對(duì)藥品穩(wěn)定性輔料相容性及其對(duì)藥品穩(wěn)定性影響影響ph-ph-穩(wěn)定性

53、關(guān)系穩(wěn)定性關(guān)系介質(zhì)介質(zhì)phph值通常會(huì)影響溶液的穩(wěn)定性；此外，由于胃和腸值通常會(huì)影響溶液的穩(wěn)定性；此外，由于胃和腸中中phph不同，穩(wěn)定性有助于藥品儲(chǔ)存和給藥時(shí)降解不同，穩(wěn)定性有助于藥品儲(chǔ)存和給藥時(shí)降解藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì)v 穩(wěn)定性穩(wěn)定性（對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)（對(duì)光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性）下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性）v 生物學(xué)特性生物學(xué)特性（吸收、分布、代謝、消除等）（吸收、分布、代謝、消除等） 可以為劑型的選擇提供指導(dǎo)，在有些情況下甚可以為劑型的選擇提供指導(dǎo)，在有些情況下甚至可能限定劑型的選擇。至可能限定劑型的選擇。 v 對(duì)于易溶于水的藥物，可以制

54、成各對(duì)于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。途徑。 目前認(rèn)為目前認(rèn)為不合理不合理的改劑型：的改劑型： -溶解性較好的藥物，制成分散片溶解性較好的藥物，制成分散片 -溶解性較好的藥物，制成混懸劑或干溶解性較好的藥物，制成混懸劑或干混懸劑混懸劑 -溶解性較好的藥物制成軟膠囊溶解性較好的藥物制成軟膠囊 溶解度溶解度v 對(duì)于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更對(duì)于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時(shí)，也可制成溶液劑（包括注射劑），件時(shí)，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物

55、的重新析出，防止由此帶但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來(lái)的不良反應(yīng)。來(lái)的不良反應(yīng)。 目前認(rèn)為目前認(rèn)為不合理不合理的改劑型：的改劑型： -難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒 -難溶性藥物制成粉針難溶性藥物制成粉針 實(shí)例實(shí)例1.1.水溶性藥物水溶性藥物 分散片分散片 或軟膠囊或軟膠囊 如：加替沙星及甲磺酸加替沙星如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 -本品水溶性好，制成分散片加水后在本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，因此并不是實(shí)際意義上的分散片；因此并不是實(shí)際意義上的分散片； - - 制成軟膠囊形成油性

56、混懸液導(dǎo)致產(chǎn)制成軟膠囊形成油性混懸液導(dǎo)致產(chǎn)品的體內(nèi)吸收狀況改變品的體內(nèi)吸收狀況改變 ； v如如: : 復(fù)方甘草酸苷分散片復(fù)方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑氨酸組成的復(fù)方制劑 甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水草酸單銨鹽也可溶于熱水 制成分散片不合理。建議不批準(zhǔn)。制成分散片不合理。建議不批準(zhǔn)。 實(shí)例實(shí)例2 2：為將難溶性藥物制成粉為將難溶性藥物制成粉針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性的針劑而增加臨床使用方法復(fù)雜性的作法作法: : 如如: : 氟康唑、替硝唑氟康唑、替硝唑 粉針劑粉針劑

57、 為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加為使之溶解，利用其在酸中溶解的性質(zhì)，在處方中加入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為保證溶解稀釋后入大量鹽酸，再冷凍干燥制成粉針。為保證溶解稀釋后藥液的藥液的phph值在人體耐受范圍內(nèi)，值在人體耐受范圍內(nèi)，臨床使用時(shí)加入一定量臨床使用時(shí)加入一定量的的5 5碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié)碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié)phph值值。這一過(guò)程必然造成臨。這一過(guò)程必然造成臨床使用的復(fù)雜性。還可能會(huì)導(dǎo)致臨床使用的安全性隱患，床使用的復(fù)雜性。還可能會(huì)導(dǎo)致臨床使用的安全性隱患，不僅增加了染菌機(jī)會(huì)，同時(shí)也會(huì)直接影響藥品的質(zhì)量和不僅增加了染菌機(jī)會(huì)，同時(shí)也會(huì)直接影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。穩(wěn)定

58、性。 如如: :輔酶輔酶q10q10粉針劑粉針劑 因輔酶因輔酶q10q10在水中的溶解性差，需要在處方中添加表在水中的溶解性差，需要在處方中添加表面活性劑助溶，聚山梨酯面活性劑助溶，聚山梨酯8080加入后，輔酶加入后，輔酶q10q10被聚山梨酯被聚山梨酯8080分子的疏水基團(tuán)包裹，以水包分子的疏水基團(tuán)包裹，以水包“油油”的形式形成微團(tuán)的形式形成微團(tuán)溶解于水中，形成乳濁液溶解于水中，形成乳濁液 。 臨床使用時(shí)需采用特殊的加熱方式臨床使用時(shí)需采用特殊的加熱方式, ,才能使產(chǎn)品復(fù)溶才能使產(chǎn)品復(fù)溶后得到澄明的液體后得到澄明的液體對(duì)胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定對(duì)胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定 首過(guò)性代謝問題首過(guò)性代謝問題

59、 化學(xué)穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性 物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑 生物穩(wěn)定性生物穩(wěn)定性 配伍問題配伍問題( (復(fù)方、輔料復(fù)方、輔料) ) 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 目前認(rèn)為目前認(rèn)為不合理不合理的改劑型的改劑型： -不穩(wěn)定的藥物制成水針、輸液不穩(wěn)定的藥物制成水針、輸液 -不穩(wěn)定的藥物制成口服溶液劑不穩(wěn)定的藥物制成口服溶液劑實(shí)例實(shí)例1:1:穿琥寧由粉針劑穿琥寧由粉針劑大輸液大輸液 實(shí)例實(shí)例2 2：鹽酸多巴胺：鹽酸多巴胺 葡萄糖注射液葡萄糖注射液 實(shí)例實(shí)例3 3：阿法骨化醇：阿法骨化醇 口服溶液劑口服溶液劑生物學(xué)特性生物學(xué)特性效應(yīng)器官效應(yīng)器官組織貯存組織貯存游離游離 結(jié)合結(jié)合藥物生物學(xué)性質(zhì)藥物生物學(xué)

60、性質(zhì)吸收的速度和程度吸收的速度和程度 藥物的治療窗藥物的治療窗 消除速度消除速度 gigi中不穩(wěn)定性中不穩(wěn)定性體內(nèi)分布情況等體內(nèi)分布情況等毒性或刺激性等毒性或刺激性等 吸收部位吸收部位 對(duì)于有特定部位吸收的藥品，在劑對(duì)于有特定部位吸收的藥品，在劑型的選擇中如果改變了藥物的吸收部型的選擇中如果改變了藥物的吸收部位，則需要特別關(guān)注。如對(duì)于主要吸位，則需要特別關(guān)注。如對(duì)于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開發(fā)收部位在十二指腸的藥物，如果開發(fā)為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不了應(yīng)有的療效。了應(yīng)有的療效。實(shí)例實(shí)例. . 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 腸溶制劑腸溶制劑 局部用藥局部起效局部用藥局部起效