醫(yī)學外源化學物致突變作用課件

1、醫(yī)學外源化學物致突變作用 醫(yī)學外源化學物致突變作用第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述醫(yī)學外源化學物致突變作用一、基本概念一、基本概念 l遺傳遺傳 (inheritance)：生物物種在漫長的自然選擇和生物生物物種在漫長的自然選擇和生物進化過程中，以相對穩(wěn)定的生命形式存在于自然界中，進化過程中，以相對穩(wěn)定的生命形式存在于自然界中，并能持續(xù)不斷的繁衍后代，這個過程就是遺傳。并能持續(xù)不斷的繁衍后代，這個過程就是遺傳。l遺傳是保持其種族特性的根本。遺傳是保持其種族特性的根本。這種長期保存遺傳性狀這種長期保存遺傳性狀相對穩(wěn)定的能力，與遺傳物質(zhì)相對穩(wěn)定的能力，與遺傳物質(zhì)DNA的特殊結(jié)構(gòu)及其精確的特殊結(jié)構(gòu)及其精確的復

2、制與修復方式密不可分。的復制與修復方式密不可分。醫(yī)學外源化學物致突變作用一、基本概念一、基本概念l變異變異 (variation)：遺傳的穩(wěn)定是相對的遺傳的穩(wěn)定是相對的l一方面生物的遺傳物質(zhì)在自我復制過程中可能發(fā)生改變；一方面生物的遺傳物質(zhì)在自我復制過程中可能發(fā)生改變；l另一方面生物個體發(fā)育在受到復雜的內(nèi)外環(huán)境條件影響下，另一方面生物個體發(fā)育在受到復雜的內(nèi)外環(huán)境條件影響下，性狀的發(fā)育可能有所不同。于是在親子之間或子代個體之性狀的發(fā)育可能有所不同。于是在親子之間或子代個體之間出現(xiàn)不同程度的差異，這種差異稱為變異。間出現(xiàn)不同程度的差異，這種差異稱為變異。l變異是生物物種推陳出新的來源變異是生物物種

3、推陳出新的來源。從現(xiàn)代基因論的觀點出發(fā)，。從現(xiàn)代基因論的觀點出發(fā)，只有起源于基因和染色體的變異才能遺傳。只有起源于基因和染色體的變異才能遺傳。醫(yī)學外源化學物致突變作用l突變突變 (mutation)：生物體遺傳物質(zhì)發(fā)生的突然的、根本的、生物體遺傳物質(zhì)發(fā)生的突然的、根本的、可遺傳的變化?？蛇z傳的變化。l因為這種變化起源于基因和染色體，所以突變實際上是因為這種變化起源于基因和染色體，所以突變實際上是遺傳遺傳物質(zhì)的一種可遺傳的變異物質(zhì)的一種可遺傳的變異。一、基本概念一、基本概念 醫(yī)學外源化學物致突變作用l致突變作用致突變作用 (mutagenesis) ：外源因素特別是化學因子引起細外源因素特別是化

4、學因子引起細胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且這種改變可隨同細胞核中的遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的能力，而且這種改變可隨同細胞分裂過程而傳遞。簡單的說胞分裂過程而傳遞。簡單的說 ，l突變的發(fā)生及其過程即為致突變作用；突變的發(fā)生及其過程即為致突變作用；l突變突變 (mutation) 是致突變作用的后果。是致突變作用的后果。l致突變物致突變物 (mutagen)：指能夠引起突變的物質(zhì)，又稱誘變劑。指能夠引起突變的物質(zhì)，又稱誘變劑。一、基本概念一、基本概念 醫(yī)學外源化學物致突變作用l致突變性（致突變性（mutagenicity）：）：指引起遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能指引起遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力，是精確的概念，在

5、一個實驗群體中突變率可定量檢測。力，是精確的概念，在一個實驗群體中突變率可定量檢測。l遺傳毒性（遺傳毒性（genetic toxicity）：）：指對基因組的損害能力，包指對基因組的損害能力，包括對基因組的毒作用引起的致突變性以及其他各種不同效應。括對基因組的毒作用引起的致突變性以及其他各種不同效應。遺傳毒性的概念廣泛，包括致突變性，其效應可能轉(zhuǎn)變固定遺傳毒性的概念廣泛，包括致突變性，其效應可能轉(zhuǎn)變固定為突變，也可能被修復。為突變，也可能被修復。醫(yī)學外源化學物致突變作用l遺傳毒理學遺傳毒理學 (genetic toxicology)：主要研究化學性和放射性主要研究化學性和放射性物質(zhì)的致突變作用

6、以及人類接觸致突變物可能引起的健康物質(zhì)的致突變作用以及人類接觸致突變物可能引起的健康損傷效應。損傷效應。l遺傳毒理學主要研究內(nèi)容：遺傳毒理學主要研究內(nèi)容：l致突變作用及機制；致突變作用及機制； l應用檢測系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和探究致突變物；應用檢測系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和探究致突變物； l提出評價致突變物健康危害的方法。提出評價致突變物健康危害的方法。 一、基本概念一、基本概念 醫(yī)學外源化學物致突變作用二、遺傳學基礎二、遺傳學基礎 l1. DNA與基因與基因lDNA：由脫氧核糖、磷酸及堿基組成，其基本成分為四由脫氧核糖、磷酸及堿基組成，其基本成分為四種核苷酸，形成雙螺旋結(jié)構(gòu)，具有精確復制和高度保真特種核苷酸，形成雙螺旋

7、結(jié)構(gòu)，具有精確復制和高度保真特性，儲存了所有的遺傳信息。性，儲存了所有的遺傳信息。l基因基因(gene)：是是DNA分子中最小的完整功能單位?；咀鞣肿又凶钚〉耐暾δ軉挝弧；咀饔檬菦Q定蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)，即每個基因決定一條多肽鏈用是決定蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)，即每個基因決定一條多肽鏈或一種酶?；蚴巧镞z傳信息的攜帶者。或一種酶。基因是生物遺傳信息的攜帶者。l基因組基因組(genome)：生物體的一套完整單體的遺傳物質(zhì)。生物體的一套完整單體的遺傳物質(zhì)。醫(yī)學外源化學物致突變作用二、遺傳學基礎二、遺傳學基礎l2. 染色質(zhì)與染色體染色質(zhì)與染色體l在分裂間期細胞核中，光鏡下可見一種能被堿性染料著色在分裂間

8、期細胞核中，光鏡下可見一種能被堿性染料著色的物質(zhì)，即的物質(zhì)，即染色質(zhì)染色質(zhì)(chromatin)。染色質(zhì)由。染色質(zhì)由DNA、蛋白、及、蛋白、及少量的少量的RNA組成，形似串珠狀的復合體。組成，形似串珠狀的復合體。l在間期細胞核中，一般沒有染色體結(jié)構(gòu)，只有在細胞分裂在間期細胞核中，一般沒有染色體結(jié)構(gòu)，只有在細胞分裂時，染色質(zhì)才螺旋化并折疊成時，染色質(zhì)才螺旋化并折疊成染色體染色體(chromosome)，故染，故染色質(zhì)與染色體的物質(zhì)組成是相同的。色質(zhì)與染色體的物質(zhì)組成是相同的。l將體細胞的全部染色體按大小形態(tài)等方式排列起來即構(gòu)成將體細胞的全部染色體按大小形態(tài)等方式排列起來即構(gòu)成細胞的核型細胞的核型

9、。每一個生物種屬的核型是固定的。每一個生物種屬的核型是固定的。醫(yī)學外源化學物致突變作用二、遺傳學基礎二、遺傳學基礎l3. 體細胞和生殖細胞體細胞和生殖細胞l體細胞體細胞(somatic cell)：多數(shù)是二倍體多數(shù)是二倍體(diploid)細胞，含有兩細胞，含有兩組完全相同的染色體，其遺傳損傷不會傳遞給下一代。組完全相同的染色體，其遺傳損傷不會傳遞給下一代。l生殖細胞生殖細胞(gemcell)：往往是單倍體，其染色體改變可以傳往往是單倍體，其染色體改變可以傳給下一代。給下一代。l顯性突變無論純合子還是雜合子，均出現(xiàn)表型異常。顯性突變無論純合子還是雜合子，均出現(xiàn)表型異常。l隱性突變?nèi)鐬榧兒献樱瑢?/p>

10、出現(xiàn)表型異常，如為雜合子，隱性突變?nèi)鐬榧兒献?，將出現(xiàn)表型異常，如為雜合子，則為表型正常的攜帶者。則為表型正常的攜帶者。 醫(yī)學外源化學物致突變作用二、遺傳學基礎二、遺傳學基礎l4. 基因型與表型基因型與表型l基因型：基因型：指控制生物性狀的基因組成，是生物體遺傳性指控制生物性狀的基因組成，是生物體遺傳性狀發(fā)育的內(nèi)因，是表型形成的根據(jù)。狀發(fā)育的內(nèi)因，是表型形成的根據(jù)。 l表型：表型：指在發(fā)育過程中由基因所控制的生物性狀的具體指在發(fā)育過程中由基因所控制的生物性狀的具體表現(xiàn)。表型是不同基因之間以及基因與環(huán)境之間復雜的表現(xiàn)。表型是不同基因之間以及基因與環(huán)境之間復雜的相互作用的結(jié)果。也就是說基因型決定表型

11、可能發(fā)育的相互作用的結(jié)果。也就是說基因型決定表型可能發(fā)育的范圍，會產(chǎn)生怎樣的表型取決于生長發(fā)育所處的環(huán)境。范圍，會產(chǎn)生怎樣的表型取決于生長發(fā)育所處的環(huán)境。l環(huán)境因素對遺傳所起的作用必須通過基因型才能實現(xiàn)，環(huán)境因素對遺傳所起的作用必須通過基因型才能實現(xiàn)，外界環(huán)境是基因型轉(zhuǎn)變成具體表型的必要條件。外界環(huán)境是基因型轉(zhuǎn)變成具體表型的必要條件。醫(yī)學外源化學物致突變作用二、遺傳學基礎二、遺傳學基礎l5. 細胞周期、有絲分裂與減數(shù)分裂細胞周期、有絲分裂與減數(shù)分裂l細胞周期：細胞周期：指細胞一次分裂結(jié)束后開始生長，到下一次指細胞一次分裂結(jié)束后開始生長，到下一次分裂終末所經(jīng)歷的過程。分裂終末所經(jīng)歷的過程。l細胞

12、周期分為四個時期：細胞周期分為四個時期：lG1期是細胞進行急劇合成的時期期是細胞進行急劇合成的時期lS期完成期完成DNA復制復制lG2期為有絲分裂做準備期為有絲分裂做準備lM期是有絲分裂期期是有絲分裂期醫(yī)學外源化學物致突變作用l有絲分裂有絲分裂(mitosis)：指細胞核分裂的過程，一個細胞由此生成指細胞核分裂的過程，一個細胞由此生成兩個子細胞，每個子細胞具有與親代細胞完全相同的染色體。兩個子細胞，每個子細胞具有與親代細胞完全相同的染色體。l有絲分裂中期染色體進一步濃縮成典型的形態(tài)，且分散排列在有絲分裂中期染色體進一步濃縮成典型的形態(tài)，且分散排列在赤道面上，赤道面上，中期很適合做染色體的形態(tài)和

13、結(jié)構(gòu)方面的研究中期很適合做染色體的形態(tài)和結(jié)構(gòu)方面的研究。 l減數(shù)分裂減數(shù)分裂(meiosis)：是一種特殊的有絲分裂，通過兩個細胞周是一種特殊的有絲分裂，通過兩個細胞周期，細胞核分裂兩次，而染色體只復制一次，使染色體數(shù)目減期，細胞核分裂兩次，而染色體只復制一次，使染色體數(shù)目減少一半，成為單倍體。少一半，成為單倍體。二、遺傳學基礎二、遺傳學基礎醫(yī)學外源化學物致突變作用The course of mitosis醫(yī)學外源化學物致突變作用第二節(jié)第二節(jié) 化學物致突變的類型化學物致突變的類型 醫(yī)學外源化學物致突變作用突變的分類突變的分類l自發(fā)突變自發(fā)突變 (spontaneous mutation)l是由

14、于普遍存在的未知因素作用下，在自然條件下發(fā)生是由于普遍存在的未知因素作用下，在自然條件下發(fā)生的突變。的突變。l特點：特點：自發(fā)突變的發(fā)生過程長，頻率極低自發(fā)突變的發(fā)生過程長，頻率極低 , 與物種的進與物種的進化有關?；嘘P。l誘發(fā)突變誘發(fā)突變 (induced mutation)l是指人為的造成突變是指人為的造成突變 。它已被農(nóng)、林、牧、漁業(yè)和園。它已被農(nóng)、林、牧、漁業(yè)和園藝學家利用來培育和選擇新種或良種。藝學家利用來培育和選擇新種或良種。l特點：特點：發(fā)生過程短，頻率高，既可被人類利用，也可能發(fā)生過程短，頻率高，既可被人類利用，也可能對人類產(chǎn)生危害。對人類產(chǎn)生危害。醫(yī)學外源化學物致突變作用突

15、變的分類突變的分類l基因突變基因突變 (gene mutation)：一個或幾個一個或幾個DNA 堿基對的改變。堿基對的改變。用光學顯微鏡觀察不到，必須通過生長發(fā)育、生化、形態(tài)用光學顯微鏡觀察不到，必須通過生長發(fā)育、生化、形態(tài)等表型改變來判斷。等表型改變來判斷。l染色體畸變?nèi)旧w畸變 (chromosome aberration)：染色體的結(jié)構(gòu)及數(shù)染色體的結(jié)構(gòu)及數(shù)目改變，可用光學顯微鏡進行觀察。目改變，可用光學顯微鏡進行觀察。l染色體結(jié)構(gòu)改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)改變l染色體數(shù)目改變?nèi)旧w數(shù)目改變醫(yī)學外源化學物致突變作用一、基因突變一、基因突變l基因突變：基因突變：指基因中指基因中DNA序列的變化。因為基

16、因突變限制序列的變化。因為基因突變限制在一個特定的部位，故稱為在一個特定的部位，故稱為點突變點突變(point mutation)。l突變基因：突變基因：存在突變的基因存在突變的基因 野生型基因：野生型基因：沒有發(fā)生突變的基因沒有發(fā)生突變的基因l基因突變可分為兩種類型：基因突變可分為兩種類型：l堿基置換堿基置換(base substitution)l移碼突變移碼突變 (frame shift mutation)醫(yī)學外源化學物致突變作用一、基因突變一、基因突變l1.堿基置換堿基置換(base substitution)l某一堿基配對性能改變或脫落所致的突變。某一堿基配對性能改變或脫落所致的突變。

17、l當當DNA鏈上某一堿基由于致突變物作用而脫落或其配對性鏈上某一堿基由于致突變物作用而脫落或其配對性能發(fā)生改變，在能發(fā)生改變，在DNA復制過程中該復制過程中該DNA互補鏈上的相應位互補鏈上的相應位點配上一個錯誤的堿基，即點配上一個錯誤的堿基，即錯誤配對錯誤配對(mispairing)。這一錯。這一錯誤配對的堿基在下一次誤配對的堿基在下一次DNA復制時，按正常規(guī)律配對，于復制時，按正常規(guī)律配對，于是原來的堿基對被錯誤堿基對所置換，稱是原來的堿基對被錯誤堿基對所置換，稱堿基置換堿基置換。醫(yī)學外源化學物致突變作用A A C TG G CT TG A C C GA A C T G G CT TG A

18、T C GT TG A C C GA A CT G G CA A C T G G CT T G A C C GT T G A TC GA A C T A G CA A C T G G CT T G A C C GT T G A C C GA A C T G G CParental DNADNA replicationFirst generation progeny3553Second generation progenyWild typeMUTANTWild typeWild typeDNA replicationMismatch (about 1/1000 base additions)醫(yī)學

19、外源化學物致突變作用堿基置換的分類堿基置換的分類l轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換(transition)：指原來的嘌呤被另一個嘌呤所取代或原指原來的嘌呤被另一個嘌呤所取代或原來的嘧啶被另一個嘧啶所取代。來的嘧啶被另一個嘧啶所取代。l顛換顛換(transvertion)：指原來的嘌呤被另一個嘧啶所取代或指原來的嘌呤被另一個嘧啶所取代或原來的嘧啶被另一個嘌呤所取代。原來的嘧啶被另一個嘌呤所取代。醫(yī)學外源化學物致突變作用堿基置換的后果堿基置換的后果l 同義突變：同義突變：一個氨基酸可有一個氨基酸可有26種密碼子，當密碼子種密碼子，當密碼子的一個堿基被另一個堿基所取代時，密碼子的意義恰恰沒的一個堿基被另一個堿基所取代時，密

20、碼子的意義恰恰沒有改變，即同義突變。有改變，即同義突變。l絲氨酸的密碼子是絲氨酸的密碼子是UCU、UCC、UCA、CCG、AUG、AGC共有共有6種，由于堿基取代，使種，由于堿基取代，使mRNA上的上的UCG轉(zhuǎn)換成轉(zhuǎn)換成UCU、UCC、UCA，仍是其密碼子。，仍是其密碼子。 醫(yī)學外源化學物致突變作用l 錯義突變：錯義突變：密碼子中某一堿基為另一堿基取代后，密碼子的密碼子中某一堿基為另一堿基取代后，密碼子的意義改變，成為另一種氨基酸的密碼子。如意義改變，成為另一種氨基酸的密碼子。如AGU（絲氨酸）變（絲氨酸）變成了成了GGU（甘氨酸），則（甘氨酸），則mRNA指導合成的肽鏈中的絲氨酸變指導合成的

21、肽鏈中的絲氨酸變成了甘氨酸。成了甘氨酸。l致死突變：致死突變：發(fā)生在必需基團上，嚴重影響蛋白質(zhì)功能。發(fā)生在必需基團上，嚴重影響蛋白質(zhì)功能。l滲漏突變：滲漏突變：突變的產(chǎn)物仍有部分活性，表現(xiàn)型介于突變型與突變的產(chǎn)物仍有部分活性，表現(xiàn)型介于突變型與野生型之間。野生型之間。l中性突變：中性突變：突變不影響或基本不影響蛋白質(zhì)的功能，性狀改突變不影響或基本不影響蛋白質(zhì)的功能，性狀改變不明顯。變不明顯。醫(yī)學外源化學物致突變作用l 無義突變：無義突變：堿基取代的結(jié)果是使堿基取代的結(jié)果是使mRNA上的密碼子轉(zhuǎn)上的密碼子轉(zhuǎn)變成為終止密碼變成為終止密碼UAA、UAG、UGA時，出現(xiàn)翻譯過程停時，出現(xiàn)翻譯過程停止，

22、肽鏈延長提前結(jié)束。止，肽鏈延長提前結(jié)束。l鏈終止突變：鏈終止突變：指無義突變使肽鏈過早終止。指無義突變使肽鏈過早終止。醫(yī)學外源化學物致突變作用l終止密碼突變：終止密碼突變：堿基取代的結(jié)果是使堿基取代的結(jié)果是使mRNA的終止密碼的終止密碼轉(zhuǎn)變成某種氨基酸的密碼，則合成的肽鏈將延長到出現(xiàn)下轉(zhuǎn)變成某種氨基酸的密碼，則合成的肽鏈將延長到出現(xiàn)下一個終止密碼才結(jié)束。一個終止密碼才結(jié)束。l延長突變：延長突變：指如果終止密碼子因突變而為氨基酸編碼，指如果終止密碼子因突變而為氨基酸編碼，結(jié)果產(chǎn)生過長的肽鏈的現(xiàn)象。結(jié)果產(chǎn)生過長的肽鏈的現(xiàn)象。醫(yī)學外源化學物致突變作用l2.移碼突變移碼突變 (frameshift m

23、utation)l發(fā)生一對或幾對發(fā)生一對或幾對（3對除外）對除外）堿基減少或增加，以致從受損堿基減少或增加，以致從受損點開始堿基序列完全改變，形成錯誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成為不點開始堿基序列完全改變，形成錯誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成為不正常的氨基酸。正常的氨基酸。l由于堿基序列所形成的一系列三聯(lián)體密碼子相互間并無標點由于堿基序列所形成的一系列三聯(lián)體密碼子相互間并無標點符號，于是從受損位點開始密碼子的閱讀框架完全改變。符號，于是從受損位點開始密碼子的閱讀框架完全改變。l如果減少或增加的堿基對剛好是如果減少或增加的堿基對剛好是3對，則基因產(chǎn)物的肽鏈中對，則基因產(chǎn)物的肽鏈中僅減少或增加一個氨基酸，其后果與堿基置換

24、相似，故不包僅減少或增加一個氨基酸，其后果與堿基置換相似，故不包括在移碼突變范疇。括在移碼突變范疇。 一、基因突變一、基因突變醫(yī)學外源化學物致突變作用移碼突變的結(jié)果移碼突變的結(jié)果l錯義突變：錯義突變：從原始損傷的密碼子開始一直到信息末端的氨基從原始損傷的密碼子開始一直到信息末端的氨基酸序列完全改變。酸序列完全改變。l無義突變：無義突變：使讀碼框架改變其中某一點，形成無義密碼使讀碼框架改變其中某一點，形成無義密碼 （UAA，UAG及及UGA），不代表任何氨基酸，產(chǎn)生一個無），不代表任何氨基酸，產(chǎn)生一個無功能的肽鏈片段。功能的肽鏈片段。l移碼突變較易成為致死性突變。移碼突變較易成為致死性突變。醫(yī)學

25、外源化學物致突變作用二、染色體結(jié)構(gòu)畸變二、染色體結(jié)構(gòu)畸變l染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)畸變(chromosome aberration)：指染色體的結(jié)構(gòu)改指染色體的結(jié)構(gòu)改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，一般可在細胞有絲分裂中期通變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，一般可在細胞有絲分裂中期通過光學顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)。過光學顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)。l染色單體型畸變?nèi)旧珕误w型畸變(chromatid-typeaberration)：畸變涉及復制畸變涉及復制染色體中兩條染色單體中的一條，損傷發(fā)生在染色體中兩條染色單體中的一條，損傷發(fā)生在DNA復制后；復制后；l染色體型畸變?nèi)旧w型畸變(chromosome-typeaberrat

26、ion)：畸變涉及復制畸變涉及復制染色體中兩條染色單體，損傷發(fā)生在染色體中兩條染色單體，損傷發(fā)生在DNA復制前。復制前。醫(yī)學外源化學物致突變作用l染色體結(jié)構(gòu)異常是染色體或染色單體斷裂所致。當斷端不發(fā)染色體結(jié)構(gòu)異常是染色體或染色單體斷裂所致。當斷端不發(fā)生重接或雖重接而不在原處，即可出現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常。生重接或雖重接而不在原處，即可出現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常。醫(yī)學外源化學物致突變作用染色體結(jié)構(gòu)異常的類型染色體結(jié)構(gòu)異常的類型l缺失缺失(deletion)：染色體上丟失了一個片段。染色體上丟失了一個片段。l重復重復(duplication)：在一套染色體里，一個染色體片段在一套染色體里，一個染色體片段出現(xiàn)不止

27、一次。出現(xiàn)不止一次。l倒位倒位(inversion)：一個染色體片段被顛倒了，如顛倒的一個染色體片段被顛倒了，如顛倒的片段包括著絲點，稱為片段包括著絲點，稱為臂間倒位臂間倒位(pericentdcimer-Sion)；如如不包括著絲點則稱為不包括著絲點則稱為臂內(nèi)倒位臂內(nèi)倒位(paracentricinversion)。l易位易位(translocation)：一個染色體片段的位置發(fā)生改變。一個染色體片段的位置發(fā)生改變。最常見的是最常見的是相互易位相互易位(recipromo），涉及兩個非同源染色，涉及兩個非同源染色體片段的交換。體片段的交換。醫(yī)學外源化學物致突變作用染色體畸變?nèi)旧w畸變裂隙裂隙

28、(gap) 斷裂斷裂(break) 斷片斷片(fragment) 和和缺失缺失(deletion) 微小體微小體(minute body) 無著絲點環(huán)無著絲點環(huán)環(huán)狀染色體環(huán)狀染色體 雙著絲點染色體雙著絲點染色體 倒位倒位(inversion) 易位易位(translocation) 插入插入(insertion) 和和重復重復(duplication) 輻射體輻射體 醫(yī)學外源化學物致突變作用醫(yī)學外源化學物致突變作用三、染色體數(shù)目改變?nèi)?、染色體數(shù)目改變l非整倍體非整倍體(aneuploidy)和多倍體和多倍體(polyploidy)細胞的染色體數(shù)細胞的染色體數(shù)目不同于正常細胞染色體數(shù)目，稱為基因

29、組突變，即基因目不同于正常細胞染色體數(shù)目，稱為基因組突變，即基因組中染色體數(shù)目改變。組中染色體數(shù)目改變。l非整倍體：非整倍體：指增加或減少一條或幾條染色體；指增加或減少一條或幾條染色體；l多倍體：多倍體：指染色體數(shù)目成倍增加。指染色體數(shù)目成倍增加。醫(yī)學外源化學物致突變作用第三節(jié)第三節(jié) 化學物致突變作用化學物致突變作用 的機制及后果的機制及后果醫(yī)學外源化學物致突變作用一、引起突變的一、引起突變的DNA變化變化l堿基損傷堿基損傷l堿基錯配堿基錯配l平面大分子嵌入平面大分子嵌入DNA鏈鏈l堿基類似物取代堿基類似物取代l堿基的化學結(jié)構(gòu)改變或破壞堿基的化學結(jié)構(gòu)改變或破壞lDNA鏈受損鏈受損l二聚體的形成

30、二聚體的形成lDNA加合物形成加合物形成lDNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物蛋白質(zhì)交聯(lián)物醫(yī)學外源化學物致突變作用（一）堿基損傷（一）堿基損傷l1. 堿基錯配堿基錯配 l指烷化劑提供甲基或乙基等烷基與指烷化劑提供甲基或乙基等烷基與DNA共價結(jié)合，所共價結(jié)合，所引起的甲基損傷表現(xiàn)為錯配。引起的甲基損傷表現(xiàn)為錯配。l一般情況下，發(fā)生頻率：甲基化一般情況下，發(fā)生頻率：甲基化乙基化乙基化高碳烷基化高碳烷基化l目前認為最常受到烷化的是：目前認為最常受到烷化的是：l鳥嘌呤的鳥嘌呤的N-7位，位，O-6位位l腺嘌呤的腺嘌呤的N-1， N-7位位醫(yī)學外源化學物致突變作用l烷化的堿基既可表現(xiàn)出像正常堿基一樣的配對特性，也可烷化

31、的堿基既可表現(xiàn)出像正常堿基一樣的配對特性，也可有不同的配對特性，主要取決于烷化的位置。有不同的配對特性，主要取決于烷化的位置。l通常在鳥嘌呤通常在鳥嘌呤7位氮位氮(N-7)上的烷化有正常配對特性，而在上的烷化有正常配對特性，而在鳥嘌呤鳥嘌呤6位氧位氧(O-6)上的烷化易錯配，引起上的烷化易錯配，引起G:C-A:T轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換。 醫(yī)學外源化學物致突變作用l烷化劑不但可引起堿基錯配，還可引起烷化劑不但可引起堿基錯配，還可引起DNA二級結(jié)構(gòu)改變。二級結(jié)構(gòu)改變。l某些烷基某些烷基(如鳥嘌呤如鳥嘌呤N-7位上的烷基位上的烷基)，它是由許多烷化劑形，它是由許多烷化劑形成的主要加合物，造成堿基與脫氧核糖之間的連

32、接鍵不穩(wěn)成的主要加合物，造成堿基與脫氧核糖之間的連接鍵不穩(wěn)定，使堿基丟失。丟失堿基的定，使堿基丟失。丟失堿基的DNA留下了一個無嘌呤或無留下了一個無嘌呤或無嘧啶的位點，通常稱嘧啶的位點，通常稱AP位點位點(apurinic or apyrimidinic site)。如果不正確的堿基插入如果不正確的堿基插入AP位點，可引起突變，且大部分是位點，可引起突變，且大部分是顛換。顛換。 醫(yī)學外源化學物致突變作用（一）堿基損傷（一）堿基損傷l2. 平面大分子嵌入平面大分子嵌入DNA鏈鏈l嵌入劑以靜電吸附形式嵌入嵌入劑以靜電吸附形式嵌入DNA單鏈的堿基之間或單鏈的堿基之間或DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的相鄰核苷酸鏈之

33、間。雙螺旋結(jié)構(gòu)的相鄰核苷酸鏈之間。l吖啶分子多數(shù)是多環(huán)的平面結(jié)構(gòu)，特別是三環(huán)結(jié)構(gòu)，其吖啶分子多數(shù)是多環(huán)的平面結(jié)構(gòu)，特別是三環(huán)結(jié)構(gòu)，其長度是長度是680nm，恰好是，恰好是DNA單鏈相鄰堿基距離的兩倍。單鏈相鄰堿基距離的兩倍。它能夠結(jié)合到它能夠結(jié)合到DNA分子上，插入相鄰的堿基對，使它們分子上，插入相鄰的堿基對，使它們分開，產(chǎn)生兩個重組子，一個堿基對增多，一個堿基對分開，產(chǎn)生兩個重組子，一個堿基對增多，一個堿基對減少，即造成堿基對的缺失或者額外堿基對的插入。通減少，即造成堿基對的缺失或者額外堿基對的插入。通常引起移碼突變。常引起移碼突變。 醫(yī)學外源化學物致突變作用（一）堿基損傷（一）堿基損傷l3

34、. 堿基類似物取代堿基類似物取代l堿基類似物在堿基類似物在DNA合成期即合成期即S期，與正常的堿基競爭，取期，與正常的堿基競爭，取代其位置。取代后會造成錯誤配對，即發(fā)生堿基置換。代其位置。取代后會造成錯誤配對，即發(fā)生堿基置換。l常見的例子是常見的例子是5-溴脫氧尿嘧啶取代胸腺嘧啶，溴脫氧尿嘧啶取代胸腺嘧啶，2-氨基嘌呤氨基嘌呤取代鳥嘌呤。取代鳥嘌呤。 醫(yī)學外源化學物致突變作用（一）堿基損傷（一）堿基損傷l4. 堿基的化學結(jié)構(gòu)改變或破壞堿基的化學結(jié)構(gòu)改變或破壞l有些化學物可對堿基產(chǎn)生氧化作用，改變或破壞堿基的有些化學物可對堿基產(chǎn)生氧化作用，改變或破壞堿基的結(jié)構(gòu)，有時還可引起鏈斷裂。它們主要改變核

35、苷酸的化結(jié)構(gòu)，有時還可引起鏈斷裂。它們主要改變核苷酸的化學組成。學組成。l亞硝酸鹽能使腺嘌呤和胞嘧啶發(fā)生氧化性脫氨，相應生亞硝酸鹽能使腺嘌呤和胞嘧啶發(fā)生氧化性脫氨，相應生成次黃嘌呤和尿嘧啶。成次黃嘌呤和尿嘧啶。l甲醛可在體內(nèi)形成有機過氧化物或自由基，間接使嘌呤甲醛可在體內(nèi)形成有機過氧化物或自由基，間接使嘌呤的化學結(jié)構(gòu)破壞，最終導致的化學結(jié)構(gòu)破壞，最終導致DNA鏈的斷裂。鏈的斷裂。 醫(yī)學外源化學物致突變作用（二）（二）DNA鏈受損鏈受損l1. 二聚體的形成二聚體的形成l紫外線紫外線環(huán)丁烷嘧啶二聚體和環(huán)丁烷嘧啶二聚體和(4-6)光產(chǎn)物光產(chǎn)物(4-6-photoproduct) 阻止阻止DNA的復制

36、的復制引起細胞死亡引起細胞死亡l紫外線的致突變作用具有可逆性，表明突變作用不僅涉及堿紫外線的致突變作用具有可逆性，表明突變作用不僅涉及堿基配對特異性的改變，而且還涉及與復制和修復有關的細胞基配對特異性的改變，而且還涉及與復制和修復有關的細胞機制相互作用。機制相互作用。醫(yī)學外源化學物致突變作用(二二) DNA鏈受損鏈受損l2.DNA加合物形成加合物形成l活性化學物質(zhì)與細胞大分子之間通過共價鍵形成的穩(wěn)定活性化學物質(zhì)與細胞大分子之間通過共價鍵形成的穩(wěn)定復合物。可引起堿基置換或移碼突變。復合物。可引起堿基置換或移碼突變。lDNA加合物形成可活化癌基因，影響調(diào)節(jié)基因和抑癌基加合物形成可活化癌基因，影響調(diào)

37、節(jié)基因和抑癌基因的表達。生物毒素、多環(huán)芳烴和芳香氨類致癌物可使因的表達。生物毒素、多環(huán)芳烴和芳香氨類致癌物可使DNA形成大的加合物，形成大的加合物，DNA的立體構(gòu)象發(fā)生明顯變化，的立體構(gòu)象發(fā)生明顯變化，阻斷受損部位的半保留復制和轉(zhuǎn)錄。阻斷受損部位的半保留復制和轉(zhuǎn)錄。醫(yī)學外源化學物致突變作用（二）（二）DNA鏈受損鏈受損l3. DNA-DNA交聯(lián)交聯(lián)(DNA-DNA crosslinks，DDC)l DNA分子上一條鏈的堿基與互補鏈上的相應堿基形成分子上一條鏈的堿基與互補鏈上的相應堿基形成共價連接，如亞硝酸、絲裂霉素共價連接，如亞硝酸、絲裂霉素C、芥子氣以及各種鉑、芥子氣以及各種鉑的衍生物。的衍

38、生物。醫(yī)學外源化學物致突變作用（二）（二）DNA鏈受損鏈受損l4. DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物蛋白質(zhì)交聯(lián)物(DNA-protein crosslinks，DPC)l許多化合物如烷化劑、苯并許多化合物如烷化劑、苯并(a)芘、甲醛及一些重金屬鎳、芘、甲醛及一些重金屬鎳、鉻等，均可引起鉻等，均可引起DNA-蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)。雖然不同化學蛋白質(zhì)發(fā)生交聯(lián)。雖然不同化學物引起物引起DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物的交聯(lián)有所不同，但蛋白質(zhì)交聯(lián)物的交聯(lián)有所不同，但DPC一一旦形成，必將對旦形成，必將對DNA構(gòu)象與功能產(chǎn)生嚴重影響。構(gòu)象與功能產(chǎn)生嚴重影響。l與與DNA交聯(lián)的核蛋白作為維持交聯(lián)的核蛋白作為維持DNA構(gòu)象的重要成分，并

39、構(gòu)象的重要成分，并參與參與DNA復制與轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，因此復制與轉(zhuǎn)錄的調(diào)控，因此DPC出現(xiàn)將造成基因出現(xiàn)將造成基因突變。突變。 醫(yī)學外源化學物致突變作用二、引起突變的細胞分裂過程的改變二、引起突變的細胞分裂過程的改變l一些化學物能作用于紡錘體、中心粒或其他核內(nèi)細胞器，從一些化學物能作用于紡錘體、中心?；蚱渌藘?nèi)細胞器，從而干擾有絲分裂過程，使得染色體分離異常，產(chǎn)生非整倍體而干擾有絲分裂過程，使得染色體分離異常，產(chǎn)生非整倍體和多倍體。和多倍體。l非整倍體與多倍體的產(chǎn)生機制相似，可能有程度上的不同，非整倍體與多倍體的產(chǎn)生機制相似，可能有程度上的不同，如干擾紡錘體形成，完全阻止形成多倍體，部分阻止形成非

40、如干擾紡錘體形成，完全阻止形成多倍體，部分阻止形成非整倍體。整倍體。l秋水仙堿是典型的引起細胞分裂完全抑制的物質(zhì)，它能阻斷秋水仙堿是典型的引起細胞分裂完全抑制的物質(zhì)，它能阻斷微管蛋白的聚合，抑制細胞分裂時紡錘體形成，使分裂間期微管蛋白的聚合，抑制細胞分裂時紡錘體形成，使分裂間期和前期的細胞停滯在中期相，稱為和前期的細胞停滯在中期相，稱為秋水仙堿效應秋水仙堿效應。醫(yī)學外源化學物致突變作用 三、三、DNA合成和修復有關的酶系統(tǒng)作用合成和修復有關的酶系統(tǒng)作用lDNA復制需多種酶類的參與，并且在基因調(diào)控下進行，這個復制需多種酶類的參與，并且在基因調(diào)控下進行，這個過程中的任何一個環(huán)節(jié)損傷，將影響過程中的

41、任何一個環(huán)節(jié)損傷，將影響DNA復制的高保真性，復制的高保真性，有可能引起突變。有可能引起突變。l修復修復lDNA修復過程是清除受損傷的修復過程是清除受損傷的DNA片段，并合成新的片片段，并合成新的片段來替換的過程。段來替換的過程。lDNA是生命物質(zhì)中唯一具有自身修復能力的分子，其修復是生命物質(zhì)中唯一具有自身修復能力的分子，其修復過程是依賴各種各樣的酶來進行。過程是依賴各種各樣的酶來進行。醫(yī)學外源化學物致突變作用四、突變的后果四、突變的后果l突變的后果，取決于化學物所作用的靶細胞，突變的后果，取決于化學物所作用的靶細胞，l生殖細胞，其影響有可能遺傳到下一代。生殖細胞，其影響有可能遺傳到下一代。l

42、體細胞，其影響僅能體現(xiàn)在直接接觸該物質(zhì)的個體，體細胞，其影響僅能體現(xiàn)在直接接觸該物質(zhì)的個體，而不可能遺傳到下一代。而不可能遺傳到下一代。醫(yī)學外源化學物致突變作用生殖細胞突變的后果生殖細胞突變的后果l致死性突變（影響后代數(shù)量）致死性突變（影響后代數(shù)量）l顯性致死：突變配子與正常配子結(jié)合后，使精子不能受精，顯性致死：突變配子與正常配子結(jié)合后，使精子不能受精，合子在著床前丟失或著床后早期胚胎死亡；合子在著床前丟失或著床后早期胚胎死亡；l隱性致死：需要純合子或半合子才能出現(xiàn)死亡效應，雜合子隱性致死：需要純合子或半合子才能出現(xiàn)死亡效應，雜合子則不出現(xiàn)死亡，可造成生育功能障礙。則不出現(xiàn)死亡，可造成生育功能

43、障礙。l非致死性突變（影響后代質(zhì)量）非致死性突變（影響后代質(zhì)量）l顯性遺傳：造成下一代遺傳疾病發(fā)生率增加或新病種出現(xiàn)；顯性遺傳：造成下一代遺傳疾病發(fā)生率增加或新病種出現(xiàn)；l隱性遺傳：使得遺傳易感性改變，增加下一代基因庫的遺傳隱性遺傳：使得遺傳易感性改變，增加下一代基因庫的遺傳負荷。負荷。醫(yī)學外源化學物致突變作用l基因庫（基因庫（gene pool）：）：某一物種在特定時期中能將某一物種在特定時期中能將遺傳信息傳至下一代的處于生育年齡的群體所含有遺傳信息傳至下一代的處于生育年齡的群體所含有的基因總和。的基因總和。l遺傳負荷遺傳負荷(genetic load)：指一種物種的群體中每一指一種物種的群

44、體中每一個攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。個攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。醫(yī)學外源化學物致突變作用體細胞突變的后果體細胞突變的后果l腫瘤：腫瘤：體細胞突變是細胞癌變的重要基礎，許多腫瘤細胞中體細胞突變是細胞癌變的重要基礎，許多腫瘤細胞中都可觀察到癌基因的活化和抑癌基因的失活，并存在缺失、都可觀察到癌基因的活化和抑癌基因的失活，并存在缺失、重復、易位、倒位等染色體畸變。重復、易位、倒位等染色體畸變。l致畸胎：致畸胎：致突變物可透過胎盤作用于胚胎體細胞引起畸胎，致突變物可透過胎盤作用于胚胎體細胞引起畸胎，所以致畸作用不完全是親代生殖細胞突變的后果。所以致畸作用不完全是親代生殖

45、細胞突變的后果。l其他不良后果：其他不良后果：動脈粥樣硬化、衰老等。動脈粥樣硬化、衰老等。醫(yī)學外源化學物致突變作用醫(yī)學外源化學物致突變作用第四節(jié)第四節(jié) 機體對致突變作用的影響機體對致突變作用的影響醫(yī)學外源化學物致突變作用l遺傳信息在所有物種中，均是遺傳信息在所有物種中，均是世代相傳，因為：世代相傳，因為：lDNA執(zhí)行高保真度的半保執(zhí)行高保真度的半保留復制，對復制中的錯誤留復制，對復制中的錯誤能及時糾正；能及時糾正；l機體可以修復機體可以修復DNA損傷，損傷，保護親代保護親代DNA鏈免受化學鏈免受化學物作用而發(fā)生改變。物作用而發(fā)生改變。醫(yī)學外源化學物致突變作用機體修復機體修復DNA損傷的機制可分

46、為兩類損傷的機制可分為兩類l損傷耐受機制：損傷耐受機制：指遺傳可繞過那些阻止指遺傳可繞過那些阻止DNA復制的復制的DNA損傷。損傷。如細菌的重組修復機制是繞過不能配對的嘧啶二聚體或較大的如細菌的重組修復機制是繞過不能配對的嘧啶二聚體或較大的化學加合物，在受損對應的新化學加合物，在受損對應的新DNA鏈留下一間隙，然后通過重鏈留下一間隙，然后通過重組過程，用來自母本鏈的組過程，用來自母本鏈的DNA片段填補間隙。片段填補間隙。lDNA修復機制：修復機制：l直接修復：直接修復：指引起指引起DNA損傷的反應為可逆性的，如光修復。損傷的反應為可逆性的，如光修復。l切除修復：切除修復：將損傷或不正確的甲基去

47、除和替換，如核苷酸或?qū)p傷或不正確的甲基去除和替換，如核苷酸或堿基去除，它是負責較大范圍損傷的修復。堿基去除，它是負責較大范圍損傷的修復。醫(yī)學外源化學物致突變作用DNA修復修復直接修復直接修復切除修復切除修復適應性修復適應性修復光修復光修復錯配堿基修復錯配堿基修復堿基切除修復堿基切除修復核苷酸切除修復核苷酸切除修復復制后修復復制后修復呼救性修復呼救性修復醫(yī)學外源化學物致突變作用一、直接修復一、直接修復l光復活光復活l“適應性適應性”反應反應醫(yī)學外源化學物致突變作用光復活光復活l紫外線損傷產(chǎn)生胸腺嘧啶二聚體，光復活依賴光裂合酶的紫外線損傷產(chǎn)生胸腺嘧啶二聚體，光復活依賴光裂合酶的作用，酶切下作用，

48、酶切下DNA上的嘧啶二聚體，將毗連的嘧啶接回原上的嘧啶二聚體，將毗連的嘧啶接回原結(jié)構(gòu)上，光裂合酶廣泛存在于原核生物和真核生物體內(nèi)。結(jié)構(gòu)上，光裂合酶廣泛存在于原核生物和真核生物體內(nèi)。 醫(yī)學外源化學物致突變作用光修復光修復(light repairing)光裂合酶光裂合酶(photolyase) UV醫(yī)學外源化學物致突變作用“適應性適應性”反應反應l鳥嘌呤鳥嘌呤O-6位易被烷化，造成堿基錯配，這時可依賴烷基位易被烷化，造成堿基錯配，這時可依賴烷基轉(zhuǎn)移酶作用，將鳥嘌呤轉(zhuǎn)移酶作用，將鳥嘌呤O-6位的甲基轉(zhuǎn)給蛋白質(zhì)位的甲基轉(zhuǎn)給蛋白質(zhì)O6-甲基鳥甲基鳥嘌呤嘌呤-DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（甲基化轉(zhuǎn)移酶（MGMT

49、），修復烷基化損傷，），修復烷基化損傷，鳥嘌呤恢復正常的堿基配對特性。鳥嘌呤恢復正常的堿基配對特性。 MGMT廣泛存在于酵廣泛存在于酵母、大鼠及人類。母、大鼠及人類。醫(yī)學外源化學物致突變作用二、切除修復二、切除修復l核苷酸切除修復核苷酸切除修復l堿基切除修復堿基切除修復l錯配修復錯配修復醫(yī)學外源化學物致突變作用核苷酸切除修復核苷酸切除修復UvrAUvrBUvrCOHPDNA聚合酶聚合酶OHPDNA連接酶連接酶ATPE.coli的切除的切除修復機制修復機制解螺旋酶解螺旋酶 生物體內(nèi)最重要和有效的修生物體內(nèi)最重要和有效的修復機制，主要由復機制，主要由DNA-pol和和連接酶完成。連接酶完成。醫(yī)學外

50、源化學物致突變作用堿基切除修復堿基切除修復lDNA糖基化酶糖基化酶識別異常的堿基，切斷堿基與脫氧核糖之間的識別異常的堿基，切斷堿基與脫氧核糖之間的鍵，使受損傷的堿基脫落，形成一個無嘌呤或無嘧啶的位點鍵，使受損傷的堿基脫落，形成一個無嘌呤或無嘧啶的位點（AP位點）；位點）；lAP內(nèi)切酶內(nèi)切酶將將DNA鏈切斷；鏈切斷；l插入酶插入酶將正確堿基插入將正確堿基插入AP位點；位點；lDNA聚合酶聚合酶合成合成DNA片段，填補空缺；片段，填補空缺；lDNA連接酶連接酶將新合成的互補片接上。將新合成的互補片接上。l與核苷酸切除修復相比，堿基切除修復的專一性更強。與核苷酸切除修復相比，堿基切除修復的專一性更強

51、。醫(yī)學外源化學物致突變作用錯配修復錯配修復l錯配修復分識別、切除、修補等過程，是一類性質(zhì)截然不錯配修復分識別、切除、修補等過程，是一類性質(zhì)截然不同的切除修復?？梢宰R別并除去錯配的堿基對，該過程需同的切除修復。可以識別并除去錯配的堿基對，該過程需要區(qū)分母鏈和子鏈，做到只切除子鏈上錯誤的核苷酸，而要區(qū)分母鏈和子鏈，做到只切除子鏈上錯誤的核苷酸，而不會切除母鏈上本來就正常的核苷酸。不會切除母鏈上本來就正常的核苷酸。醫(yī)學外源化學物致突變作用三、雙鏈斷裂修復三、雙鏈斷裂修復l雙鏈斷裂修復依賴雙鏈斷裂修復依賴DNA蛋白激酶，通過填補損傷部位，使蛋白激酶，通過填補損傷部位，使復制得以繼續(xù)進行，但復制得以繼續(xù)

52、進行，但DNA損傷部位仍然存在。損傷部位仍然存在。l雙鏈斷裂修復與前述的修復交聯(lián)不同，如切除修復可使雙鏈斷裂修復與前述的修復交聯(lián)不同，如切除修復可使DNA鏈結(jié)構(gòu)部分或全部恢復原來的狀態(tài)，而雙鏈斷裂修復鏈結(jié)構(gòu)部分或全部恢復原來的狀態(tài)，而雙鏈斷裂修復達不到這種目的。嚴格來說，雙鏈斷裂修復不是修復，而達不到這種目的。嚴格來說，雙鏈斷裂修復不是修復，而是一種耐受過程，一種以容忍損傷繼續(xù)存在和在高突變率是一種耐受過程，一種以容忍損傷繼續(xù)存在和在高突變率情況下，換取細胞繼續(xù)生存的耐受過程。情況下，換取細胞繼續(xù)生存的耐受過程。醫(yī)學外源化學物致突變作用四、交聯(lián)修復四、交聯(lián)修復l無誤交聯(lián)修復：無誤交聯(lián)修復：降解

53、雙螺旋，使鏈內(nèi)交聯(lián)轉(zhuǎn)變?yōu)殒渻?nèi)二核苷降解雙螺旋，使鏈內(nèi)交聯(lián)轉(zhuǎn)變?yōu)殒渻?nèi)二核苷酸加合物，接連于雙鏈斷裂處，隨后酸加合物，接連于雙鏈斷裂處，隨后Hollidy連接體分解，核連接體分解，核苷酸切除修復最終去除二核苷酸交聯(lián)。苷酸切除修復最終去除二核苷酸交聯(lián)。l易誤交聯(lián)修復：易誤交聯(lián)修復：其作用是次要的，指突變作為修復的結(jié)果或其作用是次要的，指突變作為修復的結(jié)果或者作為損傷旁路發(fā)生的者作為損傷旁路發(fā)生的DNA修復，包括整個核苷酸切除修復修復，包括整個核苷酸切除修復和易誤和易誤DNA聚合酶。聚合酶。醫(yī)學外源化學物致突變作用DNA損傷修復的一般特點損傷修復的一般特點lDNA損傷不僅可以因外源因素所致，也可以因內(nèi)

54、源因素所致；損傷不僅可以因外源因素所致，也可以因內(nèi)源因素所致；l不同類型的不同類型的DNA損傷通過不同的損傷通過不同的DNA修復途徑修復；修復途徑修復；l不同類型不同類型DNA損傷修復速度是不同的；損傷修復速度是不同的；lDNA損傷修復機制有些是基本的，有些是可誘導的；損傷修復機制有些是基本的，有些是可誘導的；lDNA損傷修復功能存在物種和個體差異。損傷修復功能存在物種和個體差異。醫(yī)學外源化學物致突變作用DNA損傷損傷-修復修復-突變模式突變模式l致突變作用是一個涉及多元因素相互作用的復雜細胞過程，致突變作用是一個涉及多元因素相互作用的復雜細胞過程，它包括突變、修復和代謝。對于化學致突變作用的

55、模式應它包括突變、修復和代謝。對于化學致突變作用的模式應為為DNA損傷損傷-修復修復-突變模式。突變模式。l任何任何DNA損傷，只要修復無誤，突變就不會發(fā)生；損傷，只要修復無誤，突變就不會發(fā)生；l如果修復錯誤或者未經(jīng)修復，損傷就固定下來，于是發(fā)如果修復錯誤或者未經(jīng)修復，損傷就固定下來，于是發(fā)生突變。生突變。醫(yī)學外源化學物致突變作用二、遺傳因素對致突變作用的影響二、遺傳因素對致突變作用的影響l個體因素影響致突變作用有兩個方面：個體因素影響致突變作用有兩個方面：l先天因素：先天因素：即遺傳因素，也就是即遺傳因素，也就是遺傳多態(tài)性遺傳多態(tài)性，是一個衡，是一個衡量遺傳變異的數(shù)據(jù)，即群體中多態(tài)基因的比例

56、。當一個量遺傳變異的數(shù)據(jù)，即群體中多態(tài)基因的比例。當一個基因座位的最常見的等位基因頻率不超過基因座位的最常見的等位基因頻率不超過0.99時，這個時，這個基因座位即是多態(tài)性。它在個體因素影響致突變作用中基因座位即是多態(tài)性。它在個體因素影響致突變作用中起決定作用。如代謝酶和修復酶的遺傳多態(tài)性。起決定作用。如代謝酶和修復酶的遺傳多態(tài)性。l后天因素：后天因素：主要指不良的生活方式，如吸煙、飲酒、營主要指不良的生活方式，如吸煙、飲酒、營養(yǎng)缺乏或不平衡等。這些因素是產(chǎn)生突變的條件。養(yǎng)缺乏或不平衡等。這些因素是產(chǎn)生突變的條件。醫(yī)學外源化學物致突變作用第五節(jié)第五節(jié) 觀察化學物致突變觀察化學物致突變作用的基本方

57、法作用的基本方法 醫(yī)學外源化學物致突變作用致突變試驗的目的致突變試驗的目的l檢測外源性化學物的致突變性，預測其對動物和檢測外源性化學物的致突變性，預測其對動物和人類的致癌性；人類的致癌性；l檢測外源性化學物對動物生殖細胞的遺傳毒性，檢測外源性化學物對動物生殖細胞的遺傳毒性，預測其對人類的遺傳危險性。預測其對人類的遺傳危險性。醫(yī)學外源化學物致突變作用觀察項目的選擇觀察項目的選擇l基因突變和染色體畸變的檢測可直接反映化學物的致突變基因突變和染色體畸變的檢測可直接反映化學物的致突變性，是評價化學物致突變性唯一可靠方法。性，是評價化學物致突變性唯一可靠方法。l但是還有許多試驗所觀察到的現(xiàn)象并不直接反映

58、基因突變、但是還有許多試驗所觀察到的現(xiàn)象并不直接反映基因突變、染色體畸變和染色體分離異常，僅反映致突變過程中發(fā)生染色體畸變和染色體分離異常，僅反映致突變過程中發(fā)生的其他事件。將試驗觀察到的現(xiàn)象所反映的各種事件統(tǒng)稱的其他事件。將試驗觀察到的現(xiàn)象所反映的各種事件統(tǒng)稱為為遺傳學終點遺傳學終點(genetic mdpoint)。醫(yī)學外源化學物致突變作用致突變試驗能反映的遺傳學終點致突變試驗能反映的遺傳學終點l1、基因突變、基因突變l2、染色體畸變、染色體畸變l3、染色體組畸變、染色體組畸變l4、DNA原始損傷原始損傷醫(yī)學外源化學物致突變作用l國際環(huán)境致突變物致癌物防護委員會國際環(huán)境致突變物致癌物防護委

59、員會(ICPEMC)于于1983年年提出致突變試驗的遺傳學終點可分為提出致突變試驗的遺傳學終點可分為5類：類：lDNA完整性的改變完整性的改變(形成加合物、斷裂、交聯(lián)形成加合物、斷裂、交聯(lián))；lDNA重排或交換；重排或交換；lDNA堿基序列改變；堿基序列改變；l染色體完整性改變；染色體完整性改變；l染色體分離改變。染色體分離改變。l其中其中指基因突變，指基因突變，指染色體結(jié)構(gòu)畸變，指染色體結(jié)構(gòu)畸變， 指染色指染色體數(shù)目改變。體數(shù)目改變。醫(yī)學外源化學物致突變作用致突變試驗組合的原則致突變試驗組合的原則l一組可靠的試驗系統(tǒng)應包括每一類型的遺傳學終點。一組可靠的試驗系統(tǒng)應包括每一類型的遺傳學終點。如

60、細菌如細菌回復突變試驗、微核試驗、染色體畸變分析和姐妹染色單體回復突變試驗、微核試驗、染色體畸變分析和姐妹染色單體交換試驗，這一組試驗包括主要類型遺傳學終點。交換試驗，這一組試驗包括主要類型遺傳學終點。l體內(nèi)試驗與體外試驗配合。體內(nèi)試驗與體外試驗配合。一般體內(nèi)試驗和體外試驗各有其一般體內(nèi)試驗和體外試驗各有其優(yōu)缺點，應取長補短，綜合考慮。優(yōu)缺點，應取長補短，綜合考慮。l配套實驗應包括多種進化程度不同的物種。配套實驗應包括多種進化程度不同的物種。如原核細胞、低如原核細胞、低等和高等真核細胞，這樣更加具有說服力。等和高等真核細胞，這樣更加具有說服力。醫(yī)學外源化學物致突變作用二、常用的致突變試驗二、常