血管緊張素II(AngII)在心力衰竭中作用機(jī)制研究進(jìn)展及治療比較

1、血管緊張素II(AngII)在心力衰竭中作用機(jī)制研究進(jìn)展及治療比較基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院05級臨床5班 劉夢媛 張寅 趙登 李曉曦 吳瓊 張堃摘要：血管緊張素II（AngII）在自主神經(jīng)活性和心血管功能的中樞調(diào)節(jié)中扮演重要的角色,其生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)生與血管緊張素I型受體（AT1R）密切相關(guān)。目前認(rèn)為，AngII主要通過絲裂素活化蛋白激酶（MAPK)途徑在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮作用。治療心力衰竭方面，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體I拮抗劑（ARB）療效基本相同，但二者具有不同的作用機(jī)制。關(guān)鍵詞： AngII 心力衰竭 AT1R 引言心衰是一種臨床常見病和多發(fā)病，是多種心血管疾病的共同

2、轉(zhuǎn)歸。大量資料顯示，腎素一血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是調(diào)節(jié)血壓、體液容量和電解質(zhì)平衡的重要系統(tǒng)1， 通過影響血管緊張性、體液和電解質(zhì)平衡及交感神經(jīng)活性，在血壓及心血管穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中占有極其重要的地位2。 RAS的作用主要通過AngII來實現(xiàn)。AngII有強(qiáng)烈的縮血管作用，還可促進(jìn)心肌細(xì)胞增生，膠原合成，血管平滑肌增生，醛固酮和內(nèi)皮素分泌及過氧化物的產(chǎn)生，最終造成心血管損害，血流動力學(xué)障礙等，引發(fā)心力衰竭1。 Ang II受體有4種亞型，其中I型受體(AT1R)主要分布在人體的血管、心臟、腎臟、腦等部位,主要功能有縮血管、潴鈉、抑制腎素分泌、激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，與心肌肥大、纖維化、心律失常等有關(guān)，即有心

3、血管、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，在心衰的發(fā)生發(fā)展中起重要作用3。 針對心衰的治療，在阻斷腎素一血管緊張素系統(tǒng)(RAS)方面，血管緊張素I型受體拮抗劑（ARB）（如洛沙坦）較血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）在臨床應(yīng)用潛力似乎更大。以下將進(jìn)行簡要闡述。AngII與心衰的研究進(jìn)展近年來，針對AngII如何介導(dǎo)心衰轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑作了大量實驗。目前發(fā)現(xiàn)絲裂素活化蛋白激酶（MAPK)， 包括c - jun NH2 末端激酶(JNK) 、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶( ERK) 和P38MAPK，是細(xì)胞增殖與分化、凋亡與壞死等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的共同通路, JNK、P38MAPK還是機(jī)體應(yīng)激的主要細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。ERK可促進(jìn)增殖和

4、肥厚相關(guān)基因的表達(dá)。它們的激活啟動轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大及凋亡相關(guān)基因的表達(dá), 可能在心肌重塑中起重要作用, 然而這些研究主要局限于細(xì)胞水平4。 在Dongmei Liu等的研究中，慢性心力衰竭（CHF）兔子延髓頭端腹外側(cè)AT1R上調(diào)，且這種上調(diào)依賴于轉(zhuǎn)錄因子AP-1的增多5。AP-1的增多則由途徑激活，而非其他途徑。因此認(rèn)為Ang II通過JNK而非p38或ERK途徑引起AT1R mRNA上調(diào)。而Shun-Guang Wei等人的實驗顯示，通過冠狀動脈結(jié)扎致心衰大鼠模型中，腦中磷酸化JNK、ERK、p38水平均上升，AT1R表達(dá)上調(diào)；腦內(nèi)靜注洛沙坦（AT1R拮抗劑）、ERK抑制劑及JNK

5、抑制劑均可下調(diào)HF時AT1R表達(dá)，而注入P38抑制劑則意義不大6。這些實驗結(jié)果提示AngII通過MAPK途徑上調(diào)前腦AT1R表達(dá)，且ATIR上調(diào)與ERK、JNK有關(guān)，洛沙坦可使之下調(diào)。此外，國內(nèi)一項針對臨床病人的研究顯示，在慢性心衰病人中，輕度心衰患者心肌細(xì)胞中ERK表達(dá)最明顯，通過表達(dá)原癌基因c-myc、c-myb、c-jun誘導(dǎo)心肌肥大、增殖；隨心功能惡化，心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)向壞死凋亡，JNK激活明顯，p38較輕度時明顯，說明此時主要激活JNK影響心肌收縮力，參與壞死凋亡過程；p38的變化可能與神經(jīng)體液因子的激活使心肌處于應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)，也可能參與心肌壞死凋亡機(jī)制4。AngII作用的受體后機(jī)制尚不清

6、楚，有待進(jìn)一步研究。ARB與ACEI應(yīng)用于心衰的治療比較在阻斷RAS方面，目前臨床應(yīng)用較多的是ARB和ACEI。關(guān)于ACEI的作用機(jī)制，有實驗證明，Ang是使NAD（P）H氧化酶來源氧自由基增多的主要原因，而ACEI類藥物如新伐他汀可通過下調(diào)AT1R和NAD（P）H氧化酶亞基的mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)水平，減少O2-產(chǎn)生，從而使交感神經(jīng)興奮性和血管壓力反射正?；?。在高血壓舒張性心衰（SHF）中，有實驗研究證明，ARB和ACEI可同等程度抑制心室纖維化，但二者機(jī)制不同：ARB可降低SHF中I型膠原mRNA至正常水平，同時使明膠酶活性正?；?；ACEI降低I型膠原表達(dá)幅度較小，但使明膠酶活性加強(qiáng)8。由

7、此可見，ARB在降低膠原表達(dá)及明膠酶活性方面效果更好。此外，對于ARB對SHF的治療機(jī)制，有實驗研究表明，ARB通過減少心室擴(kuò)張治療SHF,即通過減少I型膠原表達(dá)，抑制I型膠原合成改善心室硬化，通過逆轉(zhuǎn)磷酸磷蛋白濃度改善心室松弛，同時抑制炎癥反應(yīng)及氧自由基形成，起到共同治療作用9。臨床應(yīng)用中，ARB的作用效果與ACEI大致相同，但深入研究發(fā)現(xiàn)，ARB拮抗AT1比ACEI對RAS的阻斷作用更為直接和完全，還可能具有許多潛在的心血管保護(hù)作用。這種從受體水平阻斷血管緊張素的作用，對RAS的酶解過程無直接的干擾作用3。 有臨床研究表明，心衰患者對ARB耐受性更好，且應(yīng)用ARB可明顯降低心衰住院率和病死

8、率10。此外，在心梗后心衰的治療研究中，ARB與ACEI在降低總病死率和再梗死入院率方面等效，而ARB耐受性較好。在心衰相關(guān)疾病應(yīng)用上，ARB也顯示了其較高的安全性和有效性。但目前，對于ARB和ACEI聯(lián)合應(yīng)用的問題結(jié)果尚不統(tǒng)一，需更多臨床實驗進(jìn)一步研究。結(jié)論 目前，多項實驗研究顯示，AngII在心衰的發(fā)生發(fā)展過程中作用重大。最新結(jié)果表明，AngII可能通過MAPK途徑上調(diào)自身受體，但受體后機(jī)制并不清楚。在臨床對心衰的治療中，ARB和ACEI被廣泛應(yīng)用，二者在治療方面基本等效，但ARB在安全性、耐受性方面優(yōu)于ACEI。同時，其不良反應(yīng)不可忽視，另外能否聯(lián)合用藥也是需要深入研究的問題。相信隨著對

9、心衰誘發(fā)機(jī)制的逐漸明朗，對心衰的治療將會取得突破性的進(jìn)展。參考文獻(xiàn)：1. 閏晗. Ang PKC和AT1受體的mRNA表達(dá)在大鼠慢性心衰中的作用.中醫(yī)藥學(xué)刊2005,23:1011-1013;2郭曉紅. 血管緊張素-1 型受體基因變異與心血管疾病. 中國心血管病研究雜志2005,3:549-550;3. 王宏宇，胡大一. 血管緊張素II受體1拮抗劑及其心血管保護(hù)效應(yīng). 中國醫(yī)刊 2005,40:61-62;4楊永健, 張鑫, 孫梅芹,等. 腎素血管緊張素系統(tǒng)誘導(dǎo)心力衰竭患者心肌重構(gòu)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo). 中國實用內(nèi)科雜志2006,26:1151-1154;5. Dongmei Liu, Lie G

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