硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究

1、硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究    摘要 目的 觀察硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)的臨床療效及安全性。方法 12例初治MM患者及6例難治復(fù)發(fā)患者均采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療(硼替唑米1.3mg/m2,第1、4、8、11天快速靜脈注射;地塞米松2040mg,第14、811天靜脈滴注或口服;3周為1個療程)16個療程,根據(jù)EBMT療效標(biāo)準(zhǔn)評價療效,按NCI-CTCAE標(biāo)準(zhǔn)評價不良反應(yīng)。結(jié)果 平均隨訪6個月(211個月),12例初治患者中3例完全緩解(CR),6例部分緩解(PR),2例輕微反應(yīng)(MR),1例無變化(NC)。6例

2、難治復(fù)發(fā)患者中2例CR,2例PR,1例NR,1例死亡?？偡磻?yīng)率(ORR=CR+PR+MR)83.33%,總有效率(CR+PR)72.22%。主要不良反應(yīng)為乏力、血小板減少、白細(xì)胞減少、腹瀉、周圍神經(jīng)病變和陣發(fā)性房顫,經(jīng)對癥處理后基本緩解。結(jié)論 硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療初發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤是一種有效的新方法,不良反應(yīng)較輕,患者可耐受。 關(guān)鍵詞 硼替佐米; 地塞米松;多發(fā)性骨髓瘤 中圖分類號 R33.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1673-9701(2010)13-48-03 Bortezomib in Combination with Dexamethasone for Multiple M

3、yeloma:A Clinical Study SONG Chunge1 HUA Baoyong2 1.The 5th Affiliated Hospital of Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China;2.College of Public Health of Zhengzhou University,Zhengzhou 450001,China Abstract ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of bortezomib combined with dexamethasone in

4、the treatment of multiple myeloma (MM). MethodsTwelve patients newly diagnosed as MM and 6 patients with relapsed or refractory MM were treated with bortezomib combined with dexamethasone(bortezomib 1.3mg/m2,d1,4,8,11,dexamethasone 20-40mg,d1-4,8-11) in 3 weeks as a course of treatment. The patients

5、 received 1to 6 courses of treatment. Response was evaluated according to the EBMT criteria and adverse reactions were graded according to the NCI-CTCAE(version 3.0). ResultsThe 6-month(2-11months) median follow-up showed out of the 12 patients newly diagnosed MM,two achieved complete response(CR),s

6、ix partial response(PR),three minor response(MR)and no change for one. The 6 patients with refractory/relapsed myeloma achieved CR(2/6),PR(2/6),NR(1/6)and one died. Clinical response rate was 83.33%). The overall response rate (CR+PR) was 72.22%. The most adverse events observed were fatigue(11/18,6

7、1.11%),thrombocytopenia(5/18,27.67%),neutropenia(2/18, 11.11%),diarrhea(3/18,16.67%),peripheral neuropathy(3/18,16.67%)and paroxysmal atrial fibrillation(1/18,5.56%). ConclusionBortezomib combined with dexamethasone is a new and effective treatment for MM patients,with mild adverse reactions. Key Wo

8、rdsBortezomib; Dexamethasone; Multiple myeloma 多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種漿細(xì)胞克隆性異常增殖的惡性血液腫瘤1,多好發(fā)于老年患者,在許多國家為發(fā)病率第二的血液惡性腫瘤,約占血液惡性腫瘤的10%,常規(guī)聯(lián)合化療方案完全緩解率(CR)不足10%,中位總生存期僅3年左右,同時骨髓瘤細(xì)胞易發(fā)生耐藥,并經(jīng)常復(fù)發(fā),成為復(fù)發(fā)/難治性MM。因此如何提高M(jìn)M患者的療效就成為血液病中需要解決的難題之一。硼替佐米是一種蛋白酶體的抑制劑,是一種新型的靶向治療藥物,近年來多項研究發(fā)現(xiàn)其能有效治療多發(fā)性骨髓瘤,在初治和復(fù)發(fā)難治性MM患者中均取得

9、了一定療效2-6,同時應(yīng)用地塞米松可增強抗瘤效果2。為進(jìn)一步了解其療效及不良反應(yīng),本研究通過硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療12例初發(fā)及6例復(fù)發(fā)/難治性MM患者,現(xiàn)報道如下。 1 資料與方法 1.1 一般資料 自2008年2月 2009年2月,我們對18例MM患者采用硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療,初發(fā)12例,復(fù)發(fā)/難治6例;所有MM患者均符合血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)7。其中男11例,女7例,中位年齡為53.5歲(3277歲);IgG型10例,IgA型4例,IgD型1例,輕鏈型3例,(其中型2例,型1例)。診斷時Durie-Salmon分期為:A期2例,A期13例,B期3例;ISS分期為期4例,期11例,期3例

10、。病程平均12個月(320個月)。其中6例復(fù)發(fā)、難治患者既往治療包括VAD方案(長春新堿+阿霉素+地塞米松)、M2方案(長春新堿+卡莫司汀+美法侖+1.3 療效評價 根據(jù)EMBT(European Group for Blood and Marrow Transplantation)標(biāo)準(zhǔn)8,療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、輕微反應(yīng)(MR)、無變化(NC)和疾病進(jìn)展(PD)。每個療程前均行血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血尿M蛋白鑒定、免疫球蛋白、蛋白電泳、骨髓形態(tài)學(xué)及免疫分型等檢查。不良反應(yīng)評價:根據(jù)NCI-CTCAE(National Cancer Institute Common T

11、erminology Criteria for Adverse Events,version3.0)標(biāo)準(zhǔn)判斷不良反應(yīng),分為1、2、3、4級。 2 結(jié)果 2.1 臨床療效 18例接受硼替佐米聯(lián)合地塞米松化療的MM患者中位隨訪6個月(211個月),15例對治療有反應(yīng),總反應(yīng)率83.33%。12例初治患者中3例CR(25%),6例PR(50%),2例MR(16.67%),1例NC(8.33%),有效率為75%(9/12)。6例難治復(fù)發(fā)患者中2例CR(33.33%),2例PR(33.33%),1例NR(16.67%),1例死亡(16.67%),有效率為66.67%(4/6)。兩組有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義

12、(P>0.05)。中位起效和達(dá)最佳療效時間分別為1個療程和4個療程后。其中2例初治患者CR后已進(jìn)行了自體外周血造血干細(xì)胞移植;3例劇烈骨痛的患者癥狀基本緩解;1例難治性患者既往曾接受2個療程的VAD方案及1個療程的M2方案化療,有慢性支氣管炎病史,在給予1個療程硼替佐米+地塞米松聯(lián)合方案化療后1周出現(xiàn)高熱合并型呼吸衰竭,1周后死亡。 2.2 不良反應(yīng) 18例MM患者在治療過程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),主要不良反應(yīng)為乏力,11例(61.11%)出現(xiàn)乏力癥狀,其中9例為級,2例為級,均未給予特殊處理,療程結(jié)束后自行緩解;5例(27.67%)患者出現(xiàn)外周血血小板計數(shù)減少,血小板減少CTCAE

13、 1級1例、2級2例、3級1例、4級1例,4級需給予輸注血小板治療,血小板計數(shù)最低出現(xiàn)在治療第1216天,均能在第21天前后恢復(fù)。白細(xì)胞減少2例(11.11%),CTCAE分級1級;腹瀉3例(16.67%),CTCAE為2級;周圍神經(jīng)病變3例(16.67%),主要為手足麻木,CTCAE為12級;陣發(fā)性房顫1例(5.56%),CTCAE為4級,采用延遲療程,并給予強心劑及抗心律失常等治療1d后緩解。以上所有不良反應(yīng)均可經(jīng)對癥治療后恢復(fù),無1例患者因藥物相關(guān)毒性停用硼替佐米。  3 討論 多發(fā)性骨髓瘤目前仍被認(rèn)為是一種不可治愈的血液系統(tǒng)惡性疾病,采用傳統(tǒng)化療雖可使病情得到一定程度的控制,

14、但緩解率極低,尤其對于難治/復(fù)發(fā)性MM,很多患者皆因得不到有效治療而死亡,因此積極探討更加有效的化療方案具有重要意義。 近幾年來,隨著對MM生物學(xué)特性的深入研究,蛋白酶體得到了格外的關(guān)注。蛋白酶體是多酶復(fù)合體,存在于所有真核細(xì)胞,當(dāng)?shù)鞍酌阁w超出其正常生理作用時會引發(fā)各種腫瘤。抑制蛋白酶體能提高調(diào)節(jié)蛋白水平,阻止腫瘤生長,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡,因此抑制蛋白酶體已成為抗腫瘤治療的重要靶點。 硼替佐米(曾用名PS341)是一種人工合成的蛋白酶體競爭性抑制劑,它對26S蛋白酶體具有高度特異性抑制能力,在骨髓瘤細(xì)胞中,抑制NF-B的激活,使骨髓瘤細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)受抑,白介素6(IL-6)等骨髓瘤細(xì)胞生長

15、因子、黏附分子等表達(dá)減少,最終骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。在一項多中心期臨床SUMMIT研究中,硼替佐米顯示出令人鼓舞的療效2。202例曾接受過多種治療的復(fù)發(fā)難治骨髓瘤患者(64%曾接受造血干細(xì)胞移植)接受硼替佐米治療的ORR為35%,CR 4%,PR 13%。中位總生存時間17.5個月,明顯高于歷史對照組預(yù)期中位生存時間(69個月)。另一項多中心期隨機(jī)對照CREST研究顯示,硼替佐米1.3mg/m2單藥治療的總反應(yīng)率高于1.0mg/m2組(50%、33%),而聯(lián)合應(yīng)用地塞米松可使反應(yīng)率增加18%9。APEX期臨床擴(kuò)大試驗10其ORR達(dá)35%,CR+nCR6%。而且,大量研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米與傳統(tǒng)化療藥物

16、聯(lián)合具有協(xié)同作用,且未見增強不良反應(yīng)5,9,10。 本研究中的6例難治復(fù)發(fā)患者經(jīng)硼替佐米聯(lián)合其他化療藥物治療后,2例達(dá)CR,2例達(dá)PR,提示對傳統(tǒng)化療藥物耐藥的多發(fā)性骨髓瘤對硼替佐米治療仍然敏感。本研究中硼替佐米對12例初治患者也取得了一定療效,12例初治患者中3例CR、6例PR、2例MR、ORR為91.67%,其中2例初治患者CR后已進(jìn)行了自體外周血造血干細(xì)胞移植,提示硼替佐米治療不影響自體造血干細(xì)胞的動員采集以及移植后的造血重建。 本研究中最常見的不良反應(yīng)是乏力,其次為血小板減少、白細(xì)胞減少、周圍神經(jīng)病變、腹瀉和陣發(fā)性房顫等,除陣發(fā)性房顫外均為既往研究中所發(fā)現(xiàn)和報道的,且多數(shù)為輕度、可逆的

17、,一般化療結(jié)束或?qū)ΠY治療后均可恢復(fù),無1例患者因藥物相關(guān)毒性停用硼替佐米。說明硼替佐米的不良反應(yīng)是可以預(yù)見和控制的。故本研究提示,硼替佐米治療初發(fā)及難治復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤有較好療效,且嚴(yán)重不良反應(yīng)較少,是一種新的安全、有效、可耐受的方案。但有1例出現(xiàn)陣發(fā)性房顫,考慮為患者既往曾有陣發(fā)性房顫發(fā)作病史,本次化療后再次誘發(fā),故對患有心臟基礎(chǔ)疾病的MM患者,在化療中應(yīng)同時給予保護(hù)心肌治療,動態(tài)監(jiān)測心臟功能,預(yù)防心臟急癥發(fā)生,為硼替佐米安全有效應(yīng)用提供更好的保障與依據(jù)。 參考文獻(xiàn) 1 Smith RA,Cokkinides V,Eyre HJ. American Cancer Society guidel

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