倍他樂克問答集

1、CV-0611-BE-3的他 xxQ & A目錄1 .既然倍他樂克已經(jīng)有了平片，阿斯利康公司為什么還要開發(fā)倍他樂克緩釋 劑型？2 .請介紹一下倍他樂克緩釋片（ZOK的藥物釋放機理。3 .為什么倍他樂克緩釋片的活性成分用琥珀酸美托洛爾？而不是原來平片中 的酒石酸美托洛爾？4 .倍他樂克緩釋片的適應癥很多，所有的適應癥的處方劑量都相同嗎？對于 不同的適應癥如高血壓，心絞痛，慢性心力衰竭倍他樂克緩釋片具體的處方劑 量分別應該是怎樣的？5 .我有很多病人正在服用倍他樂克平片，比索洛爾或是卡維地洛，使用的劑 量有大有小。如果希望改用緩釋片應如何轉(zhuǎn)換呢？6 .倍他樂克緩釋片對于治療高血壓，具體療效如何？7

2、 .倍他樂克是否不能治療心血管疾病伴糖尿病或高血脂的病人嗎？8 .倍他樂克與同類產(chǎn)品相比有哪些不同之處？9 .卡維地洛有很多臨床研究結(jié)果問世，好像確立了其治療慢性心衰和高血壓 的地位，是否其療效要比倍他樂克好？10 .康可/博蘇（比索洛爾）的血管選擇性比倍他樂克高，是否說明其療效更 好？11 .MSD公司推廣的LIFE試驗說明 受體阻滯劑治療高血壓的療效是不佳 的？12 .哥白尼（COPERNICU研究證明卡維地洛是唯一能治療重度心衰的受體 阻滯劑？13 .COMET試驗證實慢性心衰患者應用卡維地洛比美托洛爾更能改善生存？14 .ASCO沖證實了抗高血壓新藥如鈣拮抗劑的療效顯著優(yōu)于老藥如受體阻

3、滯劑嗎？15 .GEMINI試驗證實在高血壓合并糖尿病患者中，卡維地洛對糖代謝的影響 優(yōu)于美托洛爾？16 .英國最新高血壓指南不推薦(3受體阻滯劑作為初始治療的一線用藥有沒 有依據(jù)？17 .阿替洛爾心血管保護作用較差，美托洛爾是否也一樣？18 .倍他xx(xxxx)最適合哪些高血壓患者？19 .正在使用倍他樂克的高血壓患者可以停藥嗎？倍他xxQ & A1)既然倍他樂克已經(jīng)有了平片，阿斯利康公司為什么還要開發(fā)倍他樂克緩 釋劑型？答：首先，美托洛爾自1975年問世以來，其在心血管疾病治療中的作用得到了 廣泛的證實，不僅能有效降壓、緩解心絞痛，而且研究還證實具有良好的心血 管保護作用。其次，普通平片

4、在給藥后會產(chǎn)生明顯的峰值和谷值血藥濃度，而美托洛爾 對1受體的阻滯在400nmol/L時會達到平臺，更高的血藥濃度不僅無法增加1的阻滯作用，反而會導致2受體的阻滯，產(chǎn)生過多的不良反應；過低的血藥濃度無法產(chǎn)生有效的1受體阻滯。因此，理想的1受體阻滯劑應該具有24小時平穩(wěn)有效的血藥濃度以獲得有效的1阻滯作用，達到最佳的心血管保護作用，并且每日服用 1次可以提高患者 的依從性，基于上述目的，阿斯利康開發(fā)了新型的倍他樂克緩釋劑型。2）請介紹一下倍他樂克緩釋片（ZOK的藥物釋放機理。答：倍他樂克緩釋片采用的是阿斯利康專利的多單位微囊緩釋系統(tǒng)（Multiple-UnitPelletSystem）,每片緩釋

5、片含有約數(shù)百至數(shù)千個微囊。每個微囊均為獨立的釋藥 單位，其核心為活性藥物琥珀酸美托洛爾，外包被乙基纖維素聚合物薄膜，控 制藥物幾乎以恒速釋放達20個小時，考慮到美托洛爾的半衰期為 3-4小時，因 而能夠保持24小時穩(wěn)定的血藥濃度。并且研究顯示，倍他樂克緩釋片活性藥物 的釋放特性在生理pH值范圍內(nèi)無改變，在進食或空腹情況下的血藥濃度曲線相 似，說明藥物的釋放獨立于pH值和食物等生理過程。3）為什么倍他樂克緩釋片的活性成分用琥珀酸美托洛爾？而不是原來平片 中的酒石酸美托洛爾？答：藥物以接近恒速釋放受到多種因素的影響，其中核心藥物的溶解度為重要 因素之一，酒石酸美托洛爾的溶解度高（在水中700mg/

6、ml）,無法保證持續(xù)的藥 物釋放，因此選用了溶解度較低的琥珀酸美托洛爾，其溶解度約為200mg/ml,研究顯示琥珀酸美托洛爾能夠從聚合物薄膜近恒速釋放達20小時，從而維持24小時穩(wěn)定血藥濃度。4）倍他樂克緩釋片的適應癥很多，所有的適應癥的處方劑量都相同嗎？對 于不同的適應癥如高血壓，心絞痛，慢性心力衰竭倍他樂克緩釋片具體的處方 劑量分別應該是怎樣的？答：3 / 11緩釋片有著良好的降壓療效。有研究顯示，治療8 周后服藥患者的舒張壓達標率高達97%，而在同一項研究當中服用比索洛爾10 毫克每天一次的病人，經(jīng)過 8 周的治療后舒張壓達標率僅為57%。對于原發(fā)性的高血壓患者，推薦初始治療使用緩釋片4

7、7.5毫克至 95毫克每天一次。若血壓仍未達標可聯(lián)合其它的降壓藥物，最好是利尿劑和二氫吡啶類的鈣拮抗劑或者增加劑量。在一項 51 名心絞痛患者參加的研究中，經(jīng)過4周倍他樂克緩釋片95毫克，每天一次的治療，服藥患者心絞痛的發(fā)作次數(shù)明顯減少。對于心絞痛患者推薦的緩釋片處方劑量為95 190 毫克 /天。需要時可合用硝酸酯類藥物或增加劑量。對于慢性心力衰竭患者，緩釋片的滴定方案與平片類似：對NYHA分級II級的心衰患者推薦的起始劑量為 23.75毫克每天一次， NYHA IIHV級的心衰緩者可以是用11.875毫克每天一次的初始劑量。每兩周將 劑量翻倍，直至調(diào)整到目標劑量190 毫克每天一次或最大可

8、耐受劑量。5）我有很多病人正在服用倍他樂克平片，比索洛爾或是卡維地洛，使用的劑量有大有 小。如果希望改用緩釋片應如何轉(zhuǎn)換呢？答：鑒于緩釋片和平片在等劑量下有著相似的藥效曲線下面積，所以，現(xiàn)有使用倍他樂克平片希望改用緩釋片的病人，建議遵循1 ： 1 的足劑量轉(zhuǎn)換原則。例如：平片50 mg 一天二次轉(zhuǎn)換為緩釋片 95 mg 一天一次，平片100mg 一天二次 轉(zhuǎn)換為緩釋片190mg 一天一次。服用其他（3受體阻滯劑的患者可以按照等效日劑量進行轉(zhuǎn)換，如比索洛爾 10mg 一天一次轉(zhuǎn)換為倍他樂克緩釋片95mg 一天一次，卡維地洛25mg 一天二次轉(zhuǎn)換為倍他樂克緩釋片190mg 一天一次。6）倍他樂克緩

9、釋片對于治療高血壓，具體療效如何？答：由高血壓聯(lián)盟研究所組織，劉力生教授牽頭全國14家醫(yī)院進行的一項最新倍他樂克緩釋片治療輕中度高血壓患者的多中心、開放、單組四期臨床研究結(jié) 果顯示，倍他樂克緩釋片47.5-95mg/天單藥治療4周和8周的達標率即血壓的 患者比率分別為50.8麻口 69%,并且患者安全耐受。因此，倍他樂克緩釋片可以 安全有效地用于原發(fā)性高血壓患者的初始治療中。7）倍他樂克是否不能治療心血管疾病伴糖尿病或高血脂的病人嗎？答：人體內(nèi)主要是2受體調(diào)節(jié)血糖和血脂代謝，倍他樂克作用于1受體，對2受體作用甚小，故可以用于伴糖尿病或高血脂的病人，而非選擇性的受體阻滯劑則不能使用。UKPD朝究

10、和其他一些大規(guī)模的匯總分析已證明，選擇性1受體阻滯劑可為高危病人帶來更多的益處。有二級預防研究的強烈證據(jù)表 明糖尿病患者比沒有糖尿病的患者對受體阻滯劑會產(chǎn)生更強的效果。原因可能是糖尿病本身會增加交感張力（Sawicki PT. J Intern Med. 2001;250:11-17這是一篇從機制上和臨床上表明受體阻滯劑長期益處的優(yōu)秀綜述）。8）倍他樂克與同類產(chǎn)品相比有哪些不同之處？9）卡維地洛有很多臨床研究結(jié)果問世，好像確立了其治療慢性心衰和高血 壓的地位，是否其療效要比倍他樂克好？答：沒有任何循證醫(yī)學的證據(jù)和各國的治療指南說明治療慢性心衰時非選擇性 的受體阻滯劑，如卡維地洛要比1受體選擇性

11、的倍他xx要好在慢性心衰患者中，交感神經(jīng)過度激活對心臟的毒性作用主要通過B1受體介導，B1阻滯是B受體阻滯劑的主要治療效應。2受體激活對心臟的作用，實驗結(jié)果非常不一致，有研究顯示其激活可以對 心肌細胞凋亡起保護作用，緩解心肌病，因此阻滯 B2受體可能不利。a1受體阻滯的作用證據(jù)更為不足，V1-HeFTI試驗中，口受體阻滯劑治療心衰的死亡率與安慰劑相似。迄今為止，抗氧化劑治療的臨床試驗都是失敗的，HOPE試驗中，抗氧化劑VitE的結(jié)果與安慰劑相似。因此無大型臨床證據(jù)說明阻滯 1和抗氧化作用時心衰有利?？ňS地洛缺少治療冠心病循證醫(yī)學證據(jù)，無心絞痛的治療適應癥；卡維地洛價格是倍他樂克平片的510倍，

12、同時價格也高于倍他樂克緩釋 片；服用卡維地洛需要一天二次，不如倍他樂克緩釋片一天一次方便10）康可/博蘇（比索洛爾）的血管選擇性比倍他樂克高，是否說明其療效更 好？答：比索xx的1、2的血管選擇性是120:1,倍他樂克的血管選擇性是75:1,均是高度選擇的 阻滯作用，在臨床療效上無區(qū)別，除此外兩者無任何區(qū)別；受體分布廣泛，有多種亞型，不同受體阻滯劑的療效需由臨床試驗驗證；總的來說，比索洛爾循證醫(yī)學的證據(jù)遠少于倍他樂克；雖然康可是一天一 次，但日花費高于倍他樂克。而 2005年上市的倍他樂克緩釋片血藥濃度更為平 穩(wěn)。一項研究比較了倍他樂克緩釋片與比索洛爾的藥代動力學，12名健康志愿者在空腹12小

13、時后次日早晨服用單劑量倍他樂克緩釋片100mg或比索洛爾10mg。結(jié)果顯示，倍他樂克緩釋片與比索洛爾相比，藥物吸收速率明顯降低， 24小時的血藥濃度更為平穩(wěn)，避免了峰谷血藥濃度的波動。德國完成的一項比 較比索洛爾10mg/天和倍他樂克緩釋片100mg/天的隨機、雙盲、雙模擬試驗證 實，倍他樂克緩釋片組給藥后24小時的收縮壓和舒張壓下降顯著優(yōu)于比索洛爾 組，無論是4周還是8周。結(jié)果還發(fā)現(xiàn)倍他樂克緩釋片100mg/天治療高血壓患 者的舒張壓達標率更高。倍他樂克緩釋片 100mg/天治療組的降壓達標率達到 97%,而比索洛爾10mg/天為57%。11) MSD公司推廣的LIFE試驗說明 受體阻滯劑治

14、療高血壓的療效是不佳 的？答：LIFE研究是將科素亞和阿替洛爾在老年高血壓病人中進行的療效對照。水 溶性的阿替洛爾早有證據(jù)說明在減少高血壓病人的心血管事件和死亡率方面療 效是不佳的。而脂溶性的倍他樂克則有 MAPHY研究證明可以減少高血壓病人的 心血管事件和死亡率。所以LIFEW究的結(jié)論不能擴展到倍他樂克。LIFE研究中科素亞主要降低了中風的發(fā)生率，其他指標沒有改善，而減少 中風不是 受體阻滯劑的強項，受體阻滯劑的強項是減少心肌梗死等冠心病的猝死。各國高血壓治療指南目前均將受體阻滯劑列為第一線藥物。12）哥白尼（COPERNICUS）究證明卡維地洛是唯一能治療重度心衰的受體阻滯劑咯：事實上，哥

15、白尼研究說明達利全可治療重度心衰，但在MERIT-HFW究中對795例重度心衰患者的亞組分析證明倍他樂克也可降低死亡相對危險39%,而且撤藥率比安慰劑顯著降低，更安全耐受。13） COMET試驗證實慢性心衰患者應 用卡維地洛比美托洛爾更能改善生存？答：COMMET試驗得出這一有利于卡維地洛的結(jié)果并不令人吃驚，與其設計的 偏向密切相關(guān)：xxxx的劑量選擇不恰當：COMET試驗中，卡維地洛的劑量 50mg/天與COPERNICUS US卡維地洛試 驗的劑量都是一致的；而美托洛爾的劑量 100mg/天，不但小于MERIT-HF珀 酸美托洛爾緩釋片200mg）和MDC（酉石酸美托洛爾平片150mg/天

16、）中的目標劑 量，甚至還小于平均劑量。1受體阻滯程度不同:心率是臨床上判斷1受體阻滯的指標。在COMET中，卡維地洛降低心率13.3次/分，與應用 相同劑量的US卡維地洛試驗的結(jié)果非常一致。而酒石酸美托洛爾100mg/天（平均劑量85mg/天）僅僅使心率降低11.7次/分，而MDC試驗為15次/分和MERIT- HF為14次/分。因此在COMET中，美托洛爾與卡維地洛并沒有達到同等有效的1阻滯程度。14 ） ASCOTfr證實了抗高血壓新藥如鈣拮抗劑的療效顯著優(yōu)于老藥如受體阻滯劑嗎？答：事實上，在該項研究中雖然氨氯地平組的大多數(shù)二級終點事件、特別是總 死亡率較阿替洛爾組顯著降低，但兩個治療組的

17、主要終點事件發(fā)生率沒有顯著8 / 11差異，ASCOT-BPL弒驗的結(jié)果可視為中性；此試驗只是兩種治療方案的療效比 較，并不是藥物與藥物之間的比較。兩組的血壓降低程度不同、某些生化指標也存在差異，這也是造成終點事 件差異的原因之一。所比較的藥物選擇不當，已證實阿替洛爾缺乏心臟保護效益。因此認為（3受體阻滯劑治療高血壓是無效、B受體阻滯劑不能作為一線降 壓藥物的觀點是不夠公正客觀的。15 ） GEMINI 試驗證實在高血壓合并糖尿病患者中，卡維地洛對糖代謝的影響優(yōu)于美托洛爾？答：需要指出的是（3受體阻滯劑的B16 選擇性是相對的，在用藥劑量達到一定程度后將達到效應平臺，此時繼續(xù)增加劑量反而會增強

18、對（317 受體的阻滯作用，從而對糖代謝等產(chǎn)生不利影響。美托洛爾用于高血壓的推薦劑量通常 100-200mg/天，卡維地洛25-50mg/ 天。而GEMINI試驗中卡維地洛的目標劑量為 25mg一天二次，實際日平均劑量 為17.5mg一天二次，美托洛爾則為200mg一天二次，實際日平均劑量為 128mg一天二次。美托洛爾用量過大的直接證據(jù)是，與卡維地洛組相比，美托洛爾組平均心率多降低1.6次/分（P美托洛爾的劑量明顯偏高，得出這樣的結(jié)果也就不足為奇了。16）英國最新高血壓指南不推薦（3受體阻滯劑作為初始治療的一線用藥的 依據(jù)是什么？答：最近一項對不同類別降壓藥物的臨床試驗薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用（3

19、受體阻滯劑治療的高血壓患者同使用其他類藥物治療的高血壓患者相比腦卒中發(fā)生增加16%。一年前發(fā)表的ASCOTW究顯示以氨氯地平為基礎治療的高血壓患者總體 死亡率顯著低于以阿替洛爾為基礎治療的患者。盡管薈萃分析以及ASCO碇用的（3受體阻滯劑主要為阿替洛爾，但英國高 血壓指南編寫組認為由于排除阿替洛爾后其他 B受體阻滯劑的證據(jù)少，因此不 推薦其作為高血壓初始治療的一線用藥。17）阿替洛爾心血管保護作用較差，美托洛爾是否也一樣？答：許多研究均提示，阿替洛爾雖然能夠有效降壓，但不能減少高血壓患者的 主要心血管事件。例如 MRC老年研究顯示，阿替洛爾的降壓療效與利尿劑相 似，但主要心血管事件卻與安慰劑無差異。盡管如此，許多臨床試驗如 ASCOT LIFEW究仍然采用阿替洛爾作為對照藥物，所得出的結(jié)果很難具有說服 力。從藥理學角度，阿替洛爾屬于水溶性 B受體阻滯劑，而美托洛爾屬于脂溶 性（3受體阻滯劑，因而能夠迅速通過血腦屏障，同時阻斷心臟和中樞的B受體，有效降低交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，臨床研究業(yè)已證實，美托洛爾具有確切的 心臟保護作用，對高血壓、心梗后、慢性心