實(shí)用內(nèi)科學(xué)14版-第15篇-內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病-第2章-第8節(jié)

1、第八節(jié) 高泌乳素血癥和泌乳素瘤楊永年 殳雪怡 聞杰、高泌乳素血癥高泌乳素血癥（hyperprolactinemia, HPRL）是指各種原因引起血清泌乳素（prolactin, PRL）水平持續(xù)顯著高于正常值，并出現(xiàn)以性腺功能減低、泌乳與不 育為主要表現(xiàn)的病癥；是最常見(jiàn)的下丘腦-垂體軸（HPA）異常的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病， 女性多見(jiàn)，育齡婦女HPRL的發(fā)生率高達(dá)5%17%。PRL是應(yīng)激激素，正常人 水平不恒定， 其血清水平在各種生理情況及各種應(yīng)激時(shí)變化甚大， 可以說(shuō)是腺垂 體激素中影響因素最多、血清水平波動(dòng)最大的激素。PRL受下丘腦產(chǎn)生的多巴胺（dopamine, DA）的張力性抑制，故其釋放呈脈沖

2、性，與其他腺垂體激素一樣， 有晝夜節(jié)律，入睡后逐漸升高，覺(jué)醒前 1 小時(shí)左右達(dá)高峰，醒后漸漸下降，下午 2 點(diǎn)降至一天中谷值，所以白天分泌低于夜間。PRL （標(biāo)記免疫分析）正常值：女性為125卩g/L男性120卩g/L不同的 實(shí)驗(yàn)室略有差別。病因】PRL分泌受下丘腦PRL釋放因子（PRF）和PRL釋放抑制因子（PIF）調(diào)節(jié)， 正常時(shí)下丘腦弓狀核結(jié)節(jié)漏斗部肽能神經(jīng)元釋放的DA是一種PIF,張力性抑制調(diào)節(jié)占優(yōu)勢(shì)。任何干擾下丘腦 DA 合成、干擾 DA 由垂體 -門脈系統(tǒng)向垂體輸送， 以及干擾DA與PRL細(xì)胞DA受體（D2）結(jié)合（此種特異結(jié)合可抑制 PRL的分 泌與釋放）的種種因素均可減弱抑制性調(diào)節(jié)

3、而引起 HPRL，其原因可歸之為生理 性、病理性、藥理性和特發(fā)性四類。（一）生理性 多生理因素可以引起 PRL 短暫升高：排卵期和妊娠時(shí)升高 的雌激素水平抑制DA對(duì)PRL細(xì)胞的效應(yīng)，妊娠后期再度增高的雌激素水平促 使PRL細(xì)胞分泌大量PRL （可高于正常10倍以上），從而催乳；乳頭刺激（哺 乳期）直接促使垂體 PRL 分泌；此外， 強(qiáng)體力運(yùn)動(dòng)、低血糖、 睡眠后期、嬰兒出 生后23月等均可使PRL生理性輕度升高（V 100卩g/L,可恢復(fù)正常（呈波動(dòng) 性下降）。（二）藥理性 增強(qiáng) PRF 或拮抗 PIF 的物質(zhì)可減弱 DA 的張力抑制，如雌 激素（包括口服避孕藥，尤長(zhǎng)期使用）、TRH與血管活性腸

4、肽（VIP）;各種DA 拮抗劑如酚噻嗪類 （如氯丙嗪、 奮乃靜）；丁酰苯類 （如氟哌啶醇） 等抗精神藥； 三環(huán)類（如丙咪嗪、氯丙 咪嗪、阿米替林、阿莫沙平）與單胺氧化酶抑制劑（如HPA 功能紊亂的疾病，包括下丘腦和垂體空泡蝶鞍綜合征、 垂體柄病變、 顱咽管瘤、 以及一些非內(nèi)分泌疾病， 如足以引起傳入 慢性腎衰竭、 嚴(yán)重肝病等。 臨床上在作出病理苯乙肼）等抗抑郁藥；西咪替丁等 H2 受體阻斷藥?kù)o脈用藥；維拉帕米、甲基多 巴、利血平等心血管藥，甘草、甲氧氯普胺與舒必利、阿片制劑以及某些尚不為 人熟知的新藥均可通過(guò)拮抗 PIF 與增強(qiáng) PRF 或在 DA 受體水平加強(qiáng) DA 類作用 而促進(jìn)PRL分泌

5、。（三）病理性 主要是各種引起疾病如泌乳素瘤、GH瘤、ATCH瘤、 腦脊髓輻射、 原發(fā)性甲狀腺功能減退， 神經(jīng)興奮的胸壁病變與脊索疾病、性HPRL診斷時(shí)必須除外引起PRL增高的其他原因。部分患者伴月經(jīng)紊亂而PRL 常 100卩g/L病程較長(zhǎng)而臨床癥狀不明顯的患者，須警惕“潛隱性微PRL瘤（microprolactinomas）”可能，隨訪可發(fā)現(xiàn)PRL升高，影像學(xué)復(fù)查出現(xiàn)陽(yáng)性變化。（四）特發(fā)性 HPRL 與巨 PRL 血癥 凡不屬于上述四類而原因未明者，其中經(jīng)數(shù)年隨訪并無(wú)臨床癥狀和影像學(xué)證據(jù)有可能為“特發(fā)性HPRL” ;部分病例可能為“巨PRL血癥”（macroprolactinemia）。人體

6、血清中PRL存在多種形式， 大量存在的是“小PRL” （little PRL ），其分子量為23kDa,實(shí)際上是PRL單體； 并有少量“大PRL”，分子量5060kDa.而10%260% HPRL可為“巨PRL”， 其分子量為150170kDa。巨PRL是由PRL單體與自身抗體形成的一種高分子 量“PRL-IgG免疫復(fù)合物”，其腎清除減少而在血中積聚形成巨 PRL癥。這種復(fù) 合物無(wú)PRL的生理活性。在臨床上往往造成誤診和處理不當(dāng)。當(dāng)PRL水平增高而臨床癥狀缺如（或不典型） ，懷疑巨 PRL 血癥時(shí)，可同時(shí)測(cè)定聚乙醇處理前后 的患者血清 PRL 水平，巨 PRL 血癥標(biāo)本經(jīng)此處理后 PRL 水平

7、下降達(dá) 40%。患 者并無(wú)其他自身免疫表現(xiàn)，ANA、TPOab、TGab等自身抗體正常，但CD5+淋巴 細(xì)胞明顯增高。發(fā)病機(jī)制】藥理性機(jī)制已見(jiàn)上述。病理性HPRL發(fā)病機(jī)制可有下述數(shù)種：下丘腦 PIF 不足或下達(dá)至垂體受阻，使垂體 PRL 細(xì)胞所受的正常性抑制性調(diào)節(jié)解除，見(jiàn)于 下丘腦或垂體病變， 常伴全腺垂體功能減退或垂體柄由于外傷或手術(shù)而受損。 在 原發(fā)性甲狀腺功能減退時(shí)TRH （作為PRF）可顯著增高而消除DA對(duì)PRL的抑 制；PRL細(xì)胞單克隆株自主性高分泌，如 PRL瘤以及“內(nèi)分泌伴癌綜合征”， 但其分泌無(wú)脈沖性， 正常的睡眠醒覺(jué)周期、 雌激素誘導(dǎo)等周期模式消失； 傳入 神經(jīng)增強(qiáng)的刺激可加

8、強(qiáng) PIF 作用，見(jiàn)于各類胸壁炎癥性、創(chuàng)傷性及腫瘤性疾病， 以及脊索病變；PRL腎臟降解受損（見(jiàn)于腎衰竭），或肝性腦病時(shí)假神經(jīng)遞質(zhì) 形成，從而PIF作用減弱（見(jiàn)于嚴(yán)重肝?。ＥR床表現(xiàn)】（一）溢乳、閉經(jīng)/性腺功能減退與不育HPRL不管其病因如何，在育齡婦女均可有溢乳、閉經(jīng)（或少經(jīng)）與不育。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約1/3閉經(jīng)病例是HPRL，閉經(jīng)伴溢乳的患者中，HPRL高達(dá)70%，無(wú)排卵婦女15%為HPRL，伴溢乳的無(wú)排 卵者43%為HPRL。高水平PRL可抑制卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生孕激素，也促使下丘 腦 DA 代償性增加（特別是 PRL 瘤患者）而抑制 LRH 和 LH 而抑制排卵。臨床 上輕度非持續(xù)性高PRL水平（

9、PR常V 100卩g/L患者可因LRH的不同程度受抑， 雖有正常月經(jīng)周期但無(wú)排卵；也可因黃體發(fā)育不良（黃體期短）而月經(jīng)頻繁（常 無(wú)排卵，僅偶有排卵）。隨著 PRL 水平的顯著升高， 可競(jìng)爭(zhēng)抑制 GnH 與卵巢 GnH 受體的結(jié)合出現(xiàn)月經(jīng)稀少與閉經(jīng)。PRL瘤患者90%有溢乳，雙側(cè)或單側(cè)，多為擠 壓性溢乳，可為暫時(shí)或間歇性，少數(shù)量多自發(fā)溢出，乳汁呈白色或黃色。溢乳與 閉經(jīng)常是本癥的主要表現(xiàn)和女性患者就診的原因。 溢乳需要與乳腺管內(nèi)乳頭狀瘤 或癌所產(chǎn)生的乳頭溢液鑒別。血 PRL 升高伴閉經(jīng)但無(wú)溢乳者，則須考慮全腺垂 體功能減退或長(zhǎng)期缺乏 E2。垂體PRL瘤引起的HPRL本身即可引起血清E2低 下，并

10、可有相應(yīng)癥狀。少數(shù)（5%7%）的PRL瘤患者可表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，伴 有血清去氫異雄酮增高， 此類患者可有多毛癥、 水滯留、體重增加、焦慮與抑郁。 其中 60%患者有性欲減退或消失。男性患者常有血清睪酮降低， 精子數(shù)減少或消失而致不育， 常有性欲減退或 消失，可有不同程度的勃起功能障礙，常為患者與醫(yī)生所忽略。 1/3男性患者可 有少量擠壓性溢乳。青少年起病者可青春期延遲，如為大腺瘤則可影響生長(zhǎng)。（二）骨質(zhì)疏松 不論男性或女性， HPRL 可使骨密度進(jìn)行性減少，以致骨 質(zhì)疏松，可隨 PRL 與性激素水平正常而好轉(zhuǎn)。）。（三）垂體大腺瘤引起的占位癥群（見(jiàn)“本章第六節(jié)垂體瘤”（四）相關(guān)的原發(fā)病癥狀與體

11、征。診斷】（一）病史和體檢 注意有關(guān)的特殊癥狀，如女性出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳、不育三 聯(lián)癥，男性出現(xiàn)性腺功能減退、 勃起功能障礙和溢乳等， 并須詳細(xì)了解患者的月 經(jīng)史、生育史、哺乳史、藥物服用史，以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（有無(wú)頭痛、視力和視 野改變）和疾病史；亦要注意除外生理性、藥理性因素，以及其他現(xiàn)患病與高泌 乳素血癥的關(guān)系。體檢要重點(diǎn)注意視野、視力、乳腺（是否有白色乳汁溢出，乳 汁介于初乳與哺乳時(shí)乳汁之間， 有時(shí)須擠壓后才有乳汁溢出， 少數(shù)患者可為單側(cè) 性）以及胸壁、男性性腺等變化。（二）內(nèi)分泌學(xué)檢查1 PRL測(cè)定及其動(dòng)態(tài)試驗(yàn) PRL 100卩g/L者PRL瘤可能性很大，PRL瘤 越大，則PRL水平越高，

12、 200卩g/L者，常為大腺瘤 10mm）。輕度PRL增高 （ 60卩g/L可能為應(yīng)激或脈沖分泌峰值，可連續(xù)3天采血或同一天連續(xù)3次采 血，每次相隔 1 小時(shí)，如此 3 次測(cè)定值可除外脈沖或應(yīng)激，利于判斷。興奮 PRL 分泌的藥物，如TRH、甲氧氯普胺、氯丙嗪、西咪替丁、精氨酸，或抑制 PRL 分泌的藥物，如左旋多巴、溴隱亭等，可選擇性地用以觀察 PRL 的動(dòng)態(tài)變化， PRL 瘤對(duì)上述興奮劑與抑制劑無(wú)明顯反應(yīng)或反應(yīng)減弱， 有助于鑒別特發(fā)性 HPRL、 生長(zhǎng)激素瘤、 ACTH 瘤與 PRL 瘤，但對(duì)特發(fā)性 HPRL 其鑒別價(jià)值不大。2其他內(nèi)分泌功能檢查甲狀腺功能測(cè)定、促性腺激素與 E2 和睪酮測(cè)

13、定、GH 與 ACTH 測(cè)定、 DHEA 測(cè)定等，在不同情況應(yīng)選擇進(jìn)行，以助病因與病情判 斷。（三）影像學(xué)檢查 MRI或CT檢查以了解下丘腦或垂體的病變。治療】不同病因制訂不同治療措施。 異源 HPRL 應(yīng)針對(duì)原發(fā)癌腫； 藥源性者停用相 關(guān)藥物；HPRL且有性腺功能減退達(dá)12年，而影像學(xué)檢查未能作出肯定垂體 病變?cè)\斷者可應(yīng)用溴隱亭等治療以抑制 PRL 分泌與恢復(fù)性腺功能； PRL 瘤見(jiàn)下 文；疑PRL瘤女患者，禁用雌激素以免PRL瘤長(zhǎng)大；口服避孕藥后出現(xiàn)的HPRL 如停藥后仍然有臨床癥狀，可使用促性腺素或氯底酚治療，促使 HPA 軸生理功 能的完全恢復(fù)；產(chǎn)后長(zhǎng)期泌乳、閉經(jīng)，而 PRL增高者，可

14、應(yīng)用CCP,但不宜久 服以免CCP本身的PRL釋放作用，可與維生素B6 （為DA脫羧酶輔酶）口服（200600mg/d）;部分HPRL患者伴有PCOS,經(jīng)溴隱亭治療PRL水平下降至 正常后，可恢復(fù)排卵，約3%10%仍無(wú)排卵者，可使用氯米芬（克羅米芬）治療； “巨 PRL 血癥”無(wú)須治療。二、泌乳素瘤隨著血清 PRL 瘤確泌乳素瘤（P rolacti no ma）是最常見(jiàn)的功能性垂體瘤（約占半數(shù)），也是病理 性 HPRL 最主要的原因。 NIH 一項(xiàng)研究表明美國(guó)人口 1/4 有垂體微腺瘤，其中 40%為 PRL 瘤。伴有臨床癥狀的垂體瘤約為 14/10萬(wàn)人。 PRL 瘤的大小與 PRL 分泌有關(guān)

15、，通常腫瘤越大，PRL水平越高。PRL水平僅中等量增高（50100ng/ml） 的垂體瘤可能為 PRL 混合瘤，其內(nèi)分泌癥狀不同于單克隆 PRL 瘤。 PRL 測(cè)定以及 CT、MRI 等高分辨率影像學(xué)檢查的廣泛使用， 臨床上微 診率已大為提高。PRL 分泌PRL瘤的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，除了 PRF與PIF調(diào)節(jié)紊亂外，細(xì)胞本身功能缺陷及其影響因素尚待明確。 臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)雌激素可促進(jìn) PRL 細(xì)胞增生及 PRL 的合成與分泌。正常女性妊娠后， 隨著雌激素水平升高， PRL 細(xì)胞可增大、增生，垂體變大， PRL 分泌增加，妊娠不僅使原有 PRL 瘤增 大，而且也是 PRL 瘤形成的一個(gè)促

16、發(fā)因素（據(jù)統(tǒng)計(jì)約 10% PRL 瘤發(fā)生于妊娠 后）。至于口服避孕藥（CCP）,因其具有一定雌激素活性，可以引起高PRL血癥。但研究表明口服避孕藥，特別是低雌激素活性的CCP,與PRL瘤的發(fā)生并無(wú)關(guān)聯(lián)；此外，PRL瘤細(xì)胞內(nèi)在的缺陷也被證實(shí)：鼠 PRL瘤與人微PRL瘤分 泌對(duì)溴隱亭及多巴胺的抑制作用有抵抗性；大部分PRL瘤患者在手術(shù)后重復(fù)DA促效劑或拮抗劑或非特異的胰島素低血糖刺激，其PRL分泌功能可以恢復(fù)正 常，說(shuō)明大部分 PRL 瘤患者的自主分泌源自內(nèi)在缺陷，下丘腦調(diào)節(jié)功能紊亂呈 繼發(fā)性；溴隱亭療效與PRL瘤大小及原有PRL水平無(wú)關(guān)，一部分患者雖劑量 加倍療效仍不滿意，說(shuō)明這些患者對(duì)溴隱亭有

17、抗性；20世紀(jì)末PRL瘤DNA克 隆分析表明，PRL瘤細(xì)胞為單克隆，瘤體周邊細(xì)胞正常。腫瘤切除后，PRL即可 降至正常。PRL瘤根據(jù)大小可分為微腺瘤（V 10mm）,與大腺瘤（macroadenoma （ 10mm），兩者的生物學(xué)行為有明顯差別。本病多見(jiàn)于2040歲青壯年，女性顯著多于男性。女性患者以微腺瘤常見(jiàn) 占 2/3，大腺瘤為 1/3，但絕經(jīng)后女性患者以大腺瘤為主， 男性患者幾乎都是大腺 瘤。 PRL 瘤經(jīng)長(zhǎng)期藥物治療可明顯鈣化。 PRL 瘤絕大多數(shù)為良性， PRL 細(xì)胞癌 極少見(jiàn)。臨床表現(xiàn)】可從毫無(wú)癥狀偶然發(fā)現(xiàn)到垂體功能減退，甚至垂體卒中、失明等輕重不一。）。（一）溢乳與性腺功能減退

18、育齡女性典型癥狀為閉經(jīng)、 溢乳、不育三聯(lián)癥， 在男性則為性欲減退、陽(yáng)痿與不育三聯(lián)癥（參閱“本節(jié)高泌乳素血癥”（二）垂體瘤占位性癥狀 大腺瘤可產(chǎn)生占位性神經(jīng)癥狀與垂體功能減退癥 狀（參見(jiàn)“本章第六節(jié)垂體瘤”）。男性垂體PRL腺瘤患者，雖有高泌乳素血癥 相應(yīng)癥狀，但常常被忽視，未能及時(shí)確診，直至腫瘤體積增大，出現(xiàn)上述腫瘤壓 迫癥狀始獲確診者不在少數(shù)。（三）其他癥狀1 急性垂體卒中 0.6%10%垂體瘤可自發(fā)出血，一般見(jiàn)于大腺瘤，偶見(jiàn)于 微腺瘤。主要表現(xiàn)為嚴(yán)重出血所致的腦膜刺激癥狀， 以及周圍組織的受壓迫癥狀， 以視力、視野損害及頭痛為主，癥狀多不典型，頭顱 CT、MRI 掃描有助于明確 診斷，參見(jiàn)

19、“本章第六節(jié)垂體瘤” 。2. PRL混合瘤的其他內(nèi)分泌癥狀PRL瘤可與其他垂體激素腺瘤混合并同時(shí)發(fā)生，最常見(jiàn)為 GH 與 PRL 混合瘤， 20% 40%肢端肥大病例血清 PRL 水平 升高，可有閉經(jīng)與溢乳（多為擠壓性） 。 PRL 瘤與無(wú)功能性垂體瘤混合時(shí)，瘤體 大而 PRL 僅輕微升高，溴隱亭治療血清 PRL 很快下降而腫瘤無(wú)顯著縮小。3骨質(zhì)疏松 慢性高 PRL 水平可促進(jìn)骨質(zhì)丟失，尤其 E2 濃度極度降低的 患者，其骨密度常低于絕經(jīng)期婦女平均水平。4.青春期前PRL瘤 多為大腺瘤，患者發(fā)育停滯，身材矮小，溢乳，原發(fā) 閉經(jīng)。診斷】（一）除外生理性和藥理性高泌乳素血癥。（二）PRL 測(cè)定、

20、PRL 動(dòng)態(tài)試驗(yàn)與其他內(nèi)分泌功能檢查 疑混合瘤時(shí)常須 作相應(yīng)內(nèi)分泌功能檢查（參見(jiàn)“本章第二節(jié)下丘腦 -垂體功能檢查”）。（三）影像學(xué)檢查 蝶鞍 X 線平片或斷層攝片，因其本身的低分辨率和間 接的影像效果，目前已不常規(guī)應(yīng)用于 PRL 瘤診斷。但因費(fèi)用低廉，可用以觀察 蝶鞍有否擴(kuò)大， 可選擇地應(yīng)用于臨床上有占位性神經(jīng)癥狀者。 CT 與 MRI 因其高 分辨率與直接的腫瘤影像效果可發(fā)現(xiàn) 34mm的微小腺瘤，特別對(duì)于治療后復(fù) 查隨訪有其優(yōu)越性。 但 CT 對(duì)于微腺瘤仍有一定的假陽(yáng)性和假陰性率， MRI 因其 對(duì)軟組織分辨率高、 解剖結(jié)構(gòu)顯示清楚， 并能夠反映垂體腫瘤組織向各個(gè)方向的 生長(zhǎng)情況， 提供垂

21、體腺瘤全面的影像學(xué)特征， 判斷海綿竇有無(wú)受侵犯， 為手術(shù)方 案的制訂、防止和減少術(shù)中大出血等并發(fā)癥具有重要意義， 已成為診斷垂體瘤常 用的檢查方法。術(shù)前 MRI 檢查可用于評(píng)估垂體腺瘤生長(zhǎng)范圍與方式以及估計(jì)腫 瘤的質(zhì)地，對(duì)手術(shù)方案的制訂具有指導(dǎo)意義。但 MRI 不能區(qū)別骨及鈣化組織， 對(duì)腫瘤侵蝕鞍壁與擴(kuò)展到鞍外的顯示效果不及 CT,此外MRI也有其應(yīng)用禁忌。 對(duì)于垂體微腺瘤的診斷要注意與鞍內(nèi)小囊腫， 以及青春期女性經(jīng)期和妊娠期間表 現(xiàn)的生理性垂體輕度增大和信號(hào)不均勻等鑒別，避免誤診，可結(jié)合 PRL 測(cè)定作 出鑒別，必要時(shí)可作動(dòng)態(tài) MRI 增強(qiáng)掃描。鞍內(nèi)的其他常見(jiàn)病變?nèi)绨皟?nèi)蛛網(wǎng)膜囊 腫和Rath

22、ke'囊腫、空泡蝶鞍綜合征（患者除閉經(jīng)外，泌乳素可正?；蛏愿?，常 伴有頭痛）等也須注意鑒別。治療】針對(duì) PRL 瘤的高 PRL 分泌和占位性神經(jīng)癥狀與腺垂體功能減退，可酌情使 用 DA 激動(dòng)劑治療，并同時(shí)或擇期進(jìn)行手術(shù)切除或放射治療，以改善臨床癥狀， 縮小乃至消除腫瘤， 求得最佳效果。與大腺瘤不同， 95%微腺瘤不會(huì)進(jìn)行性生長(zhǎng)， 故抑制腫瘤生長(zhǎng)不是治療指征， 微腺瘤治療兩大要點(diǎn)是針對(duì)不育以及恢復(fù)月經(jīng)與 消除溢乳。對(duì)于不育應(yīng)首選溴隱亭；對(duì)于抑制大腺瘤的生長(zhǎng)，各種 DA 激動(dòng)劑療 效并無(wú)多大差異。（一）藥物治療1. DA促效劑治療（ 1 ）溴隱亭：是麥角類衍生物， 作用為特異性 DA 受體

23、促效劑。其抑制 PRL 分泌的作用是直接興奮垂體 PRL細(xì)胞D-2受體而抑制PRL分泌，并間接興奮下 丘腦的D-2受體而增加PIF的釋放。溴隱亭可特異地抑制 PRL-mRNA，導(dǎo)致細(xì) 胞凋亡，不損傷其他垂體細(xì)胞。并能抑制溢乳，恢復(fù)性腺功能和生育力（80%90%經(jīng)溴隱亭治療的育齡女患者可恢復(fù)排卵）；對(duì)于男性PRL大腺瘤患者，除瘤 體縮小及 PRL 分泌受抑外，血清睪酮水平與精子數(shù)可恢復(fù)正常。溴隱亭口服后 迅速?gòu)哪c中吸收， 但吸收并不完全。 半衰期約 3 4 小時(shí)， 故每天劑量分 2 3 次 服用。由于其非親水性，腦濃度明顯高于血清濃度。有效劑量個(gè)體差異很大，自 2.560mg/d 不等，為確定有

24、效劑量，可在開(kāi)始治療時(shí)作一敏感試驗(yàn)，服溴隱亭 2.5mg，多數(shù)患者68小時(shí)后血清PRL水平可下降 50%，表示只需較小劑量（3.757.5mg/d）即可奏效；少數(shù)患者下降v 50%，需劑量加倍（但也有無(wú)效者）。 此種劑量差異可能取決于垂體 PRL 細(xì)胞 DA 受體對(duì)藥物的反應(yīng)性。起始劑量可 為0.625mg/d,晚餐后服，以后每周遞增1.25mg/d，分早晚兩次服用。對(duì)于耐受 良好者每日劑量一次給予，療效相同。藥物治療期間，每 12個(gè)月測(cè)定PRL和 隨訪，門診及時(shí)調(diào)整劑量。有效劑量（恢復(fù)月經(jīng)和PRL水平）通常為5.07.5mg/d, 大腺瘤可用到 7.510mg/d。 80%大腺瘤治療后可縮小

25、，可在治療 46周后，或 數(shù)月后見(jiàn)瘤體有所縮小。治療 24 個(gè)月以上再停藥， 25%患者可在停藥后一直維 持正常。長(zhǎng)期藥物治療后大腺瘤可明顯鈣化。溴隱亭治療 82%患者 PRL 恢復(fù)正 常， 90%患者可恢復(fù)月經(jīng)和生育力。故對(duì)于需要恢復(fù)排卵功能的患者溴隱亭為首 選藥物，如經(jīng)確定妊娠者應(yīng)停藥，免流產(chǎn)、異位妊娠和嬰兒畸形；哺乳期也須停 藥，復(fù)查如有必要應(yīng)予溴隱亭繼續(xù)治療。 31%大腺瘤患者妊娠期間瘤體增大，但 僅不到 2%微腺瘤瘤體有所增長(zhǎng)。所以大腺瘤需在妊娠前進(jìn)行手術(shù)，術(shù)后乃至妊 娠期間須服溴隱亭以防止瘤體長(zhǎng)大。 男性患者根據(jù)有無(wú)癥狀而選擇不同方案， 對(duì) 于無(wú)癥狀的微瘤，可不予處理，定期隨訪。溴

26、隱亭治療 PRL 瘤療效好、并發(fā)癥 少、垂體功能恢復(fù)較佳，故主張對(duì)于垂體 PRL 微腺瘤或大腺瘤而無(wú)鞍上發(fā)展或 無(wú)視野缺損者首選藥物治療。溴隱亭的不良反應(yīng)與其對(duì)于D-l和D-3受體、腎上腺素能受體及血清素受體 的活性作用有關(guān)，常見(jiàn)為對(duì)胃腸黏膜的刺激，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等，必要時(shí) 可服用嗎丁啉（多潘立酮）以消除惡心、嘔吐。較大劑量可因內(nèi)臟平滑肌松弛及 交感神經(jīng)活動(dòng)受抑制而出現(xiàn)眩暈、頭痛、嗜睡、便秘、直立性低血壓、鼻塞等反 應(yīng)。大劑量治療者偶有嚴(yán)重不良反應(yīng)，須警惕。小劑量溴隱亭的副反應(yīng)常短暫， 餐后服用?？蓽p輕。所以該藥需以小劑量開(kāi)始，緩慢遞增。耐藥問(wèn)題：約有 5%18%患者對(duì) DA 激動(dòng)劑治療

27、無(wú)反應(yīng)，稱為 DA 抵抗， 與 PRL 瘤 DA 受體的異質(zhì)性有關(guān)而與 PRL 水平或腫瘤大小無(wú)關(guān)。對(duì)溴隱亭耐藥 的腺瘤患者可試用以下兩種對(duì) D-2 受體的親和性更高的藥物。（2）卡麥角林（cabergoline）：是長(zhǎng)效的麥角衍生物，是 PRL分泌細(xì)胞D-2 受體高度選擇性促效劑，比溴隱亭耐受性好?？山档?PRL 水平、恢復(fù)性功能和 使腫瘤縮小。其半衰期長(zhǎng)達(dá) 62115小時(shí)，故可每周給藥12次（0.5mg）。作 為 PRL 瘤的一線藥物，可用于對(duì)溴隱亭不耐受或抵抗者。嚴(yán)重心血管病、雷諾 氏病、潰瘍病、低血壓等病患者須慎用，有報(bào)道卡麥角林與病態(tài)賭博相關(guān)聯(lián)的， 但罕見(jiàn)。對(duì) 2/3 患者的大腺瘤瘤

28、體可以縮小 1/2，對(duì) 80% 90%的大腺瘤有效， 90%患者視野因而改善。經(jīng)過(guò)2年以上卡麥角林治療，2/3患者停藥后PRL水平 可維持正常，瘤體不復(fù)增大。（3） 喹高利特（quinagolide）:這是一種新型非麥角類長(zhǎng)效非特異性 DA促 效劑，可興奮 D-2 受體，也作用于 D-l 受體和其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)。其結(jié)構(gòu)為八氫 芐喹啉，對(duì) PRL 的抑制作用是溴隱亭的 35 倍，消化道副反應(yīng)則較少。劑量為 75400卩g/cd維持量為75150譏，可使3/4大腺瘤患者PRL控制在正常范圍（約一半患者在 3 個(gè)月內(nèi)、而有些患者需 12 個(gè)月方可使 PRL 下降至正常），半 數(shù)以上患者的腺瘤可縮小

29、25%以上。此藥也是治療 PRL 瘤的二線藥，常用于對(duì) 溴隱亭有抵抗或不耐受者。 治療開(kāi)始可能由于多巴胺興奮作用， 會(huì)引起直立性低 血壓，此外多數(shù)患者可有下列副反應(yīng)：惡心、嘔吐，或者頭痛、眩暈、疲乏，多 數(shù)見(jiàn)于治療初期，可以自行消失。因此，要根據(jù) PRL 降低的效果和患者的耐受 性選擇起始劑量。有精神病史者須慎用。2. PPARy激動(dòng)劑 PPARy （過(guò)氧化物酶體增殖激活受體-Y可在所有垂體 瘤細(xì)胞表達(dá)，研究證實(shí)其配體羅格列酮能抑制垂體瘤細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡， 其機(jī)制為阻止靜止期細(xì)胞由G0進(jìn)入G1期，減少進(jìn)入S期的細(xì)胞數(shù)量，并抑制瘤 細(xì)胞激素的分泌。實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)羅格列酮能顯著抑制小鼠垂體 PRL

30、 瘤的生長(zhǎng)。羅 格列酮作為高選擇性 PPARy- 激動(dòng)劑已在臨床廣泛應(yīng)用于胰島素抵抗，其抑制 PRL瘤的作用有可能成為治療PRL瘤的一種新的選擇，目前尚處于研究階段。（二）手術(shù)治療 對(duì)于藥物治療不敏感（瘤體的縮減和 PRL 下降不明顯）， 或不能堅(jiān)持藥物治療者 （如考慮妊娠等因素） 的大腺瘤可以選擇手術(shù)治療。 已有 鞍上累及者可予以藥物和手術(shù)治療同時(shí)進(jìn)行。 除傳統(tǒng)的經(jīng)額垂體瘤大部切除視交 叉減壓術(shù)（適用于已向鞍上、鞍旁擴(kuò)展的大腺瘤伴有視交叉或其他腦神經(jīng)受壓者） 外，目前較多開(kāi)展創(chuàng)傷較小的經(jīng)蝶竇選擇性垂體瘤切除術(shù)，除適合于微腺瘤外， 也應(yīng)用于鞍上擴(kuò)展視交叉受壓不嚴(yán)重的病例。 術(shù)后如有殘余瘤存在，

31、 需繼續(xù)藥物 治療或輔以放射治療。 外科手術(shù)后可有感染、 腦脊液漏和短暫的尿崩癥等并發(fā)癥。 手術(shù)有效率為 70% 80%，對(duì)大腺瘤則為 30%，兩者的長(zhǎng)期隨訪復(fù)發(fā)率均為 20%， 死亡率為 0 1%。（三）放射治療 常用在手術(shù)治療后 PRL 水平未能降至正常水平，瘤組織 有殘余時(shí)。 也可以對(duì)應(yīng)用藥物治療已妊娠的患者予以放射治療， 以抑制垂體瘤在 妊娠時(shí)的進(jìn)展， 并減少藥物長(zhǎng)期應(yīng)用的劑量。 可采用單純放射治療或輔助手術(shù)治 療的放射治療。 傳統(tǒng)放療因其療效出現(xiàn)遲緩， 容易引起繼發(fā)垂體功能低下 （特別 是垂體促性腺激素LH和FSH缺乏的發(fā)生率各為47%和70%）,以及視野、視力 和下丘腦損害潛在傾向，故已放棄。現(xiàn)多采用立體定向放療，如丫刀或X-刀，優(yōu) 點(diǎn)為定位準(zhǔn)確,對(duì)下丘腦與顱腦損傷少、療程短,但依然有遠(yuǎn)期并發(fā)癥出現(xiàn)。常 選擇地用于周邊清楚而不侵犯鄰近結(jié)構(gòu)的微腺瘤而不能耐受長(zhǎng)期藥物治療者， 及手術(shù)有殘留瘤組織或復(fù)發(fā)而不適再次手術(shù)者， 或年老、有夾雜癥等不能經(jīng)受手 術(shù)者均可考慮丫刀治療作為輔助治療。（四）治療方案選擇 雖然大的泌乳素腺瘤是由較小的病變發(fā)