細胞凋亡的信號通路(1)

1、整理課件介導細胞凋亡的信號通路整理課件1.1.概念概念細胞凋亡(apoptosis)是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。不是一件被動的過程，而是主動過程。即細胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）。蝌蚪尾的消失：蝌蚪尾的消失：發(fā)育過程中手發(fā)育過程中手和足的成形過和足的成形過程：程：整理課件細胞凋亡與細胞壞死的區(qū)別整理課件細胞壞死與凋亡的形態(tài)區(qū)別細胞壞死與凋亡的形態(tài)區(qū)別整理課件一條是通過胞外信號激活細胞內(nèi)的凋亡酶caspase一條是通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活caspase2.2.細胞凋亡的途徑主要有兩條細胞凋亡的途徑主要有兩條整理課件Casp

2、ase 家族與凋亡家族與凋亡1 1、CaspaseCaspase家族家族 CaspaseCaspase屬于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相當于線蟲中的屬于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相當于線蟲中的ced-3ced-3，這些蛋白酶是引起細胞凋亡的關鍵酶，一旦被信號途徑激活，能，這些蛋白酶是引起細胞凋亡的關鍵酶，一旦被信號途徑激活，能將細胞內(nèi)的蛋白質降解，使細胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點：將細胞內(nèi)的蛋白質降解，使細胞不可逆的走向死亡。它們均有以下特點： 酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性；酶活性依賴于半胱氨酸殘基的親核性； 裂解靶蛋白位點是天冬氨酸殘基后的肽鍵，所以命名為裂解靶蛋白位點

3、是天冬氨酸殘基后的肽鍵，所以命名為caspasecaspase（ Cysteine aspartic acid specific protease Cysteine aspartic acid specific protease ），方便起見稱之為），方便起見稱之為凋亡酶；凋亡酶； 都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因都是由兩大、兩小亞基組成的異四聚體，大、小亞基由同一基因編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個活性亞基。編碼，前體被切割后產(chǎn)生兩個活性亞基。整理課件caspase 超家族成員及其相應底物超家族成員及其相應底物整理課件啟動者（啟動者（initiatorinitiator）：

4、如）：如 caspase-8caspase-8、9 9，受到信號后，受到信號后，能通過自剪接而激活，然后引起能通過自剪接而激活，然后引起 caspase caspase 級聯(lián)反應，如級聯(lián)反應，如 caspase-8 caspase-8 可依次激活可依次激活 caspase-3caspase-3、6 6、7 7。執(zhí)行者（執(zhí)行者（executioner或或effector）：如）：如caspase-3、6、7，它們它們可直接降解胞內(nèi)的結構蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能可直接降解胞內(nèi)的結構蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通過自催化或自剪接的方式激活；通過自催化或自剪接的方式激活；Assistant

5、 Executioners Initiators 整理課件2.1 死亡受體通路死亡受體是一類跨膜蛋白，屬腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族，該家族也被稱為神經(jīng)生長因子受體(NGFR) 超家族。已知的死亡受體有TNFRI、Fas、DR3、DR4 和DR5、CAR1。其相應的配體分別為TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。參與死亡受體信號轉導的接頭蛋白： （死亡結構域蛋白death domain protein）FADD：Fas相關死亡結構域蛋白FasL+Fas （死亡結構域） +FADD 細胞凋亡TRADD：TNF受體相關死亡結構域蛋白TNF+TNFRI（死亡結構域）+ TRAD

6、D細胞凋亡整理課件Fas 具有三個富含半胱氨酸的胞外區(qū)和具有三個富含半胱氨酸的胞外區(qū)和一個稱為一個稱為死亡結構域（死亡結構域（Death domain，DD）的胞內(nèi)區(qū)。的胞內(nèi)區(qū)。Fas 的配體的配體 FasL（Fas ligand）與與 Fas 結合后，結合后，F(xiàn)as 三聚化使胞內(nèi)的三聚化使胞內(nèi)的DD區(qū)構區(qū)構象改變，然后與接頭蛋白象改變，然后與接頭蛋白FADD（Fas-associated death domain）的）的DD區(qū)結區(qū)結合，而后合，而后 FADD 的的 N 端端 DED區(qū)區(qū)（death effector domain）就能與）就能與Caspase-8（或（或-10）前體蛋白結合，

7、形）前體蛋白結合，形成成DISC (death-inducing signaling complex )，引起，引起caspase-8、10通過自通過自身剪激活，它們啟動身剪激活，它們啟動 caspase 的級聯(lián)反的級聯(lián)反應，使應，使caspase-3、-6、-7激活，這幾種激活，這幾種Caspase可降解胞內(nèi)結構蛋白和功能蛋可降解胞內(nèi)結構蛋白和功能蛋白，最終導致細胞凋亡。白，最終導致細胞凋亡。2.1. 1 Fas/FasL信號途徑信號途徑整理課件三聚體化三聚體化2.1.2TNFR/TNF信號途信號途徑徑TRADD：TNF受體相關死亡結構域蛋白受體相關死亡結構域蛋白通過通過DD區(qū)，區(qū)，TRAD

8、D 不但可以結合不但可以結合TNFR的胞漿區(qū)，也可以結合的胞漿區(qū)，也可以結合FADD的的C-端部分。端部分。分布：分布：TNFR分布十分廣泛，幾乎存在于分布十分廣泛，幾乎存在于所有有核細胞表面。所有有核細胞表面。整理課件2.2線粒體通路 （Mitochondrial pathway） 線粒體不僅是細胞能量代謝的中心，而且在細胞內(nèi)源性的死線粒體不僅是細胞能量代謝的中心，而且在細胞內(nèi)源性的死亡信號所誘導的細胞凋亡中處于中心位置。亡信號所誘導的細胞凋亡中處于中心位置。細胞內(nèi)部的死亡信號源自各種因素，如細胞內(nèi)部的死亡信號源自各種因素，如DNADNA損傷、氧化應激、損傷、氧化應激、X-X-射線、化療藥物

9、、營養(yǎng)缺乏等。射線、化療藥物、營養(yǎng)缺乏等。因而，線粒體所介導的凋亡途徑又稱為細胞凋亡的內(nèi)源途徑。因而，線粒體所介導的凋亡途徑又稱為細胞凋亡的內(nèi)源途徑。整理課件2.2線粒體通路 損傷因素損傷因素線粒體跨膜電位（線粒體跨膜電位（）的消失）的消失線粒體滲透轉運孔（線粒體滲透轉運孔（PT porePT pore）的開放）的開放細胞色素細胞色素C C（cyt Ccyt C）從線粒體中的釋放）從線粒體中的釋放Caspase-9Caspase-9的激活的激活CaspaseCaspase級聯(lián)反應級聯(lián)反應細胞凋亡細胞凋亡整理課件Bcl-2 familyPro-apoptoticAnti-apoptotic在哺乳

10、動物細胞中，調(diào)節(jié)線粒體外膜通透性。大多數(shù)定位在線粒體外膜上，或受到信號刺激后轉移到線粒體外膜上。整理課件3.3.細胞凋亡與疾病細胞凋亡與疾病一、細胞凋亡不足：一、細胞凋亡不足： 腫瘤（細胞增殖過度、細胞凋亡不足）腫瘤（細胞增殖過度、細胞凋亡不足）自身免疫性疾病自身免疫性疾病 特點：特點：1 1、自身抗原受到自身抗體攻擊、自身抗原受到自身抗體攻擊 2 2、自身抗原受到致敏、自身抗原受到致敏T T淋巴細胞的攻擊淋巴細胞的攻擊 機制：自身免疫性機制：自身免疫性T T細胞凋亡不足細胞凋亡不足二、細胞凋亡過度：二、細胞凋亡過度：AD AD （阿爾茨海默?。ò柎暮Ｄ? , Alzheimers diseaseAlzheimers disease） 特點：神經(jīng)元進行性喪失特點：神經(jīng)元進行性喪失 機制：神經(jīng)元凋亡機制：神經(jīng)元凋亡AIDS(AIDS(艾滋病艾滋病. .Acquired immunodeficiency syndromeAcquired immunodeficiency syndrome) ) 特點：特點：CD4+ TCD4+ T淋巴細胞顯著淋巴細胞顯著 原因：原因： CD4+ TCD4+