JSB-規(guī)-V-00400乙酰螺旋工藝

1、編 號乙酰螺旋霉素工藝規(guī)程頒發(fā)部門JSB規(guī)00400標準化辦公室頁 數(shù)： 共 17頁生效日期備份數(shù)：2006年05月10日編 訂 人審 核 人批 準 人編訂日期審核日期批準日期變更日期發(fā)送單位201車間、生產(chǎn)處、技術處、質量部、檔案室目的：制訂乙酰螺旋霉素工藝規(guī)程范圍：本標準規(guī)定了乙酰螺旋霉素工藝技術過程中各項技術條件及工藝操作方法，適用于乙酰螺旋霉素生產(chǎn)過程中的工藝控制。責任人：技術總監(jiān)、生產(chǎn)車間負責人1、產(chǎn)品概述1.1 產(chǎn)品名稱 a)產(chǎn)品名： 乙酰螺旋霉素 b)英文名： Acetyl-spiramycin1.2 化學結構a) 本產(chǎn)品化學結構式如下:單乙酰螺旋霉素： R1=COCH3 R2=

2、H單乙酰螺旋霉素： R1=COCH2CH3 R2=H雙乙酰螺旋霉素： R1=COCH3 R2=COCH3雙乙酰螺旋霉素： R1=COCH2CH3 R2=COCH3b)分子式和分子量：本品為單乙酰螺旋霉素、單乙酰螺旋霉素、雙乙酰螺旋霉素和雙乙酰螺旋霉素四個組分為主的混合物，其分子式和分子量如下: 名 稱 分子式 分子量 單乙酰螺旋霉素 C47H78O16N2 927.14 單乙酰螺旋霉素 C48H80O16N2 949.16 雙乙酰螺旋霉素 C49H80O17N2 975.17 雙乙酰螺旋霉素 C50H82O17N2 989.201.3 理化性質1.3.1 乙酰螺旋霉素為白色或微黃色粉末，味苦。

3、1.3.2 易溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙醚，在水中幾乎不溶，在石油醚中溶。1.3.3 酸及熱穩(wěn)定性分別見表1、表2： 表1 酸穩(wěn)定性時間min53060180300600活性 %100114110108105112 條件：置于0.1N鹽酸液中，37水溶上攪拌，按時取樣后，以枯草桿菌測其剩余活性。表2 熱穩(wěn)定性時間 min4872120168活性 %107104107120條件：裝樣后80熱水浴加熱，按時取樣后， 同上法測其剩余活性。1.3.4 定性鑒別方法：1.3.4.1 取本品20mg，加甲醇1ml，使溶解。再加水1ml，加碘化鉍鉀試液1-2滴。即生成桔紅色沉淀。1.3.4.2 照乙酰螺旋霉素

4、組分測定項下的方法試驗，供試品與對照品四個主組分峰的保留時間應一致。1.4 臨床用途：本品為抗生素類藥。抗菌譜與紅霉素相似，主要用于金葡球菌，肺炎球菌等引起的呼吸道及皮膚軟組織感染，也可用于衣原體肺炎。1.5 包裝與貯藏1.5.1 包裝：本品裝入聚乙烯塑料袋封口、外套聚乙烯塑料袋封口，盛于紙桶中，并放入產(chǎn)品合格證，鉛封之。每桶裝量為12.00kg。1.5.2 貯藏：密封，在涼暗干燥處保存，有效期2.5年。1.6 質量標準：本品質量標準見表3：表3 質量標準序號項目名稱單位優(yōu)等品質量標準一等品質量標準中國藥典2005年版內(nèi)控質量標準日抗基1990版1 性 狀 -白色至微黃色粉末白色至微黃色粉末白

5、色至微黃色粉末白色至微黃色粉末白色或微黃色粉末2 鑒 別 -符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定3干燥失重 %2.02.53.02.85.0 4乙酰螺旋霉素四組分總量%85.080.075.077.0單乙酰+ % 40.040.035.036.0乙?；?.011.0%雙乙酰+ %40.040.035.036.05溶液的顏色 號45-6-6 疏松度ml/g2.52.5-2.5-7毛點個/g68-12-8含量(干品效價)u/mg13001250120012209002 原材料、包裝材料、工業(yè)用水質量標準2.1 原材料質量標準本產(chǎn)品原材料質量標準（見表4）表4 乙酰螺旋霉素原材料質量標準序號原

6、材料名稱規(guī)格(質量標準)備注1螺旋霉素堿中間體,生物效價850u/mg以上,水分合格,毒性合格本表列原材料均符合下列標準:2醋酸酐工業(yè)一級,含量99%以上3甲醇工業(yè)一級,含量95%以上4二甲氨基吡啶CP5磷酸二氫鉀CP6離子膜堿工業(yè)級,含量30%以上7活性炭藥用8亞硫酸氫鈉CP9冰醋酸工業(yè)一級,含量99%以上10三乙胺工業(yè)2.2 工藝用水質量標準（見表5）表5 工藝用水質量標準序號類別用途質量標準1飲用水加熱、冷凍、洗滌應符合有關質量標準2純化水結晶、洗晶、配制試液2.3 包裝材料質量標準及要求 a)塑料袋 外觀：無色透明、清潔無孔、材質為聚乙烯塑料。 規(guī)格：寬600mm,高1000mm。 要

7、求：符合有關規(guī)定。 b)紙桶 外觀：棕黃色圓桶、表面光滑、干燥。 規(guī)格；360×500mm 要求：符合有關規(guī)定。3 工藝原理及生產(chǎn)工藝流程圖3.1 工藝原理 在二甲胺基吡啶和三乙胺的作用下，螺旋霉素堿與醋酸酐發(fā)生反應，當反應的物料不同時，反應的時間長短就不同；當反應的溫度高低不同時，生成的產(chǎn)物也不同，有的是雙乙酰物，有的是三乙酰物中間體。然后將中間體在甲醇中醇解脫乙?；鶗r，中間體雙乙酰衍生物為2',4"-雙乙酰螺旋霉素，脫乙酰基后變?yōu)?"-乙酰螺旋霉素； 中間體三乙酰衍生物為2',4",3"-三乙酰螺旋霉素， 脫乙?；笞兂?&

8、quot;,4"-雙乙酰螺旋霉素。脫乙?；鶗r，脫去的都是2'位的乙?；?。嚴格控制?；磻奈锪?，反應時間及反應溫度才能得到符合標準的乙酰螺旋霉素。3.2 生產(chǎn)工藝流程圖乙酰螺旋霉素生產(chǎn)工藝流程見圖1 酰化螺堿 抽入1.87-2.5倍(v/w)醋酸酐，投入螺旋霉素堿攪拌在20時加入1.30-1.5%(v/w)的DMAP和1.33%(v/w) 的三乙胺，在60±1反應20hr，降溫至 5以下 冰解?；罕庖?按8:1(v/w)加入純化水,在8以下冰解下1hr粗結晶粗品在6以下,加入3.0-3.5NNaOH,調PH9.8-10.2升溫至50-55,保溫1.5hr,放料離

9、心,用55純化水洗至母液PH8.0醇解醇解液抽取2.67倍(v/w)甲醇,投入粗品加入1-2%(w/w)NaHSO3,10%(w/w)冰醋酸,在體系55±1下醇解5.5hr減蒸 緩溶濃縮液真空度-0.08MPa, 溫度 用4倍0.25M磷酸二氫鉀,10%冰醋酸60減蒸,減蒸至終點 溶解,加入1%活性碳脫色,壓濾 結晶濾液 加入4倍純化水,降溫至6以下,用3.0-3.5NNaOH,調PH9.5-9.8, 升溫至50-55,保溫1hr,放料離心,用60純化水洗滌,甩干 烘干 取樣檢驗濕品乙酰成品合格成品 制粒, 真空干燥，真空度-0.08MPa, 包裝 最高溫度75 圖1 乙酰螺旋霉素生

10、產(chǎn)工藝流程圖4 生產(chǎn)工藝過程4.1 酰化4.1.1 工藝過程 a)檢查設備是否正常，做到反應罐內(nèi)無異物，無積水，攪拌運轉罐及底閥正常。 b)清點、檢查各原材料的數(shù)量和質量。 c)按車間工藝及投料通知單投料，抽取1.87-2.5倍(v/w) 于所投螺旋霉素堿重量的體積的醋酐于反應罐中，抽料時兩人操作。嚴格核對醋酐的抽取量，抽好醋酐后，開動攪拌。 d)核對要加入的螺旋霉素堿的質量、重量、批號，慢慢加入螺旋霉素堿。 e)待螺旋霉素堿加完后，加入1.3-1.5%(v/w) 二甲胺基吡啶和1.33%（v/w）的三乙胺，封好加料口。 f)通過夾套升溫，并控制罐內(nèi)溫度60±1反應20hr。 g)反

11、應至終點，夾套通飲用水降溫至50后，改通冷凍鹽水降溫至5以下。4.1.2 注意事項及異常情況的處理 a)醋酐、二甲胺基吡啶是相對投入螺旋霉素堿而言的，必須準確無誤。 b)檢查儀表、溫度計是否靈敏、準確。 c)每30min,如實記錄一次溫度。 d)?；瘯r間嚴格控制20hr,溫度60±1,不得隨意延長或縮短。4.2 粗結晶4.2.1 工藝過程過程4.2.1.1 冰解 a)開車前認真作好檢查，結晶罐內(nèi)是否潔凈，無積水，攪拌運行是否正常，溫度計是否插入液面，放料底閥是否嚴密。 b)打開結晶罐蓋加入8：1(v/w)的純化水，開啟攪拌， 夾套通冷卻鹽水降溫至5以下，將?；撼槿虢Y晶罐中。 c)保

12、持物料溫度8以下,冰解1hr。4.2.1.2 結晶 a)將料液溫度降至6以下，用3.0-3.5N的NaOH溶液緩慢調 PH至9.8-10.2，接近終點時，要反復攪拌10min，反復測定，準確無誤后方可升溫。 b)PH值準確后，打開鹽水回收閥回收鹽水，改通熱水，緩慢升溫，升溫時間控制在45 min以上，升溫至50-55時開始保溫1.5hr。 c)裝好離心機袋子(內(nèi)層為130號尼龍袋，中層為致密真絲電力紡袋，外層為240號尼龍袋)。將保溫后的料液放入離心機中，均勻放完料離心后，用50-55純化水洗晶，至母液PH8.0。然后離心甩干0.5-1.0hr，將其取出稱重后交下工序。4.2.2 注意事項及異

13、常情況的處理 a)結晶加堿時應緩慢，保持物料溫度低于6，防止結塊。 b)純化水加量應準確，過多影響收率，過少易結塊。 c)升溫時應用熱水加熱，不能用蒸汽直接升溫，防止局部過熱。 d)出現(xiàn)結塊現(xiàn)象，必須停止加堿，溶解后重調。4.3 醇解4.3.1 工藝過程4.3.1.1 醇解 a)開車前認真作好檢查，醇解罐內(nèi)是否潔凈，無積水，攪拌運行是否正常，溫度計是否插入液面，放料底閥是否嚴密，回收甲醇貯罐是否可容納本批擬蒸甲醇料。 b)打開醇解罐上真空閥，將2.67倍(v/w)的甲醇抽入醇解罐。 c)開啟攪拌，從加料口加入粗濕品。并加入1-2%(w/w) 的亞硫酸氫鈉和加入10%(v/w)的冰醋酸。 d)待

14、罐內(nèi)粗品中間體溶解后，用夾套熱水升溫，控制罐內(nèi)溫度55±1，醇解5.5hr。4.3.1.2 蒸餾 a)打開冷凝器上飲用水進出閥，開啟醇解罐上蒸餾閥和廢甲醇罐上接受閥。緩開廢甲醇罐上真空閥，同時控制醇解罐上排空閥調節(jié)液面，使罐內(nèi)物料保持最佳沸騰狀態(tài)。蒸餾時嚴禁用蒸汽直接升溫，防止局部過熱。 b)蒸餾前期以最佳沸騰狀態(tài)決定真空度大小，后期真空度慢慢加大，保持真空度在0.8MPa以上，減蒸溫度60。 c)蒸餾后期，密切觀察罐內(nèi)狀態(tài)，后期泡沫回升時停止減蒸。4.3.1.3 后處理 a)蒸餾完后,關閉蒸餾閥,打開罐上真空閥抽取4倍(v/w)0.25M的磷酸二氫鉀緩沖液,同時加入10%(v/w)

15、冰醋酸,保持體系PH6.0-6.5。 b)加入1%活性炭攪拌1hr。 c)洗凈濾布，裝好壓濾器，試漏完后開始壓濾，同時與結晶班聯(lián)系，準備抽料，壓濾時嚴禁反抽。 d)整批壓濾完后,用50L純化水將回流罐洗凈,洗液一并壓濾。4.3.2 注意事項及異常情況處理 a)甲醇、緩沖液、冰醋酸、亞硫酸氫鈉加量是相對螺旋霉素堿而言的，應嚴格控制。 b)蒸餾時嚴禁用蒸汽直接加熱,防止局部過熱。 c)蒸餾時操作人員必須穩(wěn)定控制液面(用放空閥控制真空度)，防止暴沸逃液。 d)密切注意蒸餾終點，以后期再起泡沫時停止減蒸。 e)濾液必須經(jīng)結晶崗位人員共同測量體積和質量，主要檢查是否有活性炭穿濾等。 f)如突然停電時，馬

16、上將物料溫度降至50以下，以保護物料不被損壞。 g)若緩溶時難以溶解殘余物影響壓濾，則適當降低體系的PH值但不得低于4.5。4.4 成品結晶4.4.1 工藝過程 a)檢查好設備、閥門、堿液是否按要求配好、配足。 b)將4倍的純化水加入結晶罐，攪拌并冷卻至6以下。 c)按計量的體積將料液平分于結晶罐中，鹽水降溫至6 以下開始加堿調PH9.5-9.8，繼續(xù)攪拌10min，復測PH不變，準確無誤后方可升溫。 d)PH值調準后，打開回收閥回收完鹽水，關回收閥，用沸水器緩慢加熱將結晶體系溫度升至50-55,保溫1hr。 e)裝好離心機袋子(內(nèi)層為130號尼龍袋、中層為致密真絲電力紡袋、外層為240號尼龍

17、袋),將保溫后的料液放入離心機中,均勻放料，離心完后,用60的純化水洗滌。要求放料均勻,洗晶完全，洗至母液PH8.0以下,然后離心甩干1-1.5hr,將濕品取出稱重后送烘干崗位。4.4.2 注意事項及異常情況的處理 a)發(fā)現(xiàn)結晶液透明度有問題，應立即停止加堿重新溶解過濾。 d)結晶時加堿應緩慢，保持物料溫度低于6防止結塊。 c)升溫時應用熱水加熱，不能直接進蒸汽,防止局部過熱。4.5 干燥、包裝4.5.1 工藝過程 a)將濕品經(jīng)搖擺顆粒機粉碎，并通過12目篩網(wǎng)。 b)檢查烘干機內(nèi)真空度，確為正常后將濕粉抽入。 c)用蒸汽緩慢加熱循環(huán)水，開循環(huán)水泵，逐漸將物料升溫，每小時升溫幅度不得超過10。

18、d)當干燥機內(nèi)物料溫度上升至75時開始保溫，保溫時間以中間取樣測定為準。干燥過程中要控制好溫度,要求每30min作一次觀察記錄，每15min巡查一次，真空度在0.08MPa以上。 e)待成品烘干后，冷卻物料至室溫方可出烘、裝桶、稱量，每桶裝12.00kg,誤差不得超過±0.05kg，并通知質量部門取樣檢驗。 f)待檢驗合格后，復檢數(shù)量，放好合格證，貼好標簽，打好鉛封交庫。4.5.2 注意事項及異常情況處理 a)成品分裝前先核對磅稱，稱時一人稱量，一人復核，標簽印字也要復核。 b)鉛封前對每桶成品的批號，桶數(shù)及重量進行復核。 c)升溫要求緩慢，前期易成塊，烘干后要求冷卻至室溫才包裝。

19、d)突然停電或者真空發(fā)生故障，烘干操作工必須迅速將物料溫度降至30以下或打開機蓋冷卻。 e)三至五批檢查一次真空管道，三至五批更換一次真空口布袋。4.6 設備維修與使用 a)對設備和管道要求每年除銹刷漆一次。 b)對需保溫的設備和管道,切實做好保溫工作。 c)設備維護保養(yǎng)應定人，做到誰使用，誰維護，誰保養(yǎng) 。 d)離心機、減速機、電機等要做好潤滑工作。 e)每年檢查一次壓力容器的壁厚和各管道腐蝕厚度，不能使用的要更換。 f)磅稱每年核對一次，每次稱量前應校對好。4.7 工藝衛(wèi)生與環(huán)境衛(wèi)生。 a)各設備使用完后，要求清潔干凈。 b)門窗、地面、下水道要經(jīng)常清洗、打掃、保證暢通。 c)工具柜內(nèi)要清

20、潔，工具、物品使用后要定置復原。 d)各崗位人員要求按規(guī)定著裝，保證良好的精神面貌，堅持文明生產(chǎn)。 e)各項記錄整潔、工整、無涂改、書寫規(guī)范，無假記錄。5 技術安全與防火5.1 防中毒、防化學燒傷 本工藝所使用的有害物質有醋酐、甲醇、冰醋酸、濃鹽酸、氫氧化鈉等。5.1.1 有害物的特性 a)對人體有腐蝕作用，引起化學燒傷。 b)對物品有腐蝕作用。 c)易燃易爆引起火災。5.1.2 防護措施 a)在配制使用接觸酸堿時，必須穿戴防護用品（橡皮手套、眼鏡、圍裙、鞋子等）。 b)在接觸有機溶媒時，必須戴好防毒面具。5.1.3 化學燒傷的現(xiàn)場及保護方法 a)酸堿入目的急救：一旦酸堿濺入眼內(nèi)，應立即用大量

21、飲用水清洗，情況嚴重的應去醫(yī)院就診。 b)酸堿濺著皮膚的急救：如遇酸堿濺到衣服上，應立即脫掉衣服到浴室淋洗，以免滲入皮膚；如遇酸堿濺著皮膚，應立即用大量飲用水沖洗。情況嚴重的應去醫(yī)院就診。5.2 防火措施5.2.1 一旦發(fā)生火警，不要驚慌，立即派人報警，并根據(jù)火警性質采取適當?shù)难a救措施以防擴大。5.2.2 遇溶媒起火應將裝溶媒的容器皿密閉，用干粉滅火器、1211滅火劑、砂土等滅火。5.2.3 遇電源設備起火應立即切斷電源，用干粉滅火器進行撲救，切忌用水沖，以防觸電。5.3 安全操作注意事項5.3.1 定期檢查帶壓設備的密封性與壓力表的準確性，不允許設備帶病運轉。5.3.2 帶壓設備嚴禁帶壓拆開

22、、敲打、燒焊、緊螺絲。5.3.3 帶壓設備必須加防護罩，嚴禁工作時上皮帶、檢修及打掃衛(wèi)生。5.3.4 下罐清洗設備，首先切斷電源掛上“嚴禁合閘”安全牌，并通入少量空氣，罐口有專人看護，以免發(fā)生意外。5.3.5 易燃易爆物品應放在陰涼通風處，不能放在電門開關及電源附近。5.3.6 動火前必須將附近易燃易爆物品清除，并按規(guī)定辦理動火證。5.3.7 離心機運轉時，嚴禁用手或工具接觸轉鼓，嚴禁運行時強行剎車。5.4 有機溶媒技術數(shù)據(jù)5.4.1 醋酐 a)類別：二級有機酸性腐蝕物品 b)危險性：中等易燃物品。 c)閃點：54 d)自然點：380 e)爆炸極限：2.910.3% f)滅火方法：可用霧狀水、

23、砂土、干粉滅火器、抗溶性泡沫和二氧化碳滅火器滅火。 g)毒性：對人體可造成慢性中毒，若經(jīng)常在超過允許的濃度下暴露，可引起皮炎，慢性結膜炎，腸胃疾病等。 h)腐蝕性：濺著皮膚引起灼燒起泡；濺入眼內(nèi)尤其危險，即使迅速沖洗處理也會引起嚴重的角膜損傷。5.4.2 甲醇 a)類別：屬一級易燃液體 b)危險性：易燃性和毒害性 c)閃點：16 d)自然點：446 e)爆炸極限：6.036.5% f)滅火方法：泡沫、二氧化碳、1211滅火劑、砂土等滅火 g)毒性：吸入甲醇蒸汽對人體有麻醉作用，嚴重的能傷害視神經(jīng)6 操作工時與生產(chǎn)周期 本產(chǎn)品操作工時與生產(chǎn)周期見表6表6 操作工時與生產(chǎn)周期崗位定員人數(shù)操作項目準

24、備時間h操作工時h生產(chǎn)周期h?；?1乙酰化1.52033醇解35.5蒸餾-3粗結晶7冰解3112結晶-8成品結晶5壓濾0.5412.5結晶-8烘干9烘干包裝0.51515.5生產(chǎn)周期-73.07 主要設備一覽表 本工藝主要設備見表7：表7 主要設備一覽表序號名稱規(guī)格材質數(shù)量備注1酰化反應罐K反500L搪玻璃4防爆電機3KW2廢甲醇罐K1500L搪玻璃23回流罐K1000L搪玻璃4防爆電機4KW4甲醇貯罐K1000L搪玻璃25醋酐貯罐K1000L搪玻璃26冷凝器5M20Cr18Ni9Ti A347結晶罐2000L搪玻璃5防爆電機4KW8結晶罐1000L搪玻璃3防爆電機4KW9熱水罐1000L搪玻

25、璃310堿配制罐5000L不銹鋼211離心機SS-1000SS-800組合件組合件101防爆電機11kw防爆電機5.5kw12雙錐干燥器1500L組合件4防爆電機3KW13熱水罐500LA3414熱水泵IS65-50-160組合件4防爆電機5.5kw15搖擺顆粒機YK-160組合件4防爆電機2.2kw16壓濾器Dg700不銹鈉217制冷機組DJZ-4.6組合件3防爆電機30kw18鹽水泵IH50-40-140組合件4防爆電機3KW19液堿貯罐20M3不銹鋼18 原材料消耗定額和經(jīng)濟技術指標8.1 經(jīng)濟技術指標a)十億總收率136%b)一次合格率90%c)優(yōu)級品率5%d)一級品率45%8.2 原材料消耗定額本品原輔包材料消耗定額見表8表原、輔、包材料消耗定額材料類別材料名稱規(guī)格消耗定額單位單耗原輔材料螺旋霉素堿自制十億/十億0.73醋酐工業(yè)一級Kg/十億1.45甲醇工業(yè)一級Kg/十億0.82二甲氨基吡啶工業(yè)一級Kg/十億