fas細胞凋亡信號通路研究進展

1、Fas細胞凋亡信號通路研究進展 向志雄 （婁底職業(yè)技術學院，湖南婁底 417001）摘要：細胞凋亡（apoptosis）或稱程序性細胞死亡（programmed cell death,PCD）是多細胞生物正常發(fā)育、分化過程中進行細胞刪除的一種基本機制，與組織的自穩(wěn)、衰老以及細胞的損傷密切相關。細胞凋亡主要由TNF家族所介導，作為其超家族成員之一的Fas，對于介導細胞凋亡，維持機體的免疫學功能有非常重要的作用，Fas細胞凋亡信號通路機制在高等動物中研究的比較清楚，但是在無脊椎動物中的相關研究，至今是一片空白。本文論述了Fas信號通路相關研究進展，對于闡明Fas凋亡信號通路相關機制，以及了解該信號

2、通路對于病害的免疫防御相關機制均具有重要的意義。關鍵詞：細胞凋亡；稱程序性細胞死亡；Fas凋亡信號通路The Advance Research in Fas Apoptotic PathwayAbstraction： Cell apoptosis (or named programmed cell death, PCD) is an essential mechanism for multicellular organisms, which occur in the life processes such as a normal development, the cell differenti

3、ation to delete the rogue cells, it is tightly relate to organizations self-stabilizing, aging and cell damage. TNF family has been shown to play important roles in regulating cell apopotosis,Fas, as one key member of TNF family, which induces apoptosis,is a very important role to maintain the body&

4、#39;s immunological function.Too much study about the Fas pathway focus on the vertebrate and no homologue for Fas ligand has been identified in invertebrate. The review report the advance research of Fas apoptotic pathway,which help for us to understand the mechanism of the passway, and have an imp

5、ortant significance to understand the immune defense mechanisms of organism.Key words: Cell apoptosis; programmed cell death; cell apopotosis細胞凋亡（apoptosis）或稱程序性細胞死亡（programmed cell death,PCD）是多細胞生物正常發(fā)育、分化過程中進行細胞刪除的一種基本機制，與組織的自穩(wěn)、衰老以及細胞的損傷密切相關(Lamkanfi et al., 2002; Opferman and Korsmeyer, 2003; Titt

6、el and Steller, 2000)，對于機體免疫學研究具有非常重要的意義(DeLeo, 2004)。1842年 “凋亡”一詞被用來描述細胞凋亡的表觀形態(tài)學，但是直到1986年，人們在分子生物學水平，通過線蟲發(fā)現了引起細胞凋亡的分子機制，隨后，人們在哺乳動物中也陸續(xù)發(fā)現了參與細胞凋亡的相關分子，目前已經基本掌握了參與凋亡的大多數分子。由于分子相關的細胞凋亡研究起步比較晚，所涉及的面廣，相關分子機制復雜，因此，人們對細胞凋亡產生的原因、調控機制依然不是很清楚(Lamkanfi et al., 2002; Li et al., 1997)。在已有的研究成果中，大部分細胞凋亡的相關研究局限在高

7、等的脊椎動物中，特別集中在對人類和小鼠中的研究；在其他物種中的研究則才剛剛起步，特別是在無脊椎動物的研究中，由于數量眾多，相關研究更少。因此，盡管軟體動物種類數目巨大，是動物界中是除昆蟲外數量最多的一個類群(Zhang et al., 2011)，但是人們對于該種群細胞凋亡的分子生物學了解幾乎是一個空白(Gifondorwa and Leise, 2006; Romero et al., 2011; Terahara and Takahashi, 2008)。細胞凋亡主要由TNF家族介導,其家族成員對于Fas細胞凋亡信號通路對于細胞的凋亡具有關鍵性作用，已有研究表明，當HBV感染肝細胞后，Fa

8、s介導的細胞凋亡通路被迅速激活，被感染細胞迅速發(fā)生凋亡，最終導致被感染的細胞被其他免疫相關細胞所清除(Natoli et al., 1995)，總之，Fas細胞凋亡信號的激活與病毒、細菌等微生物感染性疾病都有關系。通過對它們細胞凋亡模式的了解，可從新的角度研究其發(fā)病機制，對開發(fā)新的診斷和治療途徑產生具有積極的作用。哺乳動物細胞凋亡途徑主要有兩條（圖1）：一條是由細胞膜受體介導的細胞凋亡，主要由TNF家族介導(Chen et al., 2010)，其中TNF超家族成員Fas在細胞凋亡信號通路的信號傳導中起著關鍵性作用(Budd, 2001)。該信號通路由Fas受體所主導，Fas是一種I型跨膜糖蛋

9、白，通過與三聚化的FasL結合而被激活，激活后的Fas可以通過下游的接頭蛋白FADD，與caspase-8等蛋白形成死亡誘導復合物(death inducing signaling complex，DISC)，構成Fas信號通路的核心，有人采用2D電泳的方法，對于DISC復合物進行鑒定，確定了復合物的成員數目 (Scaffidi et al., 2000)。激活的DISC 復合物通過Caspase-8激活下游的Caspase家族，通過剪切Caspase-3, 從而引發(fā)細胞凋亡(Du et al., 2000; Kim et al., 2009)。該信號通路是否還具有其他的生物學功能，還需要進一

10、步的研究(Curtin and Cotter, 2003)。圖1： FasL細胞凋亡信號轉導通路(Budd, 2001)另一條是由細胞內線粒體介導的細胞凋亡(Labi et al., 2010)，主要由線粒體通透性轉變孔蛋白復合物（mltochondrial permeability transition pore，MPTP）介導，當細胞受到凋亡信號刺激，該蛋白復合體調節(jié)線粒體膜的通透性，導致細胞凋亡相關因子如凋亡誘導因子（AIF）釋放，啟動下游細胞凋亡信號(Marchetti et al., 1996)。在死亡受體Fas介導的凋亡途徑中， DISC除了直接激活Caspase-3，通過細胞質途

11、徑激活細胞凋亡外，還可以催化裂解Bcl-2家族成員Bid前體，形成截斷型激活型Bid(trun-cated Bid, tBid)， 激活的tBid轉位到線粒體，觸發(fā)bak和bax同源寡聚作用， 啟動細胞色素C的釋放, 啟動細胞凋亡(Li et al., 1998)。Fas受體屬于腫瘤壞死因子/神經生長因子受體超家族，能夠接收 Fas配體、Fas抗體或他們的胞外部分脫落蛋白（可溶性配體）所傳導的信號，介導細胞的凋亡。 Fas的構成型表達比其配體表達的分布要廣，除了NK細胞、細胞毒T淋巴細胞等，Fas還能表達于其他正常的組織中，如角質形成細胞和成纖維細胞中，但是到目前為止還沒有FasL mRNA表

12、達在正常角質形成細胞中的直接證據(Hueber et al., 1997)。對于表達Fas的腫瘤細胞，采用抗Fas抗體可迅速地、選擇的性引起細胞凋亡，在鼠注射anti-Fas的抗體后，也可導致的鼠肝細胞凋亡(Scholz and Cinatl, 2005)，因此 FasL配體和受體的正常表達對于免疫系統(tǒng)至關重要，一旦異常，機體就會引發(fā)免疫系統(tǒng)凋亡紊亂性疾病(Scheel-Toellner et al., 2004)。作為配體，FasL屬于II型跨膜型細胞因子，主要表達在NK細胞、細胞毒T淋巴細胞中，在宿主的免疫系統(tǒng)中，對于T、B淋巴細胞的凋亡激活起著、維持免疫系統(tǒng)的平衡具有重要的作用(Dhei

13、n et al., 1995) ，與CD30L, CD40L, 4-1BBL and TRAIL等細胞凋亡誘導分子具有相似的結構， 其N端定位于細胞膜內，作者發(fā)現N端具有脯氨酸富集區(qū)，但是隨著物種的進化，脯氨酸富集程度也有很大的變化。C端表達于細胞膜外；C端的膜外FasL可以從膜上被解離下來，以可溶的形式于發(fā)揮作用，這種可溶性FasL的生物學功能不是很清楚，隨著物種的不同而在誘導細胞凋亡的功能上有所差異。人們對于Fas細胞凋亡信號的了解，多來自于人類和高等的模式生物，而在低等的脊椎動物或者無脊椎動物中，相關的研究則更加缺乏，除了在斑馬魚和日本比目魚中已經發(fā)現了FasL及其受體，在其他物種中的相

14、關研究，則需要人們進一步研究(De Zoysa et al., 2009) 。在無脊椎動物中，還沒有FasL及其受體確切的研究資料，盡管在鮑魚（Disk abalone）中發(fā)現了一個類似FasL的基因(De Zoysa et al., 2009)，由于缺少實驗證據，其是否為FasL基因有待于進一步證明。Fas與TNFR受體在結構上是相似的，最終的效應分子也是相似的，都由Caspase家族對于細胞的凋亡起著主要的效應作用，Caspase是屬于(ICE)/ CED-3半胱氨酸蛋白酶家族， 都是結構相似的半胱氨酸蛋白酶，目前至少有18個基因被證實屬于Caspase家族成員(Eckhart et al

15、., 2008)，在所有成員中，Caspase-3對于細胞凋亡起著關鍵性作用(Juo et al., 1997)。激活的Caspase能夠在特異的位點進行切割。降解這些蛋白，其中包括細胞核纖層蛋白 (lamin)、肌動蛋白(actin)、多聚核糖體poly(ADP-ribose)聚合酶和DNA-依賴蛋白激酶等結構蛋白，引起細胞功能的喪失；同樣對于細胞生命活動相關的調節(jié)因子進行切割，阻止生命所需要的合成反應，同時，可以激活DNA片段降解因子，促進細胞核中DNA的降解(Todor et al., 2002)。但是，Fas與TNFR受體介導的細胞凋亡機制還是有所不同的，有實驗表明，TNFR受體介導的

16、細胞凋亡可以通過激活NF-KB信號通路，阻止細胞凋亡的發(fā)生，而Fas不能，因此人們以為Fas不參與NF-KB信號通路的傳導 (Vandenabeele et al., 1995)，但是后來，有人發(fā)現Fas同樣可以激活NF-KB信號通路(Kreuz et al., 2004)；在此爭議之處，需要人們進一步的了解它們各自機制之間的差異。 因此，闡明Fas細胞信號通路，對于理解和探索Fas細胞凋亡信號通路的起源和演化規(guī)律有著深遠的意義，同時，還將為養(yǎng)殖業(yè)的病害防治、抗病育種提供理論依據。作者簡介 向志雄(1980-)女 湖南新化人，講師，碩士，研究方向運動醫(yī)學。參考文獻：Budd, R. C., 2

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