治療藥物濃度監(jiān)測

1、治療藥物濃度監(jiān)測Institute of Clinical Pharmacology, Medical College of Nangchang UniversityHu Xiao（therapeutic drug mornitoring，TDM） 治療藥物濃度監(jiān)測，是在藥物動力學(xué)原理的指導(dǎo)下,應(yīng)用現(xiàn)代先進的分析技術(shù),測定血液中或其他體液中藥物濃度,用于設(shè)計或調(diào)整給藥方案,以提高藥物的療效和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。 近年來國外又將其稱為臨床藥物動力學(xué)監(jiān)測( clinical pharmacokineticmonitoring,CPM) 。TDM的歷史發(fā)展與目前國內(nèi)外進展概況 發(fā)達國家的醫(yī)院早在三十

2、幾年前就相繼建立了TDM研究室,美國TDM室的工作人員直接參與臨床,臨床藥理學(xué)家、臨床藥師和TDM技術(shù)專家共同參加查房,及時解釋和處理用藥方面出現(xiàn)的種種問題,幫助醫(yī)生制定個體化的治療方案。 在沒有TDM技術(shù)以前，很難做到個體化給藥。因為臨床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標(biāo)，也就無從找出影響療效的真正原因。比如，病人服藥后未出現(xiàn)預(yù)期的療效，除了藥物選擇不當(dāng)之外，還可能由下列原因造成，如： 如：抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，過量時亦會引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時無法區(qū)別是劑量不足未達到療效還是過量引起的毒性反應(yīng)，難以確定安全有效的劑量。 按常規(guī)劑量給藥時，對有些人而言可能過低

3、，導(dǎo)致治療失??；而對另一些人而言，則可能引起毒性反應(yīng)。前者常被誤認(rèn)為是藥物無效(或選擇不當(dāng))，后者則被認(rèn)為是病人對藥物的耐受性太差，因此放棄使用，甚至最終有可能認(rèn)為該例心律失常難以治療。而實際上，患者的心臟卻可能一直未能處于有效的藥物濃度控制之下。 通過TDM和個體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47提高到74。 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，中毒率達44，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5以下。 TDM 的臨床意義藥物體內(nèi)過程與血液中的藥物的關(guān)系TDM指導(dǎo)設(shè)計給藥方案的理論依據(jù) 對大多藥物而言，藥理作用的強弱、持續(xù)時間，與藥物的受體部位的濃度呈正比，但測定受體部位或具體某個效應(yīng)

4、器藥物的濃度是很困難的，有時是損傷性的。 由于大多數(shù)藥物在體內(nèi)是以被動轉(zhuǎn)動的方式轉(zhuǎn)運，其血藥濃度與靶位濃度的比值恒定的，既二者之間存在相關(guān)性。故可通過測定血藥濃度來間接了解靶位的藥物濃度。藥理效應(yīng)與血藥濃度相關(guān)性大于與劑量間的相關(guān)性 如保泰松的抗炎有效劑量在兔與人分別為300mgkg及10mgkg，相差達幾十倍，但有效血濃度都在10 20gml之間。 劑量與血藥濃度之間的相關(guān)較差。 有研究報道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均為300mg時測得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(1020gm1)的僅11例(26.2)，低于10gm1的23例(54.8)，高于20gml的8 例(19)

5、，其中有三例超過30gml。 有效血藥濃度范圍（therapeutic range） 指最低有效濃度（minimum effect concentration，MEC）與最低毒性反應(yīng)濃度（minimum toxic concentration，MTC）之間的血藥濃度范圍。 臨床上常將此范圍作為個體化給藥的目標(biāo)值，以期達到最佳療效和避免毒副反應(yīng)。一些藥物的安全有效血藥濃度范圍 有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個人和每一個具體情況。 例如，一般人的茶堿有效濃度范圍是1020gml，而有的老年患者的有效濃度僅為4g

6、ml，當(dāng)其血濃度達到10.7gml（一般人的MEC)時，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應(yīng)。目標(biāo)濃度 根據(jù)具體病情和藥物治療的目標(biāo)效應(yīng)，為具體某個病人設(shè)定的血藥濃度目標(biāo)值。在哪些情況下？哪些藥物需要TDM？Ø 有效血藥濃度范圍狹窄，毒性強的藥物如強心苷類；Ø 血藥濃度個體差異較大的的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥；Ø 具有非線形藥代動力學(xué)特征的藥物，如茶堿、苯妥英鈉、水楊酸等；Ø 肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時。 Ø 長期使用某藥物，病人依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某

7、些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不名的藥效變化；Ø 懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的。Ø 合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；Ø 涉及某些法律問題，用TDM提供客觀依據(jù)等。TDM臨床指征的一般性原則，a. 病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？b. 藥效是否不易判斷？c. 血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？d. 藥物對于此類病癥的有效范圍是否很窄？e. 藥動學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測？f. 療程長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？

8、g. 血藥濃度測定的結(jié)果是否會顯著改變臨床決策并提供更多的信息？ 如果上述問題都得到了肯定的回答，則TDM將是合理和有意義的。 不需要TDM的情況 ¯ 當(dāng)藥物本身具有客觀而簡明的效應(yīng)指標(biāo)時（如降血壓藥、降血糖藥、利尿藥、抗凝血藥等），就不必進行監(jiān)測（畢竟血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)）。¯ 血藥濃度不能預(yù)測藥理作用強度時，測定血藥濃度便毫無意義（如氨基糖苷類抗生素治尿路感染，血藥濃度和與藥效不相關(guān)，尿藥濃度與藥效相關(guān)）。¯ 有些藥物的血藥濃度范圍很大，憑醫(yī)生的臨床經(jīng)驗給藥即可達到安全有效的治療目的。TDM方法 目標(biāo)效應(yīng)目標(biāo)濃度給藥方案 在根據(jù)TDM的臨床指征確定需要進

9、行TDM后，首先需要設(shè)立目標(biāo)效應(yīng)，即治療效應(yīng)，再根據(jù)目標(biāo)效應(yīng)以及病人的具體情況（生理、病理學(xué)參數(shù)等）、有關(guān)臨床指征（如肝腎功能等）、以往的用藥反應(yīng)等綜合起來設(shè)定病人的目標(biāo)血藥濃度范圍，最后利用所測藥物濃度調(diào)整劑量或求算個體化藥代動力學(xué)參數(shù)后調(diào)整給藥劑量（負(fù)荷劑量，維持劑量或試驗劑量）。目標(biāo)血藥濃度范圍：一般以文獻報道的安全有效范圍為目標(biāo)濃度范圍，特殊病人可根據(jù)臨床觀察藥物的有效性或毒副反應(yīng)來確定。藥代動力學(xué)參數(shù)：一般采用群體藥代動力學(xué)參數(shù)，特殊病人可測量及求算其個體化的參數(shù)。血藥濃度的測定方法光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法色譜法 薄層層析 氣相色譜 高效液相色譜法（HPLC） 液質(zhì)聯(lián)用（L

10、C-MS） 高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)免疫法T 熒光偏振免疫法T 均相酶免疫法T 放射免疫法等。TDM的分析技術(shù)及儀器設(shè)備目前臨床進行TDM的藥物品種采血要求 O 準(zhǔn)確記錄病人服藥時間及采血時間。O 多劑量給藥時，在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后采血。用于設(shè)計給藥方案時，按照各方法的不同要求采血。O 當(dāng)懷疑出現(xiàn)中毒或急救時，可隨時采血O 血樣應(yīng)立即送檢，以免放置過久出現(xiàn)分解血藥濃度的解釋 v 病人用藥情況，特別是被監(jiān)測藥物的用藥過程；v 被監(jiān)測藥物的有效血藥濃度范圍，其劑量血藥濃度效應(yīng)之間的相關(guān)性及影響因素；v 監(jiān)測藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)群體值等v 病人的順應(yīng)性v 藥物劑型的生物利用度；v 藥物的蛋白結(jié)全

11、率；v 影響藥代動力學(xué)參數(shù)的生理及病理諸 因素 v 耐藥性個體化給藥方案的設(shè)計-穩(wěn)態(tài)一點法 公式： D=D×注釋：v D、C分別為原劑量及測得濃度；D、C分別為校正劑量及目標(biāo)濃度v 使用該公式的前提條件：血藥濃度與劑量成線性關(guān)系；v 采血須在血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后進行（多在下次給藥前，稱為偏谷濃度）；v 對半衰期長的藥物，耗時長；（4-5個半衰期）；個體化給藥方案的設(shè)計-重復(fù)一點法公式：k=lnC1/C2-C1 ÷ （1） Vd=D·e-k/C1 （2）注釋：v 公式中C1和C2分別為第一次和第二次所測血藥濃度值，D為試驗劑量，為給藥間隔時間。v 公式中兩次采血必須是在

12、消除相的同一時間。監(jiān)測實例-免疫抑制藥環(huán)孢菌素A環(huán)孢菌素A (Cyclosporin A ,CsA) 是一種從真菌培養(yǎng)液中分離出來的親脂性環(huán)多肽, 為常用免疫抑制劑。目前上市的主要有注射劑、口服液和軟膠囊, 用于器官移植后抑制機體排斥反應(yīng)及自身免疫性疾病治療, 不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腎毒性和肝毒性。CsA 治療窗窄，藥代動力學(xué)個體差異大，血藥濃度易受生理、病理、食物、合并用藥等多種因素的影響，與療效及毒性密切相關(guān),血藥濃度過高將引起肝、腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)損害和感染,過低則發(fā)生排異反應(yīng)和誘發(fā)自身免疫性疾病,且其腎臟毒性反應(yīng)與腎移植術(shù)后的排異反應(yīng)難以區(qū)別,故監(jiān)測血藥濃度對于指導(dǎo)臨床合理用藥具有重要的意義

13、。 為減輕環(huán)孢素A毒性反應(yīng)和降低費用,腎臟移植后采用三聯(lián)用藥免疫抑制療法： 環(huán)孢菌素A給藥方案測定CsA 血藥濃度的方法主要有：腎移植術(shù)后環(huán)孢素A有效血藥濃度范圍舉例 遼寧夏東亞等用特異性熒光偏振免疫法監(jiān)測腎移植后環(huán)孢素A 全血濃度總結(jié)了406 例患者監(jiān)測2013 例次, 按術(shù)后時間及臨床表現(xiàn)分組比較認(rèn)為: 腎移植后, CsA 在三聯(lián)免疫抑制用藥方案中： 上海朱有華等應(yīng)用MA FPLA法（單克隆抗體試劑盒）,對512 例患者腎移植受者4352人次全血CsA 谷濃度測定, 認(rèn)為腎移植后應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)免疫抑制治療中CsA理想治療血藥濃度范圍應(yīng)為,術(shù)后 廣州學(xué)者楊凌等報道用MA FP IA 對152

14、例268 人次全血CsA 谷濃度進行了監(jiān)測, 結(jié)果指出食物、性別、肝臟功能等影響CsA 全血谷濃度, 從免疫抑制效果看, 腎移植受者術(shù)后： 西安田普訓(xùn)等用MA FP IA 對55 例腎移植術(shù)患者462 人次全血CsA 谷濃度進行測定, 結(jié)果表明CsA 在三聯(lián)免疫抑制療法中理想治療濃度范圍: 石杰等報道采用特異性單克隆試劑盒的熒光偏振免疫法測定在腎移植術(shù)后受者不同時期CsA 谷濃度, 分析發(fā)現(xiàn)： 綜合國內(nèi)有關(guān)環(huán)孢素A有效血藥濃度范圍的報道，黃春新等采用特異性單克隆試劑盒的熒光偏振免疫法在腎移植術(shù)后受者不同時期對CsA 谷濃度的監(jiān)測, 認(rèn)為比較適合中國人的腎移植術(shù)后受者, 在用三聯(lián)免疫治療方案的不

15、同時期：他克莫司 他克莫司( Tacrolimus , FK506) , 商品名普樂可復(fù)(Prograf ) , 是從鏈霉菌的代謝物中分離得到的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑, 作用的機制相似于環(huán)孢素A, 臨床應(yīng)用于預(yù)防和治療器官移植后的排異反應(yīng)外, 還用于環(huán)孢素效果不佳、難治型慢性排異反應(yīng)或難以耐受不良反應(yīng)時的替代治療。 在對FK506 藥效學(xué)、藥動學(xué)研究的基礎(chǔ)上，全球36 個移植中心總結(jié)給出了一個FK506 的有效血藥濃度范圍移植后頭3個月：肝、腎全血谷濃度為1015g ·L - 1 ,心臟1018g ·L - 1 ；維持療法：肝、腎移植的谷濃度為510g ·L -

16、 1 , 心臟815g ·L - 1 。目前臨床常用FK506血藥濃度監(jiān)測方法免疫分析法：v 微粒子捕捉酶免疫發(fā)光技術(shù)(Microparticle enzyme immunoassay, MEIA) v 酶聯(lián)吸附免疫分析技術(shù)( Enzyme - linked immunosorbent assay , ELISA) 液- 質(zhì)聯(lián)用(LC - MS)：監(jiān)測實例-抗癲癇藥物 癲癇是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病,病因復(fù)雜。防治癲癇的主要方法是長期服用抗癲癇藥以控制癥狀。 目前國內(nèi)較常用的抗癲癇藥物有氯硝基西泮、苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥、丙戊酸等，由于此類藥物具有服用周期長、安全范圍小、有效劑

17、量個體差異大、毒性較強的特點，臨床醫(yī)生憑經(jīng)驗給藥,往往難以達到理想的治療效果，需要進行血藥濃度監(jiān)測，實現(xiàn)給藥方案個體化?？R西平的治療窗為412 mg·L 1；丙戊酸的治療窗為50100 mg·L 1；苯巴比妥的治療窗為1540 mg·L - 1 ；監(jiān)測實例-抗腫瘤藥物一般而言，滿足下述條件的藥物才能進行治療藥物監(jiān)測:相當(dāng)大的或不可預(yù)測的個體內(nèi)或個體間藥動學(xué)差異；比較窄的治療窗, 比較明確的藥物濃度與療效或毒性關(guān)系;可靠易行的藥物分析技術(shù);對毒性或療效的監(jiān)測具有一定的困難,如果藥物的藥效比較容易監(jiān)測,那么僅僅依靠藥效就可以進行劑量的調(diào)節(jié)治療藥物監(jiān)測在腫瘤化療中還存

18、在一些困難:¯ 一些抗癌藥是前體藥物,需要在作用部位轉(zhuǎn)化為活性代謝物才能發(fā)揮作用,而活性代謝物在血液中不易檢測;另外由于藥物作用部位遠(yuǎn)離血管、實體腫瘤具有獨特的血供,因此需測量腫瘤組織的原藥或活性代謝物的濃度,在通常情況下由于取樣困難而難以做到；¯ 在腫瘤藥物監(jiān)測和療效評價間存在相當(dāng)長的時間間隔,用治愈率作為療效標(biāo)準(zhǔn),需要多年隨訪才能對治療結(jié)果作出可靠評價；¯ 腫瘤病人多用藥物聯(lián)合化療,難以確定單藥的療效或毒性； 化療藥常常是間隙給藥,難以達到穩(wěn)態(tài)濃度。 已進行治療監(jiān)測的抗腫瘤藥物氨甲蝶呤(MTX) MTX是抗葉酸劑,主要通過抑制二氫葉酸還原酶(DHRF) 起作用

19、。 MTX的監(jiān)測能確定在高劑量治療時何時和持續(xù)多長時間給予亞葉酸解毒： 監(jiān)測MTX的合適時間一般在開始滴注后24h 或48h，24h 濃度超過5 ×10 - 6 mol/ L 或48h 濃度超過5×10 - 7 mol/ L 時，常需高劑量亞葉酸預(yù)防骨髓和腸道毒性, 1 ×10 - 6 mol/ L MTX 需15 mg/ m2亞葉酸，每6h 一次，到血漿MTX 濃度(每24 h 測一次) < 5 ×10 - 6 mol/ L 。5-氟尿嘧啶(5-FU)一些研究揭示了5-FU 毒性和濃度或AUC 的聯(lián)系；監(jiān)測實例-精神藥物精神藥物TDM的臨床意義抗精神病藥氟哌啶醇、氟奮乃靜的有效治療濃度分別為517ng·mL- 1 、0122ng·mL- 1 ；氯丙嗪、奮乃靜建議的治療濃度范圍為20300ng·mL- 1 、016214ng·mL- 。氯氮平治療范圍濃度為350600ng·mL - 1抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥:阿米替林(阿米替林與去甲替林之和) 、米帕明、去甲替林、地昔帕明的有效治療濃度范圍分別為80200ng·mL- 1 、2