最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)清潔驗證方案

1、公司最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)清潔驗證方案編 碼： 方案制定： 日期： 方案審核： 日期： 方 案 方案 方案批準： 日期： 目 錄一、概述二、目的三、驗證小組及職責四、驗證依據(jù)五、儀器儀表校驗六、驗證內(nèi)容、方法與判斷標準七、偏差匯總八、結(jié)果分析與評價九、再驗證一、概述本公司最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)線是按2010年版GMP要求建設的，線上各設備已按GMP要求驗證完畢，符合設計要求，其驗證詳情參見各設備驗證報告。配料系統(tǒng)是最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)線用于配制藥液的工藝設備，在無菌生產(chǎn)工藝中，配料系統(tǒng)的清潔、滅菌效果對產(chǎn)品的質(zhì)量有重要的影響，因此，在生產(chǎn)中更換品種時必須進行設備的清潔、滅菌。該生產(chǎn)

2、線當前生產(chǎn)主要品種是注射液和注射液，均為生化藥品，可以溶于熱水，因而根據(jù)此性質(zhì)確定主要以純化水和注射用水清洗、流通純蒸汽消毒的清潔消毒方法。二、驗證目的由于在最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)結(jié)束后會有一部分的藥液殘留，如清潔消毒不徹底，在更換品種時易造成交叉污染，因此，制定有效的、可行的清潔滅菌方法，并對其進行驗證，是保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量、防止或盡可能降低交叉污染的有效措施，也是生產(chǎn)過程管理的主要組成部分之一。本驗證方案，主要是在最終滅菌小容量注射劑生產(chǎn)結(jié)束后，對改造后的配濾系統(tǒng)按照最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)使用規(guī)程進行在線清潔、滅菌，能夠從設備及管道內(nèi)表面除去原、輔料、清潔劑、微生物、沖洗水中殘留的異

3、物等，以保證下一生產(chǎn)品種的安全性 。三、驗證小組及職責 清潔驗證小組由質(zhì)量部、生產(chǎn)部相關人員組成，各部門人員職責如下：質(zhì)量部負責監(jiān)督設備清潔按照規(guī)程進行、清潔后取樣及檢測生產(chǎn)部負責生產(chǎn)結(jié)束后按照規(guī)程對設備進行清潔。四、驗證依據(jù) 文件名稱存放處是否符合規(guī)定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）是否藥品GMP指南（無菌藥品）是否確認與驗證管理規(guī)程是否取樣規(guī)程是否最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)使用規(guī)程是否筒式過濾系統(tǒng)使用規(guī)程是否PH-3C型PH計使用、維護規(guī)程是否SEVEN MULTI電導測定儀使用、維護規(guī)程是否島津UV-2450型紫外分光光度計使用、維護規(guī)程是否中國藥典（2015年版）是否檢查確認人

4、： 確認日期：五、儀器儀表校驗名稱規(guī)格型號生產(chǎn)廠家檢定部門結(jié)果PH計PHS-3C上海精密科學儀器有限公司電導率儀Seven Multi瑞士梅特勒-托利多培養(yǎng)箱303-6上海滬南科學儀器聯(lián)營廠紫外分光光度計UV-2450日本島津檢查確認人： 確認日期：六、驗證內(nèi)容、方法與判定標準1、首次在線清洗效果確認：稱取2g核黃素粉，加注射用水攪拌均勻，定容至1000ml，配制成濃度為2的核黃素，用噴霧器均勻噴灑在配料罐、貯罐及2個收料罐內(nèi)表面及罐蓋，確保罐體內(nèi)部各個部位全部噴到。靜置20分鐘后，按照清洗規(guī)程進行在線清洗，清洗完畢后程序自動停止運行。使用手持紫外燈照射，波長為365nm，觀察罐內(nèi)有無核黃素殘

5、留，如罐內(nèi)存在黃綠色熒光則說明有核黃素殘留。并記錄有熒光的區(qū)域。核黃素配制記錄序號配制日期核黃素質(zhì)量（g）配制體積（ml）操作人1驗證記錄：觀察部位目測核黃素殘留位置（熒光區(qū)域）結(jié)論配料罐貯罐收料罐1收料罐2清洗人： 日期：復核人： 日期：2、清洗效果確認：2.1清洗方法：按照最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)使用規(guī)程進行在線清洗滅菌。收料罐內(nèi)料液灌封完成后，即可對配濾系統(tǒng)進行清洗滅菌，0.45um、0.22um筒式濾器拆下單獨處理，再用快裝管道將整個系統(tǒng)連接起來。確認配料罐與儲料罐之間的管道閥門關閉，罐內(nèi)壓力為零。打開注射用水閥門放水400000ml，開啟攪拌清洗10分鐘。清洗結(jié)束后，打開配料罐與

6、儲料罐之間的管道閥門，將水用壓縮空氣壓至貯料罐（壓力控制在0.1Mpa），打開循環(huán)泵，循環(huán)清洗10分鐘后打入收料罐排放。水排干后，關閉管道閥門，排空壓力，用1% NaOH溶液進行清洗，方法如下：打開注射用水閥門放水400000ml，加入4000g NaOH，開啟攪拌清洗10分鐘。清洗結(jié)束后，打開配料罐與儲料罐之間的管道閥門，將堿液用壓縮空氣壓至貯料罐（壓力控制在0.1Mpa），打開循環(huán)泵，循環(huán)清洗10分鐘后打入收料罐排放。堿液排干后，用注射用水清洗至中性。液位計清洗：配料罐使用后將液位計卸下拿至清洗間，先用注射用水將液位管沖洗干凈，再用0.1M NaOH溶液(每日生產(chǎn)結(jié)束)/1 % NaOH溶

7、液（每周生產(chǎn)結(jié)束）將液位管內(nèi)外進行清洗，最后用注射用水沖洗至中性，安裝至配料罐上同罐體一起純蒸汽滅菌。設備外表面先用純化水擦洗一次，之后用消毒劑（75%乙醇溶液或4%過氧化氫溶液）擦拭一遍，晾干；消毒劑需每月更換使用。2.2最終淋洗水取樣點及取樣方法：配料罐、貯罐、收料罐取樣口及配濾系統(tǒng)排水管口。用干燥潔凈的三角瓶量取150ml最終淋洗水，取樣，送檢PH、電導率；用潔凈的管制瓶取樣50ml，送檢可見異物；另用滅菌處理后的生理鹽水瓶量取200ml最終淋洗水，送檢微生物限度；用已除細菌內(nèi)毒素的三角瓶量取100ml最終淋洗水，送檢細菌內(nèi)毒素?？紤]各設備直接接觸藥物的部位及難以清潔到的部位，注射液活性

8、殘留及微生物限度設置以下取樣點：收料罐1、收料罐2內(nèi)壁 配料罐投料口 配料罐蓋內(nèi)側(cè) 貯罐蓋口 貯罐蓋內(nèi)側(cè)。2.3配濾系統(tǒng)清洗后檢測結(jié)果：序號驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果1配料罐最終淋洗水目測設備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。2最終淋洗水PH值與清洗水的一致5.0-7.03電導率符合注射用水標準4貯罐最終淋洗水目測設備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。5最終淋洗水PH值與清洗水的一致5.0-7.06電導率符合注射用水標準7收料罐1最終淋洗水目測設備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。8最終淋洗水PH值與清洗水的一致5.0-7.09電導率符合注射用水標準10收料罐2最終淋洗水目測設備清潔

9、后無可見殘留，清洗水澄明無異物。11最終淋洗水PH值與清洗水的一致5.0-7.012電導率符合注射用水標準13系統(tǒng)排水口最終淋洗水目測設備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。14最終淋洗水PH值與清洗水的一致5.0-7.015電導率符合注射用水標準檢查人： 日期：復核人： 日期：2.2配濾系統(tǒng)清洗后淋洗水及接觸碟取樣：驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果配料罐最終淋洗水微生物量10CFU/100ml細菌內(nèi)毒素0.25EU/ml系統(tǒng)排水口最終淋洗水微生物量10CFU/100ml細菌內(nèi)毒素0.25EU/ml接觸碟取樣收料罐1內(nèi)壁-1表面微生物25CFU/皿收料罐1內(nèi)壁-2收料罐2內(nèi)壁-1收料罐2內(nèi)壁-2

10、配料罐投料口配料罐蓋內(nèi)側(cè)貯罐蓋口貯罐蓋內(nèi)側(cè)檢查人： 日期：復核人： 日期：3、在線滅菌確認3.1滅菌方法確認3.1.1滅菌方法：按照最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)使用規(guī)程進行在線滅菌。同時打開配料罐、儲料罐的純蒸汽閥，配料罐壓力大于貯料罐壓力。使罐內(nèi)的冷凝水排出，不得堵塞管道。通過對收料罐排水閥門的控制，觀察收料罐排水管道處的溫度達到121， 配料罐內(nèi)壓力在0.11-0.12Mpa，貯罐0.09-0.1Mpa，保溫40分鐘，然后關閉進氣閥，將罐內(nèi)蒸汽排空，關閉排水閥和循環(huán)泵，冷卻后備用。滅菌溫度達到121時，每10分鐘記錄數(shù)據(jù)，要求40分鐘內(nèi)保持溫度在121，壓力控制在規(guī)定范圍內(nèi)。3.1.2配濾

11、系統(tǒng)滅菌記錄：配料罐時間溫度壓力貯罐時間溫度壓力收料罐1收料罐2操作人： 復核人： 日期：3.2取樣方法：滅菌結(jié)束后，目測各個罐內(nèi)是否有水跡；用已滅菌具塞玻璃瓶、三角瓶和生理鹽水瓶取配濾系統(tǒng)排水管末端冷凝水共1000ml，全檢。3.2.1選取以下位置收料罐1內(nèi)壁（2塊）、 收料罐2內(nèi)壁（2塊）、 配料罐投料口（1塊）、 配料罐頂蓋內(nèi)側(cè)（1塊）、貯罐蓋口（1塊）、貯罐蓋內(nèi)側(cè)（1塊），通過接觸碟法取樣測定微生物限度。3.2.2判定標準：在線滅菌后罐內(nèi)應干燥無水跡，末端冷凝水符合注射用水內(nèi)控標準，接觸碟培養(yǎng)后微生物應符合規(guī)定。3.2.3檢測結(jié)果3.2.3.1配濾系統(tǒng)滅菌后干燥情況驗證內(nèi)容驗 證 要

12、求檢查結(jié)果配料罐透過視鏡，目測罐內(nèi)是否有水跡貯罐收料罐1收料罐2檢查人： 日期：復核人： 日期：3.2.3.2配料系統(tǒng)滅菌后冷凝水驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果全項符合注射用水標準符合規(guī)定不符合規(guī)定檢查人： 日期：復核人： 日期：3.2.3.3滅菌后配料系統(tǒng)接觸碟培養(yǎng)驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果接觸碟取樣收料罐1內(nèi)壁1表面微生物10cfu/皿收料罐1內(nèi)壁2收料罐2內(nèi)壁1收料罐2內(nèi)壁2配料罐投料口配料罐頂蓋內(nèi)側(cè)貯罐蓋口貯罐蓋內(nèi)側(cè)檢查人： 日期：復核人： 日期：4、同步生產(chǎn)在線清洗確認4.1驗證品種選擇我公司該生產(chǎn)線的共線品種有：注射液和注射液。本方案擬選取配濾系統(tǒng)改造后，恢復生產(chǎn)的前3批品種注

13、射液，進行生產(chǎn)后的清潔方法確認，以驗證該配料系統(tǒng)的清潔方法切實有效，可以避免不同產(chǎn)品發(fā)生混淆的可能。4.2 清潔方法最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)使用規(guī)程筒式過濾系統(tǒng)使用規(guī)程注射液生產(chǎn)結(jié)束2小時后，按照最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)使用規(guī)程進行在線清洗滅菌。4.3配濾系統(tǒng)清洗后檢測結(jié)果：4.3.1取樣方法：最終淋洗水取樣點：配料罐取樣口及配濾系統(tǒng)排水管口。用干燥潔凈的三角瓶量取700ml最終淋洗水，取樣，送檢可見異物、PH、電導率及殘留量；另用滅菌處理后的生理鹽水瓶量取200ml最終淋洗水，送檢微生物限度；用已除細菌內(nèi)毒素的三角瓶量取100ml最終淋洗水，送檢細菌內(nèi)毒素?？紤]各設備直接接觸藥物的部

14、位及難以清潔到的部位，注射液活性殘留及微生物限度設置以下取樣點：收料罐1內(nèi)壁（2塊） 收料罐2內(nèi)壁（2塊）配料罐投料口（1塊） 配料罐罐蓋內(nèi)側(cè)（1塊）貯罐蓋口（1塊） 貯罐蓋內(nèi)側(cè)（1塊）。4.3.2檢測標準：樣品： 批號注射液生產(chǎn)后清洗淋洗水序號驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果1配料罐最終淋洗水目測設備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。2最終淋洗水PH值與清洗水的一致5.0-7.03電導率符合注射用水標準4最終淋洗水中的含量不得檢出5系統(tǒng)排水口最終淋洗水目測設備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。6最終淋洗水PH值與清洗水的一致5.0-7.07電導率符合注射用水標準8最終淋洗水中的含量不得檢出

15、檢查人： 日期：復核人： 日期：樣品： 批號注射液生產(chǎn)后清洗淋洗水序號驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果1配料罐最終淋洗水目測設備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。2最終淋洗水PH值與清洗水的一致5.0-7.03電導率符合注射用水標準4最終淋洗水中的含量不得檢出5系統(tǒng)排水口最終淋洗水目測設備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。6最終淋洗水PH值與清洗水的一致5.0-7.07電導率符合注射用水標準8最終淋洗水中的含量不得檢出檢查人： 日期：復核人： 日期：樣品： 批號注射液生產(chǎn)后清洗淋洗水序號驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果1配料罐最終淋洗水目測設備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。2最終淋洗水P

16、H值與清洗水的一致5.0-7.03電導率符合注射用水標準4最終淋洗水中的含量不得檢出5系統(tǒng)排水口最終淋洗水目測設備清潔后無可見殘留，清洗水澄明無異物。6最終淋洗水PH值與清洗水的一致5.0-7.07電導率符合注射用水標準8最終淋洗水中的含量不得檢出檢查人： 日期：復核人： 日期：4.3.3微生物標準樣品： （批號）注射液生產(chǎn)后清洗淋洗水及接觸碟取樣驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果配料罐最終淋洗水微生物量10CFU/100ml細菌內(nèi)毒素0.25EU/ml系統(tǒng)排水口最終淋洗水微生物量10CFU/100ml細菌內(nèi)毒素0.25EU/ml接觸碟取樣收料罐內(nèi)壁-1表面微生物25CFU/皿收料罐內(nèi)壁-2配料罐

17、投料口配料罐蓋內(nèi)側(cè)貯罐蓋口貯罐蓋內(nèi)側(cè)檢查人： 日期：復核人： 日期：樣品： （批號）注射液生產(chǎn)后清洗淋洗水及接觸碟取樣驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果配料罐最終淋洗水微生物量10CFU/100ml細菌內(nèi)毒素0.25EU/ml系統(tǒng)排水口最終淋洗水微生物量10CFU/100ml細菌內(nèi)毒素0.25EU/ml接觸碟取樣收料罐內(nèi)壁-1表面微生物25CFU/皿收料罐內(nèi)壁-2配料罐投料口配料罐蓋內(nèi)側(cè)貯罐蓋口貯罐蓋內(nèi)側(cè)檢查人： 日期：復核人： 日期：樣品： （批號）注射液生產(chǎn)后清洗淋洗水及接觸碟取樣驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果配料罐最終淋洗水微生物量10CFU/100ml細菌內(nèi)毒素0.25EU/ml系統(tǒng)排水口

18、最終淋洗水微生物量10CFU/100ml細菌內(nèi)毒素0.25EU/ml接觸碟取樣收料罐內(nèi)壁-1表面微生物25CFU/皿收料罐內(nèi)壁-2配料罐投料口配料罐蓋內(nèi)側(cè)貯罐蓋口貯罐蓋內(nèi)側(cè)檢查人： 日期：復核人： 日期：5、同步生產(chǎn)在線滅菌確認5.1滅菌方法確認5.1.1滅菌方法：按照最終滅菌小容量注射劑配濾系統(tǒng)使用規(guī)程進行在線滅菌。同時打開配料罐、儲料罐的純蒸汽閥，配料罐壓力大于貯料罐壓力。使罐內(nèi)的冷凝水排出，不得堵塞管道。通過對收料罐排水閥門的控制，觀察收料罐排水管道處的溫度達到121， 配料罐內(nèi)壓力在0.11-0.12Mpa，貯罐0.09-0.1Mpa，保溫40分鐘，然后關閉進氣閥，將罐內(nèi)蒸汽排空，關閉

19、排水閥和循環(huán)泵，冷卻后備用。滅菌溫度達到121時，每10分鐘記錄數(shù)據(jù)，要求40分鐘內(nèi)保持溫度在121，壓力控制在規(guī)定范圍內(nèi)。 （批號）注射液生產(chǎn)后配濾系統(tǒng)滅菌記錄時間溫度壓力時間溫度壓力操作人： 復核人： 日期： （批號）注射液生產(chǎn)后配濾系統(tǒng)滅菌記錄時間溫度壓力時間溫度壓力操作人： 復核人： 日期： （批號）注射液生產(chǎn)后配濾系統(tǒng)滅菌記錄時間溫度壓力時間溫度壓力操作人： 復核人： 日期：5.2取樣方法：滅菌結(jié)束后，目測各個罐內(nèi)是否有水跡；用已滅菌具塞玻璃瓶、三角瓶和生理鹽水瓶取配濾系統(tǒng)排水管末端冷凝水1000ml，全檢。5.2.1選取以下位置收料罐內(nèi)壁（2塊）、配料罐投料口（1塊）、配料罐頂蓋內(nèi)

20、側(cè)（1塊）、貯罐蓋口（1塊）、貯罐蓋內(nèi)側(cè)（1塊），通過接觸碟法取樣測定微生物限度。5.2.2判定標準：在線滅菌后罐內(nèi)應干燥無水跡，末端冷凝水符合注射用水內(nèi)控標準，接觸碟培養(yǎng)后微生物應符合規(guī)定。5.2.3檢測結(jié)果5.2.3.1配濾系統(tǒng)滅菌后干燥情況樣品： （批號）注射液配濾系統(tǒng)滅菌后驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果配料罐透過視鏡，目測罐內(nèi)是否有水跡貯罐收料罐檢查人： 日期：復核人： 日期：樣品： （批號）注射液配濾系統(tǒng)滅菌后驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果配料罐透過視鏡，目測罐內(nèi)是否有水跡貯罐收料罐檢查人： 日期：復核人： 日期：樣品： （批號）注射液配濾系統(tǒng)滅菌后驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果配料罐透過視鏡，目測罐內(nèi)是否有水跡貯罐收料罐檢查人： 日期：復核人： 日期：5.2.3.2配料系統(tǒng)滅菌后冷凝水樣品： （批號）注射液配濾系統(tǒng)滅菌冷凝水驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果全項符合注射用水標準檢查人： 日期：復核人： 日期：樣品： （批號）注射液配濾系統(tǒng)滅菌冷凝水驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果全項符合注射用水標準檢查人： 日期：復核人： 日期：樣品： （批號）注射液配濾系統(tǒng)滅菌冷凝水驗證內(nèi)容驗 證 要 求檢查結(jié)果全項符合注射用水標準檢查人： 日期：復核人： 日期：5.2.3.3配料系統(tǒng)接觸碟培養(yǎng)樣