淺析：藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

1、淺析：藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理2010/7/19/10:59來(lái)源：中國(guó)制藥裝備作者：周立法     摘要：即將頒布的新版GMP提出了藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念。從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的、內(nèi)容、步驟著手，淺析質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方向、方式以及與GMP的相關(guān)聯(lián)的條款，從而降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，規(guī)避藥品質(zhì)量缺陷的發(fā)生，為大眾的健康制造安全有效、質(zhì)量可控的放心藥品。     關(guān)鍵詞：藥品；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；管理     新修訂的GMP即將頒布實(shí)施，在學(xué)習(xí)國(guó)家食藥監(jiān)安函（2009）18號(hào)文件附件，即藥品生產(chǎn)質(zhì)

2、量管理規(guī)范（專家修訂稿）(下簡(jiǎn)稱為新版GMP)后，覺(jué)得新頒布的GMP與國(guó)際上發(fā)達(dá)國(guó)家的GMP要求更靠近，尤其其提出了“質(zhì)量授權(quán)人制度”、“變更控制”、“糾偏處理”和“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”等新增加或進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)的內(nèi)容，凸顯了新版GMP的亮點(diǎn)所在，這必將對(duì)我國(guó)的藥品研發(fā)、生產(chǎn)、提出更高的要求，這些指導(dǎo)性的規(guī)范條款也為制藥企業(yè)提升自身的技術(shù)水平提供了依據(jù)。在學(xué)習(xí)了新版GMP后，結(jié)合自己多年在藥廠生產(chǎn)一線的工作經(jīng)驗(yàn)，對(duì)新版GMP的“藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理”談些體會(huì)，以與藥廠同仁進(jìn)行交流，探索降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的方法。     1藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的提出 新版GMP的要求

3、60;   新版GMP在總則后面把質(zhì)量管理列為第2章節(jié)，凸顯了“質(zhì)量管理”的重要性。具體項(xiàng)目與條款數(shù)歸納如表1，這說(shuō)明對(duì)藥品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理是GMP的要求。 表1 具體項(xiàng)目與條款數(shù)歸納質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的與內(nèi)容 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的     質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的是避免讓患者承受藥品在安全、療效和質(zhì)量上的風(fēng)險(xiǎn)，盡可能降低藥品在流通環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，這與制藥人平時(shí)所倡導(dǎo)的“藥品不是一般商品而是關(guān)系人民的身心健康的特殊商品”的提法完全吻合。中國(guó)自古就有“人命之貴，重于千金”的理念，更有“醫(yī)者當(dāng)問(wèn)良心，藥者當(dāng)付全力”、堅(jiān)持治病救人、藥品質(zhì)

4、量第一的治業(yè)古訓(xùn)，這也是中國(guó)歷代制藥人對(duì)藥品進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的經(jīng)典之句，因此對(duì)藥品進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的目的就是以法規(guī)的形式指導(dǎo)藥企規(guī)避質(zhì)量事故或藥害事件的發(fā)生，保護(hù)患者的切身利益。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的內(nèi)容     藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理建議從以下3方面進(jìn)行。     (1)藥品療效（適應(yīng)癥）方面的風(fēng)險(xiǎn)管理。這是對(duì)藥品最基本的要求，即“可靠有效”能治療疾病，達(dá)到用藥的目的，也是藥物品質(zhì)的保證，對(duì)癥下藥有效果，藥品面市也應(yīng)“有效”。     (2)藥品安全方面的控制。藥品安全方面的風(fēng)險(xiǎn)管理體

5、現(xiàn)在藥品毒副作用的大小，以及藥品在使用過(guò)程中會(huì)不會(huì)發(fā)生。在藥品研發(fā)（臨床階段）、生產(chǎn)制造、流通營(yíng)銷階段都應(yīng)注意用藥安全，防止藥品的毒副作用危害患者，把不良反應(yīng)降到最低水平。防止安全方面的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者而言顯得更重要。     (3)藥品流通使用過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)管理。流通過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)管理包括運(yùn)輸、儲(chǔ)存、分發(fā)、使用各個(gè)環(huán)節(jié)，這是合格藥品出廠后所經(jīng)歷的漫長(zhǎng)過(guò)程，對(duì)這個(gè)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)控制遠(yuǎn)比在藥廠復(fù)雜，這個(gè)環(huán)節(jié)也是藥品生命周期不可缺少的一環(huán)。 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的由來(lái)     (1)最早可以見(jiàn)于FDA在2002年發(fā)布的21世紀(jì)GMP中“

6、一種基于風(fēng)險(xiǎn)管理的方法”，提出了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念。     (2)2005年，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）把質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理寫(xiě)入文件中，并納入GMP管理范疇。     (3)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的提出是GMP管理水平的提升與完善，GMP也由最初的關(guān)注階段上升為實(shí)施階段，由經(jīng)驗(yàn)型向科學(xué)知識(shí)管理型提升。     2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方式     新版GMP對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)提出必須對(duì)藥品的整個(gè)生命周期依據(jù)科學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估，并最終與保護(hù)患者的

7、利益相關(guān)聯(lián)。 不難看出進(jìn)行藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理其關(guān)鍵要素為以下幾個(gè)：藥品的整個(gè)生命周期、科學(xué)知識(shí)與經(jīng)驗(yàn)、評(píng)估和保護(hù)患者。風(fēng)險(xiǎn)管理的方式由表2簡(jiǎn)略表明。 表2 風(fēng)險(xiǎn)管理的方式質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估     風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估階段是先要對(duì)產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的原因、表現(xiàn)形式和引起的危害進(jìn)行評(píng)估。     (1)辨別（識(shí)別）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的環(huán)節(jié)，找出風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的關(guān)鍵因素及關(guān)鍵點(diǎn)。     (2)分析質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的原因以及發(fā)生的概率，找出主要的原因和產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵要素。    &#

8、160;(3)危害程度的判定：風(fēng)險(xiǎn)對(duì)藥品質(zhì)量影響范圍、嚴(yán)重性以及有否次生危害風(fēng)險(xiǎn)。     (4)評(píng)估質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別，可能會(huì)有兩種情況：1）顯形風(fēng)險(xiǎn)，即可見(jiàn)的、已有的或歷史上曾發(fā)生過(guò)的；2）隱形風(fēng)險(xiǎn)：正在發(fā)生尚未表現(xiàn)出來(lái)或在藥品有效期內(nèi)會(huì)漸漸顯示出來(lái)。     (5)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)對(duì)正在生產(chǎn)的藥品或已上市銷售的藥品影響程度與范圍，分清是主要風(fēng)險(xiǎn)還是次要風(fēng)險(xiǎn)。 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的控制     質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制可以體現(xiàn)在風(fēng)險(xiǎn)控制的方法、控制的措施和控制的過(guò)程3個(gè)方面。 風(fēng)險(xiǎn)控制的方法 

9、0;   質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制方法的著眼點(diǎn)在于人員、硬件和軟件3個(gè)部分。     (1)人員。與產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)或質(zhì)量缺陷相關(guān)聯(lián)的工作人員的職業(yè)素質(zhì)、崗位培訓(xùn)、操作水平有關(guān)，以此著手采取措施，加以改進(jìn)或彌補(bǔ)，來(lái)控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。     (2)硬件及材料。從廠房、設(shè)備、環(huán)境以及原輔材料方面找出影響因素著手控制。     (3)軟件。從與產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的文件（例如SOP、工藝規(guī)程、檢測(cè)方法、安全操作規(guī)程等方面）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的控制。 .2風(fēng)險(xiǎn)控制的措施  &

10、#160;  制定的風(fēng)險(xiǎn)控制措施要符合3個(gè)原則：有效、可控、可追溯檢查。     (1)有效：指控制措施針對(duì)性強(qiáng)，有的放矢，治根，能防范風(fēng)險(xiǎn)的再發(fā)生。     (2)可控：可操作性強(qiáng)，解決實(shí)質(zhì)性問(wèn)題，不做表面文章。     (3)效果顯著：在實(shí)施了這些措施后能杜絕藥害事件的發(fā)生，彌補(bǔ)藥品的質(zhì)量缺陷，以提高藥品的質(zhì)量。 風(fēng)險(xiǎn)控制的過(guò)程     為規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)的再次發(fā)生，應(yīng)對(duì)藥品的生產(chǎn)制造過(guò)程、儲(chǔ)存、分發(fā)、營(yíng)銷的流通過(guò)程和醫(yī)

11、療使用過(guò)程進(jìn)行全面的控制?？刂频倪^(guò)程涵蓋了供應(yīng)鏈、生產(chǎn)制造、分發(fā)流通3個(gè)過(guò)程的全部。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的溝通     質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的溝通體現(xiàn)在對(duì)內(nèi)和對(duì)外兩個(gè)方面：對(duì)內(nèi)而言，產(chǎn)品的缺陷以及質(zhì)量投訴的信息均應(yīng)在企業(yè)內(nèi)部各相關(guān)部門(mén)、生產(chǎn)環(huán)節(jié)相互溝通，做到信息共享，從而引起企業(yè)全員對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的重視、關(guān)注、獻(xiàn)策、預(yù)防；對(duì)外而言，應(yīng)重視風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別、危害程度以及控制措施，及時(shí)與外界溝通，如通過(guò)行業(yè)的質(zhì)量公報(bào)等有關(guān)傳媒進(jìn)行正面的宣傳，對(duì)患者和社會(huì)進(jìn)行溝通。具體如下：     (1)溝通要體現(xiàn)在文件上，有記錄，可以列入藥品的質(zhì)量檔案中，對(duì)質(zhì)

12、量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后的控制措施、整改結(jié)果均要以文件記錄形式公開(kāi)，必要時(shí)通過(guò)媒體對(duì)外宣傳、發(fā)布。     (2)向主管部門(mén)和監(jiān)管部門(mén)溝通，爭(zhēng)取專業(yè)機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)，把因藥品質(zhì)量缺陷給患者帶來(lái)的危害降到最低水平。     (3)企業(yè)應(yīng)設(shè)立發(fā)言人制度和建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度，由授權(quán)的質(zhì)量發(fā)言人對(duì)外聯(lián)絡(luò)溝通。藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的評(píng)審     (1)匯總、歸納、總結(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，以文件形式供評(píng)審使用。     (2)藥企主管質(zhì)量的部門(mén)或地方監(jiān)管部門(mén)對(duì)發(fā)生

13、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程進(jìn)行評(píng)審，評(píng)審風(fēng)險(xiǎn)管理的控制措施能否防止風(fēng)險(xiǎn)的再發(fā)生，評(píng)審的結(jié)果應(yīng)有文件記錄，并得到質(zhì)量主管部門(mén)的認(rèn)可。     (3)制定出評(píng)審后再檢查的措施計(jì)劃。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方式     完成上述風(fēng)險(xiǎn)管理的4個(gè)步驟即完成了1個(gè)管理循環(huán)，這樣的步驟可用兩種方式進(jìn)行。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理示意如圖1。 圖1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理示意質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)前瞻性管理     對(duì)于已作出評(píng)估的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，尚未有藥品上市進(jìn)入流通環(huán)節(jié)，可采用前瞻性方式進(jìn)行管理，做到事先排除防止，這種方式可用于工藝變更、供應(yīng)鏈變化、環(huán)

14、境改變等引起的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)回顧性管理     對(duì)已經(jīng)發(fā)生的質(zhì)量問(wèn)題，在經(jīng)過(guò)評(píng)估、控制溝通，評(píng)審后為防止再發(fā)生，在藥品生產(chǎn)制造、儲(chǔ)運(yùn)流通以及使用過(guò)程中用回顧性管理方式進(jìn)行管理。 3質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的方向     在藥品整個(gè)生命周期內(nèi)容易產(chǎn)生質(zhì)量問(wèn)題或缺陷的環(huán)節(jié)就是風(fēng)險(xiǎn)管理的方向。 影響藥品質(zhì)量的主要因素     影響藥品質(zhì)量的主要因素體現(xiàn)在以下8個(gè)方面：（1）人員的素質(zhì)與操作水平；（2）原輔材料變動(dòng)引起的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；（3）與藥物直接接觸的包裝材料；（4）生產(chǎn)工藝變更引起的

15、風(fēng)險(xiǎn)；（5）關(guān)鍵設(shè)備的變更；（6）外協(xié)作、供應(yīng)鏈的變動(dòng)；（7）公用系統(tǒng)、環(huán)境的變更；（8）流通、使用環(huán)節(jié)的疏漏。     在全過(guò)程中，這8個(gè)方面應(yīng)成為質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的主要方向。 建立不同側(cè)重點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)管理制度     質(zhì)量主管部門(mén)應(yīng)對(duì)這8個(gè)方面要求相應(yīng)的部門(mén)建立不同側(cè)重點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)管理制度。     藥品生產(chǎn)制造企業(yè)，應(yīng)以提高藥品的生產(chǎn)水平、加強(qiáng)對(duì)藥品質(zhì)量的可控性為目標(biāo)，對(duì)藥品生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行由全員參與的質(zhì)量管理，并結(jié)合企業(yè)的質(zhì)量方針對(duì)藥品生產(chǎn)實(shí)施全面的質(zhì)量管理，即TQM管理。 &#

16、160;   對(duì)藥品監(jiān)管部門(mén)而言，應(yīng)依據(jù)藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的級(jí)別以及已發(fā)生的藥品不良反應(yīng)的記錄調(diào)整監(jiān)管力度與頻次，防患于未然。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)集中于兩個(gè)方面     藥品生產(chǎn)企業(yè)常遇到的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)集中于兩個(gè)方面，即工藝變更和供應(yīng)鏈的變更。 藥品生產(chǎn)工藝變更引起的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)     任何一個(gè)批準(zhǔn)實(shí)施并經(jīng)驗(yàn)證過(guò)的生產(chǎn)工藝在變更時(shí)都會(huì)或多或少影響產(chǎn)品質(zhì)量，這就要求對(duì)工藝變更進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的管理，確定其對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生的影響，并進(jìn)行有效的驗(yàn)證，以確保藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能嚴(yán)格執(zhí)行。    &

17、#160;(1)生產(chǎn)工藝變更引起的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可分主要變更和次要變更兩種形式評(píng)估，如表3所示。 表3 主要變更和次要變更兩種形式評(píng)估    (2)在新版GMP中提出“對(duì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評(píng)估管理”，評(píng)估其變更對(duì)質(zhì)量的影響，可能影響的范圍有4種：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生潛在的影響、對(duì)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生影響（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量在有效期內(nèi)的可控性影響、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的影響，這些在GMP第10章第4節(jié)中有詳細(xì)的表述。評(píng)估后按控制、溝通、評(píng)審的步驟進(jìn)行有效管理。 供應(yīng)鏈變動(dòng)引起的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的管理     原輔、包材在藥品

18、生產(chǎn)過(guò)程中若發(fā)生變更也會(huì)對(duì)藥品產(chǎn)生質(zhì)量缺陷。新版GMP中對(duì)供應(yīng)商的資質(zhì)審批有明確的規(guī)定，在供應(yīng)鏈發(fā)生變化時(shí)要進(jìn)行驗(yàn)證并做好穩(wěn)定性考察，確保藥品質(zhì)量不受影響，對(duì)不符合要求的原輔、包材應(yīng)拒絕使用。 其他     當(dāng)然，還有其他因素會(huì)影響藥品質(zhì)量，但只要從源頭把控，對(duì)供應(yīng)、生產(chǎn)、流通、使用幾個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)的管理，完全可以杜絕藥害事件的發(fā)生。     4新版GMP引入與藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)聯(lián)的條款     新版GMP引入與藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理相關(guān)聯(lián)的條款有下列幾個(gè)方面：（1）引入了“藥品

19、質(zhì)量問(wèn)題的分析”：事先分析，預(yù)測(cè)防患，監(jiān)督檢查；（2）引入了“質(zhì)量授權(quán)人制度”：明確責(zé)任，避免干擾，重點(diǎn)突現(xiàn)“授權(quán)”；（3）引入了“質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理”：對(duì)藥品整個(gè)生命周期進(jìn)行管理。     (1)對(duì)質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，確保用藥安全，防止類似“齊二藥”和“欣弗”事件等藥害事件發(fā)生。     中華醫(yī)藥在藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方面就有“修合無(wú)人見(jiàn)，存心有天知”的執(zhí)業(yè)古訓(xùn)，其終極目的也是為了維護(hù)患者的利益；“懸壺濟(jì)世，普救蒼生”，質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理與制藥企業(yè)誠(chéng)信體系的建立也是息息相關(guān)的。     (

20、2)企業(yè)要做好質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工作就要建立起獨(dú)立的質(zhì)量自檢體系和進(jìn)行質(zhì)量審計(jì)的制度。主管質(zhì)量的部門(mén)能獨(dú)立、細(xì)致和有效地自檢，監(jiān)控企業(yè)執(zhí)行、實(shí)施GMP的狀況，有針對(duì)性地提出必要的整改措施，評(píng)估潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，防止質(zhì)量缺陷的產(chǎn)生。     (3)認(rèn)真貫徹執(zhí)行GMP是進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理不可缺少的一個(gè)環(huán)節(jié)。在新版GMP中突出了幾個(gè)問(wèn)題與質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理息息相關(guān)不可分割：1)異常情況的分析與調(diào)查(OOS)；2)產(chǎn)品放行責(zé)任人制度；3)變更控制；4)偏差處理；5)糾偏與預(yù)防措施（CAPA）；6)回顧性分析。     (4)企業(yè)建立藥品不

21、良反應(yīng)的監(jiān)管制度，重視質(zhì)量投訴是進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理最直觀的手段?！巴对V”也是GMP規(guī)定的條款，投訴可以使藥企及早發(fā)現(xiàn)已經(jīng)存在的質(zhì)量缺陷和潛在風(fēng)險(xiǎn)，為風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估與控制提供直接的素材。     (5)把風(fēng)險(xiǎn)管理植入企業(yè)日常GMP管理中，使其成為GMP中一個(gè)必不可少的環(huán)節(jié)，可以最大程度降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，使企業(yè)生產(chǎn)的藥品安全有效，質(zhì)量可控。 5質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于藥品的整個(gè)生命周期 藥品整個(gè)生命周期中3個(gè)環(huán)節(jié)     藥品整個(gè)生命周期中的3個(gè)環(huán)節(jié)（見(jiàn)圖2）不可缺少，不可分割。3個(gè)環(huán)節(jié)中，易被企業(yè)忽視的是后面兩個(gè)環(huán)節(jié)，在儲(chǔ)運(yùn)流通時(shí)需防止環(huán)境對(duì)藥品的污染，確保藥品在流通過(guò)程中的安全。進(jìn)入終端使用環(huán)節(jié)，規(guī)范用藥安