新版GMP對微生物的要求

1、新版GMP對微生物的要求中國醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會 網(wǎng)址：網(wǎng)址：中國GMP 2011nEU GMP 附錄1nWHO GMP 附錄4n中國GMP 和WHO一致nWHO GMP的主要內(nèi)容來源于EU附錄1n中國GMP與EU、WHO接近。美國聯(lián)邦標準美國聯(lián)邦標準209E209E 級別05m5m單位體積單位體積國際英制(m3)(ft3)(m3)(ft3)M3.51003530100M41000283M4.510003530010002477.00M5100000283061817.5M5.51000035300010000247070.0M61000000283006180175M6.5

2、100000355300010000024700700M710000000283000618001750潔凈度級別的標準（歐盟）潔凈度級別的標準（歐盟）潔凈度潔凈度級別級別懸浮粒子最大允許數(shù)懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米立方米靜態(tài)靜態(tài)動態(tài)動態(tài)0.5m5m0.5m5m A級級352020352020 B級級3520293520002900C級級3520002930352000029000D級級352000029300不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定潔凈度級別的標準（潔凈度級別的標準（GMP2011版）版）潔凈度潔凈度級別級別懸浮粒子最大允許數(shù)懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米立方米靜態(tài)靜態(tài)動態(tài)動態(tài)0.5m5

3、m0.5m5m A級級352020352020 B級級3520293520002900C級級3520002900352000029000D級級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定不作規(guī)定潔凈區(qū)微生物限度標準潔凈區(qū)微生物限度標準（歐盟）（歐盟）潔凈度潔凈度級別級別浮游菌浮游菌cfu/m3沉降菌沉降菌（ 90mm）cfu /4小時小時表面微生物表面微生物接觸接觸（ 55mm）cfu /碟碟5指手套指手套cfu /手套手套A級級1111B級級10555C級級1005025D級級20010050潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標準（GMP2011版）版）潔凈度級別浮游菌cf

4、u/m3沉降菌（90mm）cfu /4小時表面微生物接觸（55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級1111B級10555C級1005025D級20010050環(huán)境監(jiān)測頻率：nA級環(huán)境要求在線監(jiān)測nB級環(huán)境監(jiān)測頻率可以降低nC級、D級環(huán)境建議按照風(fēng)險程度監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測頻率：nA級 5m粒子的限度從1變更為20。 A級 5m粒子ISO 4.8級，安照ISO14644-1計算后 得到18.45個/m3 ，B級5m粒子ISO 5級。 - 檢測設(shè)備的誤差 - 外界干擾因素 - FDA不測試5m粒子 “B級級”潔凈環(huán)境潔凈環(huán)境1、終端過濾器2、房間和設(shè)備容易清潔3、工藝過程和人員行為受控4、足夠的換

5、氣次數(shù)“靜態(tài)靜態(tài)”百級，百級， “動態(tài)動態(tài)”萬級萬級”。 “B級”與“C級”的異同相同點1、潔凈室結(jié)構(gòu)相同2、都有終端HEPA3、回風(fēng)利用率低4、與相鄰低級別房間壓差相同5、依靠氣鎖維持壓差不同點1、B級換氣次數(shù)更多2、B級人員服裝要求更高3、B級單位人員數(shù)量更少4、B級環(huán)境清潔和維持的規(guī)格更高1、潔凈區(qū)人數(shù)：4-6人/m22、新風(fēng)量：10-30%3、人均新風(fēng)量：40m3/h換氣次數(shù)換氣次數(shù)/自凈時間自凈時間FDA：自凈時間EU/WHO/ISPE：換氣次數(shù)（每小時）從“動態(tài)”恢復(fù)到“靜態(tài)”的潔凈水平的時間。通常在15-20分鐘。以上僅適用于非單向流B、C、D級環(huán)境。動態(tài)動態(tài)靜態(tài)靜態(tài)恢復(fù)期：15

6、-20分鐘自凈曲線理論：自凈曲線理論：自凈時間驗證：表明潔凈室暴露于高濃度的塵埃粒子（煙霧或氣溶膠）后，在規(guī)定的時間內(nèi)恢復(fù)到指定潔凈級別水平的能力。關(guān)注點：回風(fēng)口測試潔凈室的靜態(tài)粒子濃度。進風(fēng)口發(fā)煙，測試潔凈室內(nèi)污染粒子濃度?；仫L(fēng)口測試經(jīng)過自凈的室內(nèi)粒子濃度?！皠討B(tài)”測試：1、A級和B級潔凈區(qū)懸浮粒子的測試方法 由“靜態(tài)”改為“動態(tài)”。2、A級潔凈區(qū)，懸浮粒子每個采樣點的采 樣量不得少于1立方米。 3、潔凈區(qū)沉降菌、浮游菌的測試方法由 “靜態(tài)”改為“動態(tài)”。高風(fēng)險區(qū)潔凈要求：氣流形態(tài)潔凈室內(nèi)氣流組織的形式是在工業(yè)凈化領(lǐng)域最基本要求之一。新GMP的要求：1、潔凈室驗證和測試氣流形態(tài)。2、關(guān)注點：

7、室內(nèi)氣體分布、溫度分布、送 風(fēng)和回風(fēng)口的位置。高風(fēng)險區(qū)潔凈要求：風(fēng)速要求新GMP的要求： GMP 第九條 A級 單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為。04520%m/s（0.36-0.54m/s）。應(yīng)當有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并經(jīng)過驗證。關(guān)注點：單向流系統(tǒng)和測試位置。測試方法：參照GB50591-2010 潔凈區(qū)清潔和消毒：1、無菌區(qū)應(yīng)當使用無菌消毒劑。2、過氧化氫和過氧乙酸的使用。3、潔凈區(qū)消毒劑的交替使用是不夠的，無 菌區(qū)使用的消毒劑必須包括殺孢子劑。4、應(yīng)當關(guān)注甲醛和臭氧等氣體消毒劑做環(huán) 境熏蒸所帶來的不良影響。微生物監(jiān)測新GMP的觀點： 1、對A級區(qū)而言，發(fā)現(xiàn)的每個微生物污染都 必

8、須徹底調(diào)查并考察其對放行批得影響。2、沉降菌放置時間不得少于4小時，除非整 個工藝操作時間少于4小時。生物負荷：附錄1：無菌藥品 第五十八條 應(yīng)根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標準，并定期監(jiān)控。必要時，還應(yīng)監(jiān)控熱原或細菌內(nèi)毒素。為什么要控制生物負荷？n當生產(chǎn)藥液時，由于所有的表面、起始物料、周圍空氣和其他媒介（氮氣、壓縮空氣），以及所有人員都有可能成為微生物的污染源，所以必須在采用標準滅菌方法前應(yīng)該了解產(chǎn)品的微生物污染水平。1、無菌生產(chǎn)工藝中生物負荷的控制n監(jiān)控各種原料藥的生物負荷n監(jiān)控生產(chǎn)用水的生物負荷和細菌內(nèi)毒素狀況 n監(jiān)控容器生物負荷 原料藥的生物負荷n對一定批數(shù)

9、的原料逐一進行調(diào)查，掌握各種原料藥的生物負荷情況，批間差異、季節(jié)影響等。n正常生產(chǎn)時，只能使用那些生物負荷在允許限度內(nèi)的原料，并將所用各種原料的允許限度與總用量乘積之和作為除菌過濾前產(chǎn)品允許的最大帶菌量。 生產(chǎn)用水的生物負荷和細菌內(nèi)毒素n定期監(jiān)控除菌過濾前生產(chǎn)用水的微生物和細菌內(nèi)毒素。n用于清洗與產(chǎn)品相接觸的容器或器具的注射用水，還應(yīng)考慮污染菌的耐熱性質(zhì)。n細菌內(nèi)毒素和熱源的選擇 容器生物負荷n無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的無菌產(chǎn)品，是將藥液無菌灌裝至產(chǎn)品容器中的，因此所用容器應(yīng)無菌。有必要在設(shè)計階段對所用容器在剛購入或剛生產(chǎn)出時進行生物負荷的調(diào)查，以便根據(jù)調(diào)查結(jié)果選擇適當?shù)南礈旆椒皽缇椒ā?2、終端滅菌工藝中生物負荷的控制 n耐熱微生物的全面調(diào)查和評估。n正常生產(chǎn)中取樣。 對灌封好的產(chǎn)品作滅菌前微生物監(jiān)控檢查，如果灌裝持續(xù)時間較長，可從每批產(chǎn)品灌裝開始、中間及結(jié)尾分別取樣。 耐熱微生物的調(diào)查n污染水平檢查（定量檢查） n耐熱性檢查 （定性檢查）FDA的要求：“ 對于在滅菌前產(chǎn)品污染菌檢測中所發(fā)現(xiàn)的耐 熱孢子，必需與驗證工藝所用的生物指